專利名稱：：噻吩類維生素a的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的RAR選擇性類維生素A激動(dòng)劑，并涉及這種視黃酸受體激動(dòng)劑，特別是視黃酸受體γ(RARγ)選擇性激動(dòng)劑用于例如治療肺氣腫和相關(guān)的肺病的應(yīng)用。慢性梗阻性肺病(COPD)是患病率和死亡率的主要原因，在歐共體和北美的死亡主因分別排在第三和第四位。COPD的特征在于減小最大呼吸通量，最大呼吸量可能會(huì)好幾個(gè)月沒有變化，而其減小則會(huì)持續(xù)2或多年不斷。最嚴(yán)重的COPD患者一般表現(xiàn)出相當(dāng)程度的肺氣腫。肺氣腫在解剖學(xué)上的定義為終末細(xì)支氣管末梢空隙的永久性膨大。其特征在于肺反沖彈性的逐漸喪失，肺泡損傷，肺泡表面積和氣體交換量的降低，導(dǎo)致FEV1的減小。消弱氣體交換和減小呼吸量的這兩個(gè)特征，是使肺氣腫患者遭受痛苦的典型生理異?，F(xiàn)象。嚴(yán)重肺氣腫患者的主要癥狀是在最小身體活動(dòng)度中呼吸不足。肺氣腫最普通的起因是吸煙，盡管其他潛在的環(huán)境毒素也可能起一定作用。各種損害劑激活了肺中的破壞性程序，包括釋放超過保護(hù)機(jī)制量的活性蛋白酶和自由基氧化劑。蛋白酶/抗蛋白酶量的失衡導(dǎo)致彈性蛋白基質(zhì)的破壞，彈性反彈的喪失，組織損傷和肺功能的持續(xù)下降。有害劑的清除(即戒煙)減緩了損傷的速率，但已經(jīng)損傷的肺泡結(jié)構(gòu)不能修復(fù)，肺功能也不會(huì)恢復(fù)。視黃酸是一種細(xì)胞行為的多功能調(diào)諧劑，具有改變細(xì)胞外基質(zhì)代謝和正常上皮分化的潛力。在肺中，視黃酸表現(xiàn)出對肺分化多方面的調(diào)節(jié)作用，這種調(diào)節(jié)作用是通過視黃酸和在一定時(shí)間和一定區(qū)域內(nèi)選擇性表達(dá)的特定視黃酸受體(RAR)的相互作用而實(shí)現(xiàn)的。RARβ和RARγ的協(xié)同激活和肺分支以及肺泡形成/分隔有關(guān)。在肺泡分隔中，肺泡壁周圍的成纖維細(xì)胞間質(zhì)中的視黃酸儲(chǔ)存顆粒增加，肺中RARγ的表達(dá)達(dá)到峰值。這些視黃基酯庫存的損耗和新彈性蛋白基質(zhì)和分隔的沉積是相互平行的。作為這種觀點(diǎn)的支持，(Massaro等，Am.J.Physiol.，1996，270，L305-L310)表明對出生后大鼠進(jìn)行視黃酸給藥后，增加了肺泡數(shù)量。而且，全反式視黃酸使地塞米松喪失防止CRBP和RARβmRNA的表達(dá)、進(jìn)而防止發(fā)育大鼠肺的肺泡分隔的能力。近期的肺氣腫動(dòng)物模型研究表明全反式視黃酸能夠誘導(dǎo)新肺泡的形成和恢復(fù)彈性反沖至接近正常狀態(tài)(D.Massaro等，NatureMedicine，1997，3，675)。但是，其發(fā)生機(jī)理依然不清楚。類維生素A是結(jié)構(gòu)上和維生素A相關(guān)的一類化合物，包括天然和合成的化合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些類維生素A系列在治療皮膚病和腫瘤中的臨床應(yīng)用。視黃酸及其天然的類維生素A類似物(9-順式視黃酸，全反式3，4-二脫氫視黃酸，4-氧代視黃酸和視黃醇)是調(diào)節(jié)多種炎性細(xì)胞、免疫細(xì)胞和結(jié)構(gòu)性細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的多效調(diào)節(jié)化合物。它們是肺上皮細(xì)胞增殖、分化和形態(tài)發(fā)生的重要調(diào)節(jié)者。類維生素A是通過一系列激素核受體來執(zhí)行其生物功能的，這些受體是可被配體誘導(dǎo)的屬于類固醇/甲狀腺受體總科的轉(zhuǎn)錄因子。類維生素A受體分為兩族，視黃酸受體(RARs)和類維生素AX受體(RXRs)，每族由三個(gè)截然不同的亞型(α、β和γ)組成。