專利名稱：：一種藥物組合物及其在制備治療慢性乙型肝炎制劑中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其在制備治療慢性乙型肝炎制劑中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：慢性乙型肝炎(HBV)感染是一個(gè)全球性健康問題，全球估計(jì)約有3.5億人感染乙肝病毒，其中75%生活在亞太地區(qū)，在我國約有1.2億人是乙肝病毒攜帶者，乙肝患者為2800萬，患病率高達(dá)2770/10萬，其中，三分之一的乙肝患者將會(huì)演變成慢性肝炎、肝硬化或肝癌。1998年全世界約有200萬人死于病毒性引起的肝癌，我國的死亡人數(shù)為30萬人，世界衛(wèi)生組織已把乙肝列為世界第九大死因。而且，人們一旦感染上肝炎病毒，就必須長期服藥，每年我國針對(duì)各種病毒性肝炎的治療費(fèi)用約300-500億人民幣。目前在乙肝的治療方面尚無特效藥，一般采用干擾素和抗病毒藥物進(jìn)行治療。干擾素的作用是提高病人的免疫功能，以增強(qiáng)抵御疾病的能力，但副作用大。在抗乙肝病毒藥物中使用最廣泛的是拉米夫定，該藥物對(duì)乙肝病毒的復(fù)制有較強(qiáng)的抑制作用，能迅速降低患者血液中HBV-DNA的含量，且療效顯著，副作用小，人體對(duì)其有很好的耐受性。雖然拉米夫定在治療慢性乙肝方面療效較好，但患者長時(shí)間使用會(huì)產(chǎn)生HBV突變，而且療程越長，變異發(fā)生率越高，從而產(chǎn)生耐藥性，使病情反復(fù)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種藥物組合物及其在制備治療慢性乙型肝炎制劑中的應(yīng)用。該組合物由以卡介菌多糖核酸為活性成分的藥物組合物及一種中藥組合物組合而成，其中，所述中藥組合物由黃芪、茵陳、白花蛇舌草、金錢草、黨參、制首烏、丹參、白芍、川楝子、蒲公英、牡丹皮、茯茶、白術(shù)制成。上述以卡介菌多糖核酸為活性成分的藥物組合物中，卡介菌多糖核酸加入到該組合物中的形式包括普通凍干粉、微粉、固體分散體、包合物、微球、脂質(zhì)體或微粒。上述以卡介菌多糖核酸為活性成分的藥物組合物制成粉針劑、注射液、噴霧劑、口服混懸液。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，上述以卡介菌多糖核酸為活性成分的藥物組合物制成的劑型劑量為含卡介菌多糖核酸0.5毫克。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，上述中藥組合物由以下重量份的原料制成黃芪500-650份、茵陳500-650份、白花蛇舌草350-450份、金錢草350-450份、黨參450-550份、制首烏450-550g份、丹參450-550份、白芍350-450份、川楝子350-450份、蒲公英350-450份、牡丹皮350-450份、茯苓350-450份、白術(shù)350-450份。本發(fā)明所述中藥組合物為口服制劑。上述口服制劑為顆粒劑。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，上述顆粒劑為無糖型顆粒劑，其劑量為3克。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，上述顆粒劑為含糖型顆粒劑，其劑量為17克。本發(fā)明所述的藥物組合物在制備治療慢性乙型肝炎的藥物中的用途。本發(fā)明所述的卡介菌多糖核酸是從卡介菌經(jīng)熱酚法提取的多糖核酸制劑，內(nèi)含有多糖核酸等多種具有免疫活性的物質(zhì)，能通過調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞免疫、體液免疫、刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、激活單核-巨噬細(xì)胞功能，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞功能來增強(qiáng)機(jī)體抗病能力；穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜，抑制肥大細(xì)胞脫顆粒及釋放介質(zhì)；刺激機(jī)體產(chǎn)生IgG類封閉抗體，阻止變應(yīng)原與致敏肥大細(xì)胞膜上特異性IgE相結(jié)合，發(fā)揮抗過敏效力；增強(qiáng)體內(nèi)巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞活性，誘導(dǎo)干擾素形成，故有增強(qiáng)抗感染和抗腫瘤細(xì)胞生長的作用。