專利名稱：低含量聚氧乙烯醚蓖麻油和低含量乙醇的紫杉醇靜脈注射溶液劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物的溶液型靜脈注射劑，具體地說是低含量聚氧乙烯醚蓖麻油(Cremophor EL)和低含量乙醇的紫杉醇靜脈注射劑和將其輸入到體內(nèi)的液體。
背景技術(shù)：
歷史紫杉醇(英文名Taxol)是美國是20世紀(jì)60年代開始研制的抗腫瘤藥物。直到30年后美國FDA才批準(zhǔn)使用。其原因是紫杉醇在水溶液中不溶解，沒有合適的助溶劑制成供臨床使用的制劑。直到上世紀(jì)90年代，美國BMS藥廠研制出了目前使用的制劑配方，即紫杉醇溶解在聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇(1∶1)混合的溶液中。制劑規(guī)格是30mg/5ml(6mg/ml)。紫杉醇的用量是每次135-175mg/m2，即300mg/人左右，按每支注射液30mg/5ml計(jì)算，使用紫杉醇注射液50ml(10支)，其中聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇各25ml。
不良反應(yīng)明顯根據(jù)臨床實(shí)驗(yàn)報(bào)告，目前的紫杉醇注射液對多數(shù)病人產(chǎn)生由聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇共同引起的皮疹，頭疼，低血壓，血管擴(kuò)張，皮膚朝紅等不良反應(yīng)。為了減少不良反應(yīng)，在使用藥物前常給予大量激素和抗過敏藥物加以預(yù)防。即使應(yīng)用激素和抗過敏藥物病人仍然有頭疼，血管擴(kuò)張，皮膚朝紅，關(guān)節(jié)疼痛等反應(yīng)。
不良反應(yīng)是由于聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量大從兩個(gè)方面證明紫杉醇注射液的不良反應(yīng)是由于聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量大引起。
(1)聚氧乙烯醚蓖麻油的一期臨床研究表明，該物質(zhì)引起的反應(yīng)是人體對一般有害物質(zhì)的刺激反應(yīng)，與給予的劑量有關(guān)。當(dāng)給予45ml/m2，靜脈輸注6小時(shí)，33％(2/6)的試驗(yàn)者出現(xiàn)III級毒性反應(yīng)，即發(fā)生皮疹，頭疼，低血壓。給予60ml/m2，50％(2/4)試驗(yàn)者出現(xiàn)III級毒性反應(yīng)。目前使用的紫杉醇注射液中聚氧蓖麻油每次用量是在3小時(shí)內(nèi)輸注25ml，接近了毒性反應(yīng)劑量。
(2)另一方面的研究結(jié)果表明，含聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇低的藥物，如威猛(Teniposide)，聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇每次用量為5-15ml。環(huán)胞霉素中聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇每次用量分別為5ml。威猛和環(huán)胞霉素的過敏反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度較輕。
目前的研究前沿為了減少和避免聚氧乙烯醚蓖麻油引起的副作用，很多實(shí)驗(yàn)室在研究新的制劑技術(shù)。最近美國正在臨床試驗(yàn)紫杉醇-蛋白質(zhì)納米藥物，該制劑不含聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇，因而紫杉醇用量可增加二倍(由于紫杉醇注射液中的氧乙烯醚蓖麻油含量高，限制了應(yīng)用)。幾年前，已有幾個(gè)國家研制成功了紫杉醇脂質(zhì)體制劑，至今沒有推廣使用。目前仍然是美國BMS藥廠在研制AI-850新的助溶劑，目的是代替聚氧乙烯醚蓖麻油?？梢妼p少紫杉醇副作用的研究是熱門的領(lǐng)域。
減少目前制劑中的聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇含量是減少不良反應(yīng)的可選擇技術(shù)途徑聚氧乙烯醚蓖麻油是紫杉醇較強(qiáng)的助溶劑，即便如此，仍需要很大劑量才能保證紫杉醇在輸注的液體中不析出。紫杉醇在水中不溶解，加入到輸注的液體中立即析出，聚氧乙烯醚蓖麻油的作用是增加紫杉醇在水中的溶解度，保證藥物在溶液中以溶解的狀態(tài)下輸入到體內(nèi)。目前的紫杉醇注射液在臨床使用多年，臨床醫(yī)生已有使用的經(jīng)驗(yàn)。如上述，為了減少和避免聚氧乙烯醚蓖麻油引起的副作用，已經(jīng)和正在研究新的制劑技術(shù)，但這些新制劑仍有可能存在各種各樣的的問題，包括毒性、療效和生產(chǎn)工藝等問題。例如，紫杉醇脂質(zhì)體制劑早已研制成功，但至今沒有在臨床推廣使用。如能減少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇的用量，從而減少不良反應(yīng)。是一種可選擇新技術(shù)途徑。