RAR基因家族每個(gè)亞型編碼源自兩個(gè)初級(jí)RNA轉(zhuǎn)錄本不同剪接的可變數(shù)量的異構(gòu)體。全反式視黃酸是視黃酸受體的生理激素，和所有三個(gè)RAR亞型都以近似相等的親和力結(jié)合，但是不和RXR受體結(jié)合，RXR受體的天然配體是9-順式視黃酸。在許多非肺組織中，類維生素A具有抗炎作用，改變上皮細(xì)胞分化的進(jìn)程，抑制基質(zhì)細(xì)胞胞間質(zhì)的產(chǎn)生。這些性質(zhì)導(dǎo)致開發(fā)出對皮膚病，例如牛皮癬、痤瘡和增殖性皮膚疤痕的局部和全身性類維生素A療法。其它應(yīng)用包括控制急性早幼粒細(xì)胞白血病、腺-和鱗狀細(xì)胞癌，以及肝纖維化。類維生素A在除癌癥外的治療應(yīng)用中的局限性來自天然類維生素A、全反式視黃酸和9-順式視黃酸的相對毒性。這些天然配體是非選擇性的，因此對機(jī)體有多種作用，其通常是有毒性的。最近，已經(jīng)有報(bào)道多種類維生素A能夠和RAR或RXR受體或者同一類的特定亞型(α、β、γ)選擇性地或?qū)Ｒ恍缘叵嗷プ饔?。因此，除了用于治療肺氣腫和其他肺病之外，本發(fā)明的類維生素A可以用于治療和預(yù)防皮膚病，這些皮膚病伴隨有上皮機(jī)能障礙，例如痤瘡和牛皮癬、光和老化損傷的皮膚；也可以用于促進(jìn)傷口愈合，例如切傷，如外科手術(shù)傷口、燒傷和其他由皮膚損傷引起的傷口；以及用于治療和預(yù)防惡性和惡化前上皮機(jī)能障礙、腫瘤和口、舌、喉、食管、膀胱、子宮頸和結(jié)腸粘膜的癌癥前期病變。一方面，本發(fā)明提供了新的式I的RAR選擇性類維生素A激動(dòng)劑其中R是氫、烷基、烷氧基、芐基或苯乙基；R1是氫或烷基；X表示C(R2R3)，m是1、2或3的整數(shù)；或者X表示氧、硫或NH，m是1；R2，R3彼此獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基；以及式I羧酸的藥物活性鹽。此處所用的術(shù)語“烷基”是指含1～10個(gè)，優(yōu)選1～7個(gè)碳原子的直鏈和支化烷基，例如甲基、乙基、異丁基、戊基(pentyl)、戊基(amyl)、3-戊基、己基、庚基等。此處術(shù)語“低級(jí)烷基”是指定義如上的烷基，但是含1～5個(gè)碳原子。此處所用的術(shù)語“烷氧基”指的是直鏈和支鏈烴氧基，其中“烷基”部分是定義如上的烷基。其實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基等。R1是氫的式I化合物與藥學(xué)可接受的堿，例如Na-和K鹽的堿金屬鹽、或者銨或諸如三甲基銨鹽的取代銨鹽所形成的鹽也在本發(fā)明的范圍以內(nèi)。優(yōu)選的式I化合物是這樣的化合物，其中X是C(R2R3)，m是2。特別優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中R1、R2和R3是氫，而R是戊基或己基，即，化合物5-[2-(3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙烯基]-噻吩-2-羧酸；5-[2-(3-戊基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙烯基]-噻吩-2-羧酸?？梢园凑蘸铣陕肪€1來制備式I化合物。對5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘，1，(按照U.S.專利4′123′469制備)進(jìn)行Friedels-Kraft?；?，接著在Pd/C存在下在H2氣氛下還原羰基，以高產(chǎn)率生成中間體2。路線1其中的符號(hào)定義如上。用Br2/Fe溴化化合物2得到3，再用丁基鋰處理并加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，生成醛4。在BH3·THF存在下，在0℃將4還原成醇5，并在苯甲基位進(jìn)行溴化(CBr4/Ph3P)，以極高產(chǎn)率得到6?？