本發(fā)明所述的中藥組合物中選用黃芪等益氣扶正，能調(diào)節(jié)免疫功能，防止肝糖元減少，降低血清酶的活力，保護(hù)肝臟。茵陳等利濕退黃，能抑制乙肝病毒復(fù)制，促進(jìn)膽汁分泌及膽酸、膽紅素的排泄，還可使膽汁中膽脂質(zhì)含量降低；丹參等活血化瘀，能改善肝臟微循環(huán)，加速病變修復(fù)，保護(hù)肝細(xì)胞，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，同時(shí)又利膽；白芍養(yǎng)血柔肝，軟縮肝脾，白芍苷能抗炎、保肝、降酶，同時(shí)可促進(jìn)脾淋巴細(xì)胞增殖。上藥共成調(diào)氣健脾、滋養(yǎng)肝腎、利膽清熱、活血化瘀之法則。本發(fā)明的組合物具有調(diào)節(jié)免疫功能、增強(qiáng)對(duì)乙肝病毒的免疫力、抑制乙肝病毒復(fù)制和防止肝臟損害作用，對(duì)防止慢性乙型肝炎發(fā)展為肝硬化、肝癌的發(fā)生有一定的療效。具體實(shí)施例方式以下通過具體實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，實(shí)施例僅用于說明，不能限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1本發(fā)明所需的卡介菌多糖核酸可通過以下方法獲得，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解卡介菌多糖核酸的制備包括但并不限于本方法1)卡介菌的培養(yǎng)和收獲1.菌體培養(yǎng)將液體低溫保藏的菌種(中國卡介苗制備用卡介菌株D2PB302，中國藥品生物制品檢定所)室溫下溶解，接種于馬鈴薯蘇通培養(yǎng)基，37"C連續(xù)培養(yǎng)14-20天；或在37"C連續(xù)培養(yǎng)15天后轉(zhuǎn)種于改良的液體蘇通培養(yǎng)基，37'C連續(xù)培養(yǎng)14-20天。2.菌體收集待菌體生長至對(duì)數(shù)期時(shí)，對(duì)培養(yǎng)瓶逐瓶檢査后，收集菌膜，加入適量去離子蒸餾水洗滌，壓干后稱重。2)卡介菌多糖核酸混合物的制備1.菌體破碎和熱酚處理將收集的菌體按10:1的比例加入純化水，以組織搗碎勻漿機(jī)(12000rpm/min)破碎菌體，3minx3次，將菌體搗碎，然后再加入破碎菌懸液0.5-2.0倍體積量的熱苯酚G010(TC)，在低速攪拌中保溫30分鐘1小時(shí)。2.卡介菌多糖核酸混合物的提取將熱酚好的混合液自然沉淀110天，吸取上清液，管式離心機(jī)高速離心后，上清經(jīng)0.45pm無菌濾器過濾，即為卡介菌多糖核酸混合物。3)精制卡介菌多糖核酸提取物的制備可通過以下兩種方法來制備卡介菌多糖核酸提取物-1.透析法精制卡介菌多糖核酸提取物將卡介菌多糖核酸混合物人工裝入透析袋(截流分子量>5000道爾頓)中在100倍體積的純化水中透析710天，每天更換透析池中純化水，每天從透析袋中抽樣檢測苯酚殘留量。將透析好的卡介菌多糖核酸混合物中加入適量乙醇使含醇量6085%，自然沉淀110天后，沉淀物用無水乙醇充分?jǐn)嚢杈鶆?、離心洗滌3次。然后用乙醚洗滌離心3次后，放至干燥器干燥，干燥25天即為精制卡介菌多糖核酸提取物。2.凝膠柱層析法精制卡介菌多糖核酸提取物采用美國密里博(MILLIPORE)公司制造的K-PRIME4011凝膠層析過濾系統(tǒng)和GH-25凝膠介質(zhì)進(jìn)行卡介菌多糖核酸、苯酚及卡介菌蛋白的分離。