專利名稱：一種氨基丙基取代托烷胺類化合物、其藥物組合物及其制備方法和用途的制作方法
一種氨基丙基取代托烷胺類化合物、其藥物組合物及其制備方法和用途技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，更具體而言，涉及8-(3-氨基丙基)-3-外向-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-氨基酰胺類化合物、其藥物組合物及其制備方法和用途，該類化合物可作為CCR5拈抗劑。
背景技術(shù)：
趨化因子是一類引導(dǎo)淋巴細胞定向遷移的細胞因子，在炎癥反應(yīng)、白細胞外滲、組織浸潤、腫瘤發(fā)生、胚胎發(fā)育中有重要的作用。趨化因子屬于分泌型信號分子大家族，分子量大約8至14kDa。目前這一家族大約有45個成員，它們的共同特征是:含有四個位置保守的半胱氨酸(Cys)。根據(jù)其靠近N端的兩個Cys間是否含有其它氨基酸，這一家族被分為四類:CC、CXC、C-X3_C和C。其中，CC類(又稱β-趨化因子)和CXC類(又稱α-趨化因子)是最重要的兩類。
體內(nèi)趨化因子的功能是通過趨化因子受體介導(dǎo)的。目前趨化因子受體的標準命名是根據(jù)其特異結(jié)合的趨化因子的特征來決定的(例如，若其配基是CC類趨化因子亞家族，則它就被命名為CCR)。趨化因子的受體屬于7次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體家族(GPCR)，這類受體N端在細胞外，C端在細胞內(nèi)，含有七個非常保守的由α螺旋構(gòu)成的跨膜區(qū)域。它們在與激動劑結(jié)合時能偶聯(lián)到G蛋白上，從而使細胞外的信號得以傳遞到細胞內(nèi)。在激動劑的作用下，趨化因子受體能引起一系列的胞內(nèi)信號及改變細胞的行為，如抑制腺苷酸環(huán)化酶(AC)，動員細胞內(nèi)鈣釋放，激活一系列的蛋白激酶，引導(dǎo)細胞定向遷移(趨化)，影響細胞因子的釋放等。
目前發(fā)現(xiàn)的趨化因子受體有19個，它們是CCR1-11，CXCR1-6，XCR1，CX3CRl15趨化因子受體被認為是炎癥反應(yīng)和自身免疫性疾病的重要介導(dǎo)者(Gerard et al.,Nat Immunol,2，108-15(2001)),因此，趨化因子受體的調(diào)節(jié)劑(包括激動劑和拈抗劑)能夠用于多種疾病，如炎癥或過敏性疾病，過敏反應(yīng)、自身免疫性疾病、炎癥性腸道疾病、硬皮病、嗜酸細胞性肌炎、腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移等。
作為趨化因子受體家族成員的CCR5，其內(nèi)源性激動劑有RANTES、MIP-1 α、MIP-1 β，它表達于外周血來源的樹突狀細胞、T淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞以及參與維持長期炎癥反應(yīng)的免疫細胞和炎癥細胞。因此，調(diào)節(jié)CCR5的功能可能調(diào)節(jié)T細胞向炎癥反應(yīng)損傷處的募集，從而為治療炎癥反應(yīng)和自身免疫性疾病提供了一個新的靶點，例如，CCR5缺失使得小鼠免于DSS誘導(dǎo)的嚴重的炎癥及黏膜的損傷(Andres et al.,J Immunol., 164,6303-12(2000));在小鼠上，CCR5的小分子拈抗劑TAK-779抑制了膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(Yanget al.，Eur J Immunol.，32，2124-32 (2002))。所以，CCR5的拈抗劑可用于下述疾病的治療:哮喘和局部紊亂(如局部性皮炎,局部過敏)，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,動脈硬化,牛皮癬，肉狀瘤癥和其它纖維化疾病，自身免疫性疾病(如多發(fā)性硬化癥，炎癥性腸炎)。此外，由于CD8+T細胞與慢性梗阻性肺病(COPD)有關(guān)(Cosio et al.，Chest，121，160S-165S，(2002))，因此，CCR5的拈抗劑還可能用于COPD的治療。
除了在炎癥和免疫反應(yīng)中的作用，趨化因子受體還可能是某些寄生蟲和病毒入侵細胞的重要受體。例如,Duffy受體是痕原蟲進入紅細胞的受體,缺少Duffy受體的人群不容易患上瘧疾。更為重要的是，有幾個趨化因子受體參與了 HIV的入侵，被稱為HIV的共受體。
研究表明，Th細胞上的⑶4分子對于HIV的侵入必不可少，但僅⑶4不足以介導(dǎo)HIV與細胞的融合。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，另外的被稱為HIV侵入共受體的分子是趨化因子受體中的 CCR5、CXCR4、CCR2b、CCR3、CCR8 及孤兒受體 V28、STRL_33、GPR1、GPR15 和 APJ(Domeset al., Virology, 235,179-90, (1997))。在體內(nèi)，CCR5 與 CXCR4 是 HIV 進入的主要共受體，CCR3也可能參與了一部分HIV的進入。CCR5是巨噬細胞向性(M-向性)HIV-1的共受體而CXCR4是T細胞向性(T-向性)的HIV-1的共受體。因此，CCR5對HIV的傳播起重要作用，調(diào)節(jié)CCR5的物質(zhì)能影響M向性HIV-1在人群中的傳播及把疾病控制在早期。在體外實驗中發(fā)現(xiàn)能與CCR5結(jié)合的趨化因子RANTES、MIP-la及MIP-1 β都能通過抑制M向性的HIV-1進入細胞從而抑制HIV感染。一些能與CCR5結(jié)合及拈抗CCR5功能的小分子化合物也在體外非常有效地抑制HIV侵入細胞。