梢酝ㄟ^在回流甲苯中用Ph3P處理6獲得鏻鹽7。5-甲酰基-2-噻吩羧酸甲酯和鏻鹽7的維悌希(Wittig)反應(yīng)，以較好產(chǎn)率生成烯烴8，其順式/反式比例為1∶14。用中壓液相色譜(MPLC)分離異構(gòu)體。然后將所需的E構(gòu)型酯在標(biāo)準(zhǔn)條件下水解成相應(yīng)的酸，即式I的化合物，其中R1是氫。路線2作為可選擇的制備式I化合物的方法，醛4可以和合適的磷酸鹽進(jìn)行Wittig-Horner反應(yīng)。所得烯烴幾乎全是E型的。標(biāo)準(zhǔn)條件下的水解和重結(jié)晶得到式I化合物，其中R1是氫，具有的全是E雙鍵。其中X是氧、硫或NH，m是1的式I化合物，可以用類似上述的方法制備，分別從相應(yīng)的2，3-二氫-1H-異吲哚，1，3-二氫-苯并[c]噻吩和1，3-二氫-苯并呋喃開始(Tetrahedron，1992，48，10569；Aust.J.Chem.，1983，36，397)。另一方面，本發(fā)明涉及RAR選擇性激動(dòng)劑的應(yīng)用，系統(tǒng)服用是治療肺氣腫和相關(guān)肺病的優(yōu)選送藥方式。因此涉及通過用RAR選擇性激動(dòng)劑對哺乳動(dòng)物進(jìn)行治療來治療肺氣腫和相關(guān)肺病的方法，系統(tǒng)服用是一種優(yōu)選的送藥方式?！爸委熡行Я俊敝傅氖沁@樣一種化合物的量，當(dāng)給哺乳動(dòng)物該量的化合物來治療或預(yù)防疾病時(shí)，這個(gè)量足以起到治療或預(yù)防該疾病的效果?！爸委熡行Я俊睂⒏鶕?jù)化合物，疾病及其嚴(yán)重程度，以及被治療的哺乳動(dòng)物的年齡、體重等而變化?；衔锏腞ARγ激動(dòng)劑的選擇性可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)配體結(jié)合分析法來測定，例如C.Apfel等，Proc.Nat.Sci.Acad.(USA)，897129-7133(1992)；M.Teng等，J.Med.Chem.，402445-2451(1997)；以及PCT公布WO96/30009中所述的。此處公開的RAR激動(dòng)劑可以用于促進(jìn)對損傷的肺泡和新肺泡分隔的修復(fù)，特別是用于治療肺氣腫。用RAR激動(dòng)劑，特別是RARγ選擇性激動(dòng)劑進(jìn)行治療，有助于促進(jìn)肺泡基質(zhì)和分隔的修復(fù)。諸如此類，本發(fā)明公開的方法可用于治療諸如肺氣腫的疾病。一般而言，劑量為每天約1～100μg/kg體重，優(yōu)選為每天約5～約50μg/kg體重。特別是治療肺氣腫所需的RAR選擇性激動(dòng)劑的劑量將根據(jù)條件的嚴(yán)格性而變。該劑量可以以常規(guī)藥物組合物形式給藥，給藥途徑可以是一次性給藥，多次給藥或通過控制釋放，根據(jù)需要調(diào)節(jié)以達(dá)到最佳效果。只要醫(yī)學(xué)上顯示必須進(jìn)行治療，就將持續(xù)定量給藥，療程根據(jù)疾病的嚴(yán)重性而變，可以從幾個(gè)星期到幾個(gè)月。一般而言，式I的RAR激動(dòng)劑的藥學(xué)可接受的組合物，例如鹽，是在藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑中一起給藥的。本發(fā)明中，藥物可接受的鹽包括本領(lǐng)域中己知的類維生素A激動(dòng)劑可用于給人類患者服用的任何合適化學(xué)形式的鹽。本領(lǐng)域中已知的常規(guī)鹽的實(shí)例包括堿金屬鹽，例如鈉和鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鈣和鎂鹽，以及銨和烷基銨鹽。代表性的服法包括口服，非腸道的注射(包括皮下、肌肉和靜脈內(nèi)注射)，直腸，口腔(包括舌下)，經(jīng)皮的，肺和鼻內(nèi)用藥。一種肺部給藥的方法包括RAR激動(dòng)劑溶液的霧化作用。霧化的組合物可以包含包裝在反相膠束或脂質(zhì)體中的化合物。