具體的制備過程如下(1)打開主機(jī)及監(jiān)控電腦，將系統(tǒng)預(yù)熱20至30分鐘，并檢査管道，柱體是否暢通完好，是否存在氣泡。(2)平衡用0.9%生理鹽水以1000mL/分鐘經(jīng)柱正向流動(dòng)，直至柱前柱后電導(dǎo)、pH—致時(shí)結(jié)束平衡過程。(3)上樣將卡介菌多糖核酸混合物經(jīng)上樣系統(tǒng)進(jìn)行上樣，上樣速度為600mL/分鐘。(4)洗脫上樣結(jié)束后，用0.9%生理鹽水以800mL/分鐘速度進(jìn)行洗脫，采用紫外分光儀(波長采用260nm或280nm)檢測流出液，收集目的峰，將收集的目的峰通過0.45pm無菌濾器過濾，即為精制卡介菌多糖核酸提取液。(5)清洗洗脫后用注射用水對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行清洗直至柱前、柱后電導(dǎo)接近于零時(shí)為止。將所收集的精制卡介菌多糖核酸提取液進(jìn)行醇沉，在精制卡介菌多糖核酸提取液中加入藥用乙醇進(jìn)行醇沉，含醇量為70-75%。自然沉淀4天后，收集沉淀物。沉淀物通過無水乙醇充分?jǐn)嚢杈鶆?、離心洗滌3次，然后用乙醚洗滌離心3次后，放至干燥器干燥，干燥物即為精制卡介菌多糖核酸提取物。實(shí)施例2以卡介菌多糖核酸為活性成分的藥物組合物粉針劑的生產(chǎn)方法，處方為卡介多糖核酸0.3g生理氯化鈉溶液(0.9%):100ml取處方量的普通凍干粉D卡介苗多糖核酸及適量注射用水混合均勻，本領(lǐng)域的技術(shù)人員也可以理解得到，該卡介菌多糖核酸可以以微粉、固體分散體、包合物、微球、脂質(zhì)體或微粒的形式加入，充分溶解后在轉(zhuǎn)速4000轉(zhuǎn)/分，3r環(huán)境下離心15分鐘，取上清液，進(jìn)行多糖、核酸的含量檢測，待檢測合格后，上清液通過0.22pm過濾器進(jìn)行精過濾，濾液高壓蒸汽滅菌后分裝于西林瓶內(nèi)，冷凍干燥，壓塞，壓蓋，即得粉針劑。實(shí)施例3以卡介菌多糖核酸為活性成分的藥物組合物注射液的制備方法，處方為卡介多糖核酸0.3g生理氯化鈉溶液(0.9%)或注射用水100ml取處方量的卡介菌多糖核酸及適量生理氯化鈉溶液(0.9%)或注射用水混合均勻，充分溶解后在轉(zhuǎn)速4000轉(zhuǎn)/分，3'C環(huán)境下離心15分鐘，取上清液，進(jìn)行多糖、核酸的含量檢測，待檢測合格后，上清液通過0.22pm過濾器進(jìn)行精過濾，然后灌封于安瓿內(nèi)，高壓蒸汽滅菌即得以卡介菌多糖核酸為活性成分的藥物組合物注射液。隔日給患者肌注l次，每次lml。實(shí)施例4以卡介菌多糖核酸為活性成分微粉注射液的制備方法，處方為卡介多糖核酸0.3g生理氯化鈉溶液(0.9%)或注射用水100ml卡介菌多糖核酸原粉0.3g采用氣流渦旋微粉機(jī)粉碎，得5-8微米的卡介菌多糖核酸。在配液罐中加適量生理氯化鈉溶液(0.9%)或注射用水，充分溶解后在轉(zhuǎn)速4000轉(zhuǎn)/分，3'C環(huán)境下離心15分鐘，取上清液，上清液通過0.22pm過濾器進(jìn)行精過濾，然后灌封于安瓿內(nèi)，高壓蒸汽滅菌即得以卡介菌多糖核酸為活性成分微粉注射液。隔日給患者肌注l次，每次lml。實(shí)施例5以卡介菌多糖核酸為活性成分的微球混懸劑的生產(chǎn)方法，處方為:卡介菌多糖核酸0.25g聚乳酸乙醇酸0.7g泊洛沙姆188O.Olg聚乙烯醇200mL磷酸鹽緩沖液50mL二氯甲烷6mL羧甲基纖維素鈉0.5g甘油10g蒸餾水加至適量適量的卡介菌多糖核酸溶于一定量的含泊洛沙姆188的磷酸鹽緩沖液中(內(nèi)水相)，聚乳酸乙醇酸溶于二氯甲垸中(油相)，將內(nèi)水相加至油相中，于冰水浴中高速攪拌lmin進(jìn)行初乳化。然后將初乳轉(zhuǎn)入聚乙烯醇(PVA)中(外水相)，于冰水浴中繼續(xù)以l卯0rmin的轉(zhuǎn)速攪拌10min，形成復(fù)乳。再將復(fù)乳轉(zhuǎn)入700mL0.25XPVA中，控制溫度在0。C左右，低速攪拌3h，進(jìn)行固化與溶劑揮發(fā)。離心收集微球，用蒸餾水洗滌3次，冷凍干燥即得含藥微球，將含藥微球置乳缽中，加甘油研磨成細(xì)糊狀，另將羧甲基纖維素鈉用水制成膠漿，在攪拌下緩緩加入乳缽中，移入量器中，加蒸餾水至全量，攪勻，即得。