本發(fā)明在原制劑基礎(chǔ)上減少25-80％的氧蓖麻油乙烯醚蓖麻油和乙醇用量紫杉醇在聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇中溶解良好，濃度高達(dá)100mg/ml。問題是當(dāng)溶解在聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇中的紫杉醇加入到輸注的溶液中，紫杉醇會很快析出。研究表明，紫杉醇在溶液中的析出與兩個(gè)因素有關(guān)(1)聚氧乙烯蓖麻油用量(2)溶液的種類和濃度有關(guān)。
本發(fā)明研究了不同種類的輸注液體對紫杉醇析出的影響，結(jié)果表明，紫杉醇在不同的輸注液體中析出速度有很大區(qū)別，可采用減緩紫杉醇析出速度的液體作為輸注液，從而減少聚氧乙烯蓖麻油用量。采用合適的輸注液體可減少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量達(dá)25-80％。本發(fā)明只是減少原制劑中的聚氧乙烯醚蓖麻油用量和乙醇用量，由原來的6mg/ml改變?yōu)?-30mg/ml，從而減少聚氧乙烯醚蓖麻油用量和乙醇用量，不改變注射液的性質(zhì)。與目前其他制劑(脂質(zhì)體注射液，蛋白納米注射液，AI-850新助溶劑)比較，本發(fā)明更使用，易批準(zhǔn)生產(chǎn)。
本發(fā)明的紫杉醇注射劑和使用方法，在國際上尚未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種低含量聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇的紫杉醇靜脈注射液制劑。
本發(fā)明還提供一種包裝，該包裝內(nèi)包裝有本發(fā)明的低含量聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇的紫杉醇靜脈注射液制劑和經(jīng)本發(fā)明選擇得到的輸液用溶液制劑。
本發(fā)明所述低含量聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇的紫杉醇靜脈注射液制劑，是在現(xiàn)有聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇的紫杉醇靜脈注射液制劑的基礎(chǔ)上，減少25-80％聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量，得到的新的注射液制劑。
本發(fā)明的低含量聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇的紫杉醇靜脈注射液制劑，其組成為紫杉醇9-24mg/ml(溶劑聚氧乙烯醚蓖麻油50％，乙醇50％)，根據(jù)注射液制劑的制劑學(xué)現(xiàn)有技術(shù)需要配制而成。
優(yōu)選的組成為紫杉醇12-15mg/ml，(溶劑聚氧乙烯醚蓖麻油50％，乙醇50％)最優(yōu)選的組成為紫杉醇15mg/ml，(溶劑聚氧乙烯醚蓖麻油50％，乙醇50％)本發(fā)明在提供低含量聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇的紫杉醇靜脈注射液制劑的同時(shí)，還提供一種包含有本發(fā)明的低含量聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇的紫杉醇靜脈注射液制劑的包裝，該包裝是由本發(fā)明的低含量聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇的紫杉醇靜脈注射液制劑，和一種選自葡萄糖、果糖、右旋糖酐、甘油的注射用輸液制劑組合包裝而成的。
優(yōu)選的是葡萄糖和果糖。
最優(yōu)選的是葡萄糖。
所述大輸液制劑，其濃度范圍是5％-60％。
優(yōu)選的是25％-50％。
最優(yōu)選的是50％。
本發(fā)明的紫杉醇注射液制劑，濃度12-24mg/ml為優(yōu)選，葡萄糖溶液濃度25-50％為優(yōu)選。
本發(fā)明所述包裝，是將本發(fā)明的低含量聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇的紫杉醇靜脈注射液制劑和一種注射用輸液制劑合在一起，放到一個(gè)包裝盒中，使用時(shí)，將本發(fā)明的低含量聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇的紫杉醇靜脈注射液制劑混合到注射用輸液制劑中，給患者注射。這樣在較長的輸液過程，紫杉醇在溶液中是穩(wěn)定的，而且使副作用大大減少。
本發(fā)明是通過研究紫杉醇注射劑的物理穩(wěn)定性來完成的。物理的穩(wěn)定性是應(yīng)用倒置顯微鏡觀察紫杉醇的結(jié)晶形成。
以下通過實(shí)驗(yàn)說明本發(fā)明的穩(wěn)定性研究結(jié)果，這些實(shí)驗(yàn)不應(yīng)作為對本發(fā)明的限制。
1注射液組成紫杉醇+聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇，紫杉醇濃度9mg/ml，減少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量33％。該制劑加入到，5％葡萄糖，5％果糖，右旋糖酐，30℃條件下在6小時(shí)無析出。