在美國專利Nos.5,607,915，5,238,683，5,292,499和5,364,615中有典型的肺部和呼吸給藥體系的描述。本發(fā)明的治療方法還包括RAR激動(dòng)劑同時(shí)或依次和其他活性成分相繼合用的系統(tǒng)給藥方法。RAR激動(dòng)劑一般以和藥學(xué)可接受的無毒載體混合的藥物組合物形式給藥。如上所述，這種組合物可以制備成用于非腸道的注射用藥(皮下、肌肉和靜脈內(nèi))，特別是制成液體溶液或懸浮液形式；口服或口腔用藥，特別是以片劑或膠囊形式；鼻內(nèi)用藥，特別是以粉末、滴鼻劑或氣霧劑形式；以及直腸或經(jīng)皮用藥。可以采用任何常規(guī)的載體材料。載體材料可以是任何有機(jī)或無機(jī)載體材料，例如水，明膠，阿拉伯樹膠，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，滑石，聚亞烷基二醇，石油膏等。非腸道用藥的液體制劑可以包含如下物質(zhì)作為賦形劑無菌水或鹽水，諸如丙二醇的烷撐二醇，諸如聚乙二醇的聚亞烷基二醇，植物油，氫化萘等。它們可以采用pH為約4～約6的弱酸性緩沖體系。合適的緩沖液包括濃度為約5mM～約50mM的乙酸鹽，抗壞血酸鹽和檸檬酸鹽。口服給藥時(shí)，可以加入膽汁鹽或?；鈮A來增強(qiáng)配方。鼻腔用藥制劑可以是固體，含諸如乳糖或葡聚糖的賦形劑；也可以是用于滴鼻劑或計(jì)量噴霧形式的液體溶液或油狀溶液。具體的鼻腔用藥包括適用于常規(guī)干粉吸入器(DPI’s)的干粉，適合霧化的液體溶液或懸浮液，以及適用于計(jì)量吸入器(MDI’s)的推進(jìn)劑?？谇挥盟幍牡湫唾x形劑包括糖，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，預(yù)糊化的淀粉等。當(dāng)制成鼻腔用藥時(shí)，可以用表面活性劑酸來增強(qiáng)穿過鼻粘膜的吸收，例如甘氨膽酸，膽酸，牛磺膽酸，乙基膽酸(ethocholicacid)，脫氧膽酸，鵝脫氧膽酸，脫氫膽酸，甘氨脫氧膽酸，環(huán)糊精等，其量為約0.2～15重量百分比，優(yōu)選約0.5～4重量百分比，最優(yōu)選約2重量百分比?？诜盟幍墓腆w形式包括片劑，硬和軟明膠膠囊，丸劑，袋劑，粉末，顆粒等。每個(gè)片劑、丸劑或袋劑可以包含約1～約15mg，優(yōu)選5～約10mg的RAR激動(dòng)劑。優(yōu)選的口服劑型包括片劑，兩片硬殼膠囊和軟彈性明膠(SEG)膠囊。特別感興趣的是SEG膠囊，因?yàn)樗绕渌麅煞N形式具有明顯的優(yōu)勢(見Seager，H.，“Softgelatincapsulesasolutiontomanytabletingproblems”；PharmaceuticalTechnology，9，(1985))。使用SEG膠囊的優(yōu)點(diǎn)有a)因?yàn)樗幬锸侨芙饣蚍稚⒃谝后w中的，可以精確地計(jì)量裝入膠囊，所以SEG膠囊的劑量含量均勻性最佳；b)制成SEG膠囊的藥物具有很好的生物利用度，因?yàn)樗幬锸侨芙?、溶液化或分散在和水互溶的或油性液體中的，因此當(dāng)它們在體內(nèi)釋放時(shí)，溶液分解或乳化形成高表面積的藥物分散體；以及c)因?yàn)橛懈稍锿鈿ぃ乐沽碎L期存儲(chǔ)中氧化敏感藥物的降解。本發(fā)明的化合物在較長時(shí)期內(nèi)的給藥，例如在一個(gè)星期至一年的時(shí)間內(nèi)，可以通過一個(gè)含釋放期間所需的足夠活性成分的控釋體系的一次性給藥來完成。為此可采用各種控釋體系，例如單片或儲(chǔ)存囊型微膠囊，貯存槽植入片，滲透泵，泡囊，膠粒，脂質(zhì)體，皮透片，離子電滲裝置以及替代注射的劑型。所需的對活性成分進(jìn)行定位給藥是某些控釋裝置的另外特征，定位給藥可被證實(shí)有益于某些疾病的治療。下列的是使用本發(fā)明所述RAR選擇性激動(dòng)劑來促進(jìn)彈性蛋白媒介基質(zhì)修復(fù)和泡分隔的代表性藥物配方。片劑配方將如下成分緊密混合，并壓成單一劃痕的片劑。膠囊配方將如下成分緊密混合，裝入硬殼明膠膠囊中。懸浮液配方將如下成分混合，制成用于口服的懸浮液。注射劑配方將如下成分混合，制成注射劑。