實(shí)施例6以卡介菌多糖核酸為活性成分的包合物注射液的生產(chǎn)方法，處方為卡介菌多糖核酸O.lg羥丙基卩-環(huán)糊精10g卡波姆1.2g甘油5g羥苯乙酯lg丙二醇15ml亞硫酸氫鈉0.3g蒸餾水加至100g包括下述步驟:取羥丙基卩-環(huán)糊精置錐形瓶中，加水90mL溶解，包合溫度45'C，固定轉(zhuǎn)速500r/min，卡介菌多糖核酸用無水乙醇溶解后逐滴加入羥丙基卩-環(huán)糊精溶液中，恒溫?cái)嚢?h后撤去水浴，繼續(xù)攪拌冷卻至室溫得包合物溶液，溶液真空冷凍干燥后研細(xì)，過80目篩即得包合物。包合物用丙二醇溶解，亞硫酸氫鈉溶解，加入100ml的生理氯化鈉溶液(0.9%)即得卡介菌多糖核酸包合物注射液。隔日給患者肌注l次，每次lml。實(shí)施例7以卡介菌多糖核酸為活性成分的藥物組合物脂質(zhì)體噴霧劑的制備方法，處方為卡介菌多糖核酸羥乙基淀粉甘露醇羥丙基|3環(huán)糊精檸檬酸緩沖液加至100ml0.25g0.5g0.5g10g包括下述步驟將羥乙基淀粉、甘露醇、羥丙基卩環(huán)糊精溶于適量檸檬酸緩沖液中，形成均勻溶液，滅菌后，無菌操作加入適量卡介菌多糖核酸，加入滅菌檸檬酸緩沖液至全量，混合均勻，分裝至噴霧劑裝置中，即得卡介菌多糖核酸脂質(zhì)體噴霧劑。鼻腔噴入，每次每鼻孔2撳，早晚各1次。中藥組合物的配比組成是黃芪500g、白花蛇舌草400g、茵陳550g、金錢草400g、黨參550g、牡丹皮350g、制首烏500g、丹參450g、茯苓400g、白芍450g、白術(shù)350g、川楝子350g、蒲公英400g。以上十三味，取黃芪加水煎煮兩次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.25(20°C)的浸膏，茵陳提取揮發(fā)油，用p環(huán)糊精290g包含，備用；藥渣與其余十一味加水煎煮兩次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度約為1.25(20°C)的浸膏，放冷，加乙醇使含醇量為55%，靜置24小時(shí)，上清液回收乙醇至無醇味，加入上述黃芪浸膏，濃縮至相對(duì)密度為1.26(20°C)的浸膏，加入明膠145g、甜菊素1.2g、乳糖1.62g及上述揮發(fā)油包合物，制成顆粒，6(TC以下干燥，制成1000g無糖型顆粒劑。選用開水沖服，一次3g，一日3次。中藥組合物的配比組成是黃芪600g、白花蛇舌草350g、茵陳650g、金錢草350g、黨參500g、牡丹皮400g、制首烏450g、丹參550g、茯苓350g、白芍400g、白術(shù)400g、川楝子450g、蒲公英350g。以上十三味，取黃芪加水煎煮兩次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過，實(shí)施例8實(shí)施例9濾液濃縮至相對(duì)密度為1.25(20°C)的浸膏，茵陳提取揮發(fā)油，用J3環(huán)糊精290g包含，備用；藥渣與其余H^—味加水煎煮兩次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度約為1.25(20°C)的浸膏，放冷，加乙醇使含醇量為55%，靜置24小時(shí)，上清液回收乙醇至無醇味，加入上述黃芪浸膏，濃縮至相對(duì)密度為1.26(2(TC)的浸膏，將浸膏濃縮至相對(duì)密度為1.26(20°C)的稠膏，加入上述揮發(fā)油包合物及蔗糖5270g，制成顆粒，60°C以下干燥，制成5670g含糖型顆粒劑。選用開水沖服，一次17g，一曰3次。實(shí)施例10以下通過藥效學(xué)試驗(yàn)證明本發(fā)明的有益效果用DHBV陽性血清感染1日齡的櫻桃谷鴨，制備鴨乙型肝炎模型。將感染成功的60只雛鴨隨機(jī)分成5組卡介菌多糖核酸組60mg/kg，中藥組合物組，卡介菌多糖核酸加中藥組合物組，生理鹽水模型組和阿昔洛韋(ACV)對(duì)照組，每組12只?？