2注射液組成紫杉醇+聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇，紫杉醇濃度12mg/ml，減少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量50％。該制劑加入到25％葡萄糖，20％果糖，室溫30℃條件下在6小時(shí)無析出。
3注射液組成紫杉醇+聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇，紫杉醇濃度15mg/ml，減少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量60％。該制劑加入到50％葡萄糖，20％果糖，室溫30℃條件下在6小時(shí)無析出。
4注射液組成紫杉醇+聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇，紫杉醇濃度18mg/ml，減少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量66％。該制劑加入到50％葡萄糖，20％果糖，室溫30℃條件下在6小時(shí)無析出。
5注射液組成紫杉醇+聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇，紫杉醇濃度30mg/ml，減少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量80％。該制劑加入到50％葡萄糖，室溫30℃條件下在6小時(shí)無析出。
6.注射液組成紫杉醇+聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇，紫杉醇濃度15mg/ml，減少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量60％。該制劑300mg(20ml)加入到250ml50％葡萄糖液中，6小時(shí)，室溫30℃條件下在6小時(shí)無析出。
7注射液組成紫杉醇+聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇，紫杉醇濃度18mg/ml，減少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量66％。該制劑300mg(20ml)加入到80ml50％葡萄糖液中，6小時(shí)，室溫30℃條件下在6小時(shí)無析出。
以下是本發(fā)明注射劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，用以說明本發(fā)明的有益效果。
表1紫杉醇注射液在不同輸注液體中產(chǎn)生結(jié)晶的時(shí)間

*.紫杉醇由聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇(1∶1)溶解。
實(shí)驗(yàn)溫度25-30(℃)表2紫杉醇注射液在不同濃度葡萄糖注射液中的產(chǎn)生結(jié)晶的時(shí)間

*.紫杉醇由聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇(1∶1)溶解。
實(shí)驗(yàn)溫度25(℃)
表3不同濃度紫杉醇注射液毒性和療效的比較

*.紫杉醇由聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇(1∶1)溶解。25％葡萄糖稀釋后使用。
實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤為S180小鼠肉瘤，皮下接種后24小時(shí)后，藥物靜脈輸液3小時(shí)。每2天一次。共5次。停藥后24小時(shí)取瘤稱重。
料市售品濃度結(jié)果表明，6mg/ml和15mg/ml的紫杉醇注射液有相同的治療作用，但15mg/ml的注射液聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇的用量減少60％，對小鼠的毒性低，體重減輕的低(81/95)。
本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)紫杉醇在體液中的析出除了與助溶劑蓖麻油聚氧蓖麻油用量有關(guān)外，也與輸注液體的種類和濃度有關(guān)。選擇合適的液體種類從而減少原紫杉醇注射液中聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇的用量是本發(fā)明的內(nèi)容，本發(fā)明的制劑，具有減少毒副作用的特點(diǎn)，使用方便，具有市場應(yīng)用價(jià)值。
具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例說明本發(fā)明，這些實(shí)施例不應(yīng)作為對本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1注射液組成紫杉醇+聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇，紫杉醇濃度9mg/ml(原注射液6mg/ml)，減少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量25％。該制劑加入到5％葡萄糖，5％甘露醇，5％果糖，右旋糖酐30℃條件下在6小時(shí)無析出。