鼻腔用藥配方將如下成分混合，制成用于鼻腔用藥的懸浮液。給出如下的制備方法和實(shí)施例是為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠更清楚地理解和應(yīng)用本發(fā)明。類似于實(shí)施例1.1，用戊酰氯制備如下化合物1.21-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-1-戊酮，1HNMR(CDCl3)7.93(d，J＝3.0Hz，1H)，7.70(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，7.38(d，J＝9.0Hz，1H)，2.91(t，J＝7.2Hz，2H)，1.65-1.80(m，2H)，1.70(s，4H)，1.20-1.45(m，4H)，1.31(s，6H)，1.29(s，6H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)。將13.8g1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-1-己酮的200ml無水乙醇溶液，其中含2g10％碳載鈀和3滴25％HCl，投入H2氛中3小時(shí)(直至達(dá)到理論上的H2消耗量，且薄層色譜顯示原材料已不存在)。過濾混合物，真空濃縮。殘余物用200ml乙醚稀釋，MgSO4干燥，過濾，并真空濃縮，產(chǎn)生黃色的油。真空蒸餾(T＝120℃，0.08巴)粗產(chǎn)物，得到淺黃色油(12.1g)，0.08巴下的沸點(diǎn)為120℃。類似于實(shí)施例2.1，用實(shí)施例1.2中的化合物制備如下化合物2.22-戊基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘，1HNMR(CDCl3)7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝2.4Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，2.54(t，J＝7.8Hz，2H)，1.67(s，4H)，1.50-1.70(m，2H)，，1.20-1.45(m，4H)，1.27(s，6H)，1.26(s，6H)，0.89(t，J＝6.8Hz，3H)。與實(shí)施例3.1類似，用實(shí)施例2.2中的化合物得到如下產(chǎn)品3.23-溴-2-戊基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘，1HNMR(CDCl3)7.40(s，1H)，7.10(s，1H)，2.65(t，J＝8.3Hz，2H)，1.50-1.70(m，2H)，1.65(s，4H)，1.20-1.50(m，4H)，1.25(s，12H)，0.91(m，3H)。1HNMR(CDCl3)10.19(s，1H)，7.75(s，1H)，7.14(s，1H)，2.94(t，J＝8.3Hz，2H)，1.68(s，4H)，1.50-1.70(m，2H)，1.20-1.45(m，6H)，1.29(s，12H)，0.87(m，3H)。與實(shí)施例4.1類似，用實(shí)施例3.2中的化合物得到如下產(chǎn)物4.23-戊基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-醛，1HNMR(CDCl3)10.20(s，1H)，7.76(s，1H)，7.16(s，1H)，2.95(t，J＝8.2Hz，2H)，1.69(s，4H)，1.50-1.70(m，2H)，1.25-1.50(m，4H)，1.30(s，6H)，1.29(s，6H)，0.90(t，J＝6.1Hz，3H)。1HNMR(CDCl3)7.27(s，1H)，7.11(s，1H)，4.67(d，J＝5.7Hz，2H)，2.59(t，J＝8.3Hz，2H)，1.67(s，4H)，1.50-1.65(m，2H)，1.20-1.45(m，6H)，1.28(s，6H)，1.27(s，6H)，0.89(t，J＝6.6Hz，3H)。