ń榫嗵呛怂峤M間日肌內(nèi)注射卡介菌多糖核酸4周；中藥組合物組給予中藥組合物8.42g/kg灌胃，1次/日；卡介菌多糖核酸加中藥組合物組間日肌內(nèi)注射卡介菌多糖核酸4周，同時(shí)給予中藥組合物8.42g/kg灌胃，l次/日，模型組給予等量生理鹽水灌腸；藥物對(duì)照組給予ACV100mg/kg灌胃；均l次/d，連續(xù)給藥28天。并分別于感染后第8天(為給藥前T0)、給藥14天(T14)、給藥28天(T28)和停藥7天(P7)，從腿靜脈取血，0.5ml/只，分離血清，-70°(:保存待檢。用real-timePCR法檢測鴨血清中DHBVDNA拷貝數(shù)的變化情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果(1)各組雛鴨不同時(shí)間血清DHBVDNA水平以及變化情況見表1。表1顯示①與給藥前(T0)相比卡介菌多糖核酸小劑量組在給藥28天(T28)DHBVDNA拷貝數(shù)的對(duì)數(shù)值下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？ń榫嗵呛怂嶂袆┝拷M給藥14天(T14)、28(T28)DHBVDNA拷貝數(shù)的對(duì)數(shù)值均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？ń榫嗵呛怂峒又兴幗M合物組給藥后不同時(shí)間(T14、T28)及停藥7天(P7)DHBVDNA拷貝數(shù)的對(duì)數(shù)值均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。②與給藥前(T0)相比ACV對(duì)照組給藥14天(T14)、28天(T28)DHBVDNA拷貝數(shù)的對(duì)數(shù)值降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果①卡介菌多糖核酸組、中藥組合物組及卡介菌多糖核酸加中藥組合物組均有不同程度抑制DHBVDNA的作用，尤其以卡介菌多糖核酸加中藥組合物組明顯，提示卡介菌多糖核酸與中藥組合物聯(lián)合使用對(duì)于抑制DHBVDNA復(fù)制的作用存在顯著性效果。②ACV對(duì)DHBVDNA的復(fù)制有一定的抑制作用。表l各組雛鴨不同時(shí)間DHBVDNA拷貝數(shù)的對(duì)數(shù)值變化比較(x±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>與同組給藥前(TO)比較,P〈0.05;**P<0.01(2)各組雛鴨不同時(shí)間DHBVDNA被抑制情況見表2。結(jié)果表明①卡介菌多糖核酸小、中劑量組與ACV有相似的抑制DHBVDNA作用。②卡介菌多糖核酸大劑量組停藥后抑制DHBVDNA的作用較ACV強(qiáng)。表2各組雛鴨不同時(shí)間DHBVDNA的抑制率比較(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>與同期模型組比較，*P<0.05，**P<0.01;與同期ACV對(duì)照組比較，#*P<0.05結(jié)論櫻桃谷鴨是北京鴨的一種，DHBV的自然感染率極低，特別適于研究乙肝病毒感染。ACV是一種抗病毒藥物，對(duì)HBV有一定的抗病毒作用，國內(nèi)外很多學(xué)者都用ACV作為抗乙肝病毒藥物篩選實(shí)驗(yàn)的對(duì)照藥物。研究結(jié)果顯示，卡介菌多糖核酸各劑量組雛鴨，在給藥后不同時(shí)期血清DHBVDNA水平均較給藥前下降(〉2對(duì)數(shù)級(jí))，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。表明卡介菌核酸能有效地抑制鴨體內(nèi)DHBV的復(fù)制，尤其以大劑量組為顯著，呈現(xiàn)出效果劑量依賴效應(yīng)。實(shí)施例ll為了進(jìn)一步驗(yàn)證本發(fā)明在治療慢性乙型肝炎中的臨床療效，對(duì)慢性乙型肝炎的病人采用本發(fā)明方案治療6個(gè)月進(jìn)行臨床監(jiān)査。入選前患者未用過免疫調(diào)節(jié)劑或抗病毒藥，共58例，隨機(jī)分為治療組30例，對(duì)照組28例。