綜上所述，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)作為具有潛在藥物用途的CCR5拈抗劑的化合物。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人對具有CCR5拈抗活性的化合物經(jīng)過廣泛而深入的研究，設(shè)計和合成了通式(I)所示的化合物。測試結(jié)果表明，這些化合物是強效的CCR5拈抗劑，而且具有細胞內(nèi)抗HIV-1病毒活性，可作為HIV病毒進入的抑制劑，并可發(fā)展為抗艾滋病藥物，在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一類作為CCR5拈抗劑的通式⑴所示的8-(3-氨基丙基)-3-外向-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-氨基酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一目的是提供一種包含治療有效量的一種或多種通式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。
本發(fā)明的還一目的是提供該類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為CCR5拈抗劑，在制備治療由CCR5介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
在本發(fā)明的第一方面，提供了一種通式⑴所示的8-(3-氨基丙基)-3_外向-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-氨基酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
權(quán)利要求
1.一種通式(I)所不的8-(3-氨基丙基)-3_外向-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛焼_3_氨基酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其由如下通式(II)所示:
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中，R7和R8各自獨立地選自C1-C4烷基和鹵素中； R2為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基或者R2與所連接的N、Y、R3和R4 —起形成
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中，R7和R8各自獨立 地選自C1-C4烷基和鹵素中；R2為氫、乙基、丙烯基或者R2與所連接的N、Y、R3和R4 —起形成N
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征是所述化合物為下列化合物:
6.根據(jù)權(quán)利要求1 5中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征是，所述藥學(xué)上可接受:的鹽為所述8-(3-氨基丙基)-3_外向-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛燒-3-氨基酰胺類化合物與鹽酸、酒石酸、枸櫞酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、磷酸、硫酸或甲磺酸形成的鹽。
7.一種治療由CCR5介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，其包含治療有效量的一種或多種權(quán)利要求I 6中任一項所述的8-(3-氨基丙基)-3-外向-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷_3_氨基酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，并包含藥學(xué)上可接受的載體。
8.根據(jù) 權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征是，該組合物還包含蛋白酶抑制劑和/或逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
9.權(quán)利要求1 6中任一項所述的8-(3-氨基丙基)-3-外向-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-氨基酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為CCR5拈抗劑在制備治療由CCR5介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其特征是，所述疾病為HIV感染、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性疾病或慢性梗阻性肺病。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，公開了如下通式(I)所示的8-(3-氨基丙基)-3-外向-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-氨基酰胺類化合物、其藥物組合物和用途。該類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可作為CCR5的拈抗劑，用于制備治療由CCR5介導(dǎo)的疾病的藥物，從而用于制備治療HIV感染、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性疾病和慢性梗阻性肺病(COPD)的藥物。
文檔編號A61P19/02GK103159754SQ20111042790
公開日2013年6月19日 申請日期2011年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月19日
發(fā)明者龍亞秋, 樊興, 謝欣 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所