1HNMR(CDCl3)7.23(s，1H)，7.09(s，1H)，4.53(s，2H)，2.66(t，J＝7.9Hz，2H)，1.66(s，4H)，1.60-1.70(m，2H)，1.25-1.45(m，6H)，1.26(s，12H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)。1HNMR(CDCl3)7.78(m，3H)，7.50-7.75(m，12H)，6.95(s，1H)，6.90(s，1H)，5.14(d，J＝15Hz，2H)，1.76(t，J＝7.8Hz，2H)，1.50-1.70(m，4H)，1.22(s，6H)，1.30-1.05(m，8H)，0.85(t，J＝6.8Hz，3H)，0.81(s，6H)。1HNMR(CDCl3)7.69(d，J＝4.5Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.30(d，J＝15.6Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.05(d，J＝4.9Hz，1H)，7.04(d，J＝15.6Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.67(t，J＝8.3Hz，2H)，1.68(s，4H)，1.2-1.5(m，8H)，1.32(s，6H)，1.28(s，6H)，0.90(t，J＝7.0Hz，3H)。8.2制備(E)-5-[2-(3-戊基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-乙烯基]-噻吩-2-羧酸乙酯的替代方法將1.027g(5-乙氧羰基噻吩-2-基)-甲基膦酸二乙基酯在15mlTHF中的溶液冷卻至-25℃，并用3.35ml1.0M六甲基二硅疊氮化鋰的己烷溶液處理。將混合液在-25℃下保持15分鐘，然后加入733mg3-戊基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-醛在7mlTHF中的溶液。將混合物升溫至室溫保持2小時(shí)。用15ml水和15ml飽和氯化銨水溶液稀釋反應(yīng)混合物?；旌衔镉?份15ml乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)萃取物，過濾，并真空濃縮，得到黃色的油。1HNMR(CDCl3)7.66(d，J＝4.5Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.28(d，J＝16.5Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.05(d，J＝4.5Hz，1H)，7.04(d，J＝16.5Hz，1H)，4.37(q，J＝7.0Hz，2H)，2.67(t，J＝7.8Hz，2H)，1.68(s，4H)，1.2-1.5(m，6H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H)，1.31(s，6H)，1.28(s，6H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)。與實(shí)施例9.1類似，還制備了如下的酸9.2(E)-5-[2-(3-戊基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-乙烯基]-噻吩-2-羧酸，M.p.176-177℃。RAR選擇性類維生素A對彈性蛋白酶誘導(dǎo)的肺氣腫中肺泡修復(fù)的影響采用大鼠彈性蛋白酶誘導(dǎo)的肺氣腫模型，來評估RAR選擇性激動(dòng)劑對大鼠肺泡修復(fù)的影響(D.Massaro等，NatureMedicine(1997，3，675))。將動(dòng)物分成約8只一組的處理組。用一次性滴注胰彈性蛋白酶(豬胰彈性蛋白酶，Calbiochem)2U/克體重，對雄性SpragueDawley大鼠誘導(dǎo)產(chǎn)生肺炎和肺泡損傷。注射三周后，將全反式視黃酸或RAR激動(dòng)劑溶解在二甲亞砜中(20mg/ml)，并在20℃下貯存。