男性43例，女性15例，年齡18-63歲，平均32.4歲，病程1-15年，平均3.2年。全部病例HBsAg陽性。HBsAg陽性治療組27例，對(duì)照組25例。HBV-DNA陽性治療組27例，對(duì)照組26例。性別、年齡、病情兩組間有可比性。兩組病例基礎(chǔ)治療相同，口服口服復(fù)方益肝靈，維生素C和維生素E等，治療組加用卡介菌多糖核酸(斯奇康注射液，每支lml,0.5mg/ml)，隔日1次，每次0.5mg，肌肉注射，連續(xù)用藥6個(gè)月，觀察期間兩組患者不用其它免疫調(diào)節(jié)劑或抗病毒藥。一般情況包括乏力、食欲、腹脹、肝區(qū)痛等。治療開始3個(gè)月每月查一次肝功能(包括ALT，AST，ALP，r-GT，TB，DB，TP，ALB)，乙肝五項(xiàng)(HBsAg，抗-HBs，HBeAg，抗-HBe，抗-HBc)。(1)主要肝功能項(xiàng)目的變化，見表3。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>與對(duì)照組比較*P<0.05從表3可以看出在主要肝功能項(xiàng)目上，卡介菌多糖核酸加中藥組合物組復(fù)常率高于單用中藥組合物組或單用卡介菌核糖核酸組，而且在副長時(shí)間上亦比這兩組短。(2)乙肝病毒標(biāo)志物的變化表4不同治療組患者前后乙肝病毒標(biāo)志物的演變分組轉(zhuǎn)陰率(％)轉(zhuǎn)陰率(％)HBsAgHBeAgHBV掘AHBsAbHBeAb對(duì)照組3.2610.697.682.118.78中藥組合物組25.67*42.11**5.5613.79卡介菌多糖核酸組8本36.58*54.36**6.6419.37*卡介菌多糖核酸組合物加中藥組合物組1342.5668.79**9.60*22.71**與對(duì)照組比較*P<0.05，**P<0.01從表4可以看出在血清中HbeAg和HBV-DNA的轉(zhuǎn)陰率上，卡介菌多糖核酸加中藥組合物組效果明顯高于單用中藥組合物組或單用卡介菌核糖核酸組。結(jié)論慢性乙型肝炎形成的一個(gè)重要原因是機(jī)體免疫缺陷或低下，不能徹底清除乙肝病毒和病毒感染的肝細(xì)胞。是一種非特異性免疫活性增強(qiáng)劑，能有效地激活巨噬細(xì)胞的知噬功能和提呈抗原的能力，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-2、r-IFN等免疫因子，增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能和調(diào)節(jié)體液免疫水平?？ń榫嗵呛怂嶂委熉砸倚透窝走^程中，在肝功能(ALT)的恢復(fù)方面與對(duì)照組相比無顯著性差異，但在HBeAg，HBVDNA等病毒復(fù)制指標(biāo)的陰轉(zhuǎn)方面均顯著優(yōu)于對(duì)照組，說明卡介菌多糖核酸對(duì)乙肝病毒的復(fù)制86.96承14.48±6.1886.6818.92±9.5380.1220.29±7.6380.12*23.32±8.30介多核加藥合組卡菌糖酸中組物有抑制作用，可用于慢性乙型肝炎的臨床治療?？ń榫嗵呛怂岬拿庖咴鰪?qiáng)作用肯定，用于慢性乙型肝炎的治療安全、有效、方便、價(jià)廉，不良反應(yīng)少，耐受性好，值得臨床應(yīng)用。中藥組合物中諸藥合用，可扶正社邪.標(biāo)本兼顧，共奏調(diào)氣健脾、滋腎養(yǎng)肝、利膽清熱、活血化瘀之功。正合"濕熱余邪殘來盡，肝郁脾腎氣血虛"等的慢性肝炎病機(jī)理。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，方中藥物具有不同程度的調(diào)節(jié)免疫、改善機(jī)體代謝、增強(qiáng)肝臟解毒、抑制病毒復(fù)制，消炎利膽退黃、恢復(fù)肝功能、抗肝纖維化等作用。本發(fā)明實(shí)施例10、實(shí)施例11中，結(jié)果表明，兩種組合物組合而成的組合物療效明顯優(yōu)于單用卡介菌多糖核酸或中藥組合物，由此可以看出，在促進(jìn)肝功能復(fù)常和改善癥狀方面，中西醫(yī)結(jié)合治療慢性乙肝明顯優(yōu)于單純西醫(yī)或中醫(yī)治療。由于西醫(yī)在治療慢性乙肝方面既沒有療效高的抗病毒藥物，也沒有確切的穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、防止肝細(xì)胞損傷的藥物，故在治療上仍沒有突破性進(jìn)展；而在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上根據(jù)中醫(yī)理論，辨證施治，通過驅(qū)邪扶正、調(diào)理氣機(jī)，可有利于肝細(xì)胞的修復(fù)和再生，因此本發(fā)明組合物的新用途為慢性乙肝患者提供了重要的治療選擇。權(quán)利要求1、一種治療慢性乙型肝炎的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物由以卡介菌多糖核酸為活性成分的藥物組合物及一種中藥組合物組合而成，其中，所述中藥組合物由黃芪、茵陳、白花蛇舌草、金錢草、黨參、制首烏、丹參、白芍、川楝子、蒲公英、牡丹皮、茯苓、白術(shù)制成。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述以卡介菌多糖核酸為活性成分的藥物組合物中，卡介菌多糖核酸加入到該組合物中的形式包括普通凍干粉、微粉、固體分散體、包合物、微球、脂質(zhì)體或微粒。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述以卡介菌多糖核酸為活性成分的藥物組合物制成粉針劑、注射液、噴霧劑或口服混懸液劑型。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述以卡介菌多糖核酸為活性成分的藥物組合物制成的劑型劑量為含卡介菌多糖核酸0.5毫克。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述中藥組合物由以下重量份的原料制成黃芪500-650份、茵陳500-650份、白花蛇舌草350-450份、金錢草350-450份、黨參450-550份、制首烏450隱550g份、丹參450-550份、白芍350-450份、川楝子350-450份、蒲公英350-450份、牡丹皮350-450份、茯苓350-450份、白術(shù)350-450份。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述中藥組合物為口服制劑。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述口服制劑為顆粒劑。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述顆粒劑為無糖型顆粒劑，其劑量為3克。9、根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述顆粒劑為含糖型顆粒劑，其劑量為17克。10、權(quán)利要求1所述的藥物組合物在制備治療慢性乙型肝炎的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其在制備治療慢性乙型肝炎制劑中的應(yīng)用。本發(fā)明組合物由以卡介菌多糖核酸為活性成分的藥物組合物及一種中藥組合物組合而成，其中，所述中藥組合物由黃芪、茵陳、白花蛇舌草、金錢草、黨參、制首烏、丹參、白芍、川楝子、蒲公英、牡丹皮、茯苓、白術(shù)制成。其中的卡介菌多糖核酸是一種非特異性免疫活性增強(qiáng)劑，能夠有效的抑制乙肝病毒的復(fù)制，促使HBV-DNA及HbeAg快速轉(zhuǎn)陰；其中的中藥組合物具有補(bǔ)氣健脾，活血化瘀，清熱解毒之功效。本發(fā)明組合在保證以至提高療效的情況下，降低了變異的發(fā)生率和耐藥性，而且有效地促進(jìn)了病情的好轉(zhuǎn)，為臨床提供了一種新的安全有效的用藥選擇。文檔編號(hào)A61K36/185GK101628046SQ20091014072公開日2010年1月20日申請(qǐng)日期2009年5月13日優(yōu)先權(quán)日2009年5月13日發(fā)明者關(guān)繼峰,寧云山,燚張申請(qǐng)人:九芝堂股份有限公司