每天通過在PBS中稀釋到終濃度為2mg/ml來制備新鮮的工作液。損傷21天后，開始每天用類維生素A通過腹膜內(nèi)注射或口服給動(dòng)物服藥。對照組用彈性蛋白酶激發(fā)，并在21天后用賦形劑(DMSO/PBS)處理14天。最后一次給藥24小時(shí)后，將動(dòng)物深度麻醉放血處死。通過恒速(1ml/克體重/min)氣管內(nèi)滴注10％中性緩沖福爾馬林液使肺部膨脹。在處理前將肺切除并浸泡在固定液中24小時(shí)。采用標(biāo)準(zhǔn)的方法制備5μm石蠟切片。切片用蘇木精和曙紅(H％E)染色。進(jìn)行計(jì)算機(jī)形態(tài)分析測定平均肺泡大小和肺泡數(shù)量(表1)。表1如下是5-[2-(3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-乙烯基]-噻吩-2-羧酸的數(shù)據(jù)上述發(fā)明通過說明和舉例在某些方面進(jìn)行了詳細(xì)的描述，其目的是為了澄清和便于理解。本領(lǐng)域的技術(shù)人員很清楚，在后附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)可對其進(jìn)行改變和修改。因此，應(yīng)當(dāng)理解上述描述是為了進(jìn)行說明，而沒有限制意義。故，本發(fā)明的范圍應(yīng)當(dāng)參照隨后附上的權(quán)利要求，以及該權(quán)利要求授權(quán)同等物的全部范圍而決定。本申請所引用的專利，專利申請和出版物全部結(jié)合在此作為參考，其目的和每個(gè)單獨(dú)專利，專利申請或出版物單獨(dú)所指的含義相同。權(quán)利要求1.式I化合物其中R是氫、烷基、烷氧基、芐基或苯乙基；R1是氫或烷基；X表示C(R2R3)，m是1、2或3的整數(shù)；或者X表示氧、硫或NH，m是1；R2，R3彼此獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基；以及式I羧酸的藥物活性鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中X是CR2R3，m是2。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1，R2和R3是氫。4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物5-[2-(3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙烯基]-噻吩-2-羧酸。5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物5-[2-(3-戊基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙烯基]-噻吩-2-羧酸。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一條中的式I化合物，其中R1是氫的式I化合物的藥物可接受的鹽是由藥物可接受的堿，例如堿金屬或銨或取代銨鹽形成的鹽。7.含權(quán)利要求1-6任一條中一種或多種化合物的藥物以及藥物可接受的賦形劑。8.用于治療肺氣腫及相關(guān)肺病的根據(jù)權(quán)利要求7的藥物。9.權(quán)利要求1-6任一條中的化合物用于治療肺氣腫和相關(guān)肺病，或者用于制造可用于治療這些疾病的藥物的應(yīng)用。10.如上所述的發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的新型RAR選擇性激動(dòng)劑，其中R是氫、烷基、烷氧基、芐基或苯乙基；R文檔編號(hào)A61K31/381GK1441798SQ01812660公開日2003年9月10日申請日期2001年6月30日優(yōu)先權(quán)日2000年7月10日發(fā)明者邁克爾·克勞斯,瓊－馬克·拉皮埃爾申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司