實(shí)施例2注射液組成紫杉醇+聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇，紫杉醇濃度12mg/ml，減少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量50％。該制劑加入到0.9％氯化鈉，林格氏液，5％葡萄糖，5％甘露醇，5％果糖，右旋糖酐，5％甘油，30℃條件下在6小時(shí)無析出。
實(shí)施例3注射液組成紫杉醇+聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇，紫杉醇濃度15mg/ml，減少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量60％。該制劑加入到25％葡萄糖，20％甘露醇，20％果糖，20％甘油，室溫30℃條件下在3小時(shí)無析出。
實(shí)施例6注射液組成紫杉醇+聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇，紫杉醇濃度18mg/ml，減少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量66％。該制劑加入到50％葡萄糖，25％果糖30℃)條件下在6小時(shí)無析出。
實(shí)施例7注射液組成紫杉醇+聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇，紫杉醇濃度24mg/ml，減少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量80％。該制劑加入到50-60％葡萄糖，25-50％果糖30℃條件下在6小時(shí)無析出。
實(shí)施例8注射液組成紫杉醇+聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇，紫杉醇濃度30mg/ml，減少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量85％。該制劑加入到50-60％葡萄糖，25-50％果糖30℃條件下在3小時(shí)無析出。
實(shí)施例9注射液組成紫杉醇+吐溫80+乙醇，紫杉醇濃度15mg/ml，該制劑加入到50-60％葡萄糖，25-50％果糖30℃條件下在6小時(shí)無析出。
實(shí)施例10注射液組成紫杉醇+聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇，紫杉醇濃度15mg/ml，減少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量60％。該制劑300mg(20ml)加入到80ml50％葡萄糖液中，6小時(shí)，室溫30℃條件下在6小時(shí)無析出。
實(shí)施例11注射液組成紫杉醇+聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇，紫杉醇濃度15mg/ml，減少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量60％。該制劑300mg(20ml)加入到130ml50％葡萄糖液中，6小時(shí)，室溫30℃條件下在6小時(shí)無析出。
實(shí)施例12注射液組成紫杉醇+聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇，紫杉醇濃度15mg/ml，減少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量60％。該制劑300mg(20ml)加入到180ml50％葡萄糖液中，6小時(shí)，室溫30℃條件下在6小時(shí)無析出。
實(shí)施例13注射液組成紫杉醇+聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇，紫杉醇濃度15mg/ml，減少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量60％。該制劑300mg(20ml)加入到180ml20％果糖液中，6小時(shí)，室溫30℃條件下在6小時(shí)無析出。
權(quán)利要求
1.一種紫杉醇靜脈注射液制劑，是溶液劑，其特征在于，由紫杉醇和溶劑組成，所述溶劑由助溶劑和稀釋劑組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的注射液制劑，其特征在于，所述助溶劑為聚氧乙烯醚蓖麻油或吐溫80，所述稀釋劑為乙醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的注射液制劑，其特征在于，其中紫杉醇的量為9-24mg/ml，溶劑為聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇，所述溶劑其中聚氧乙烯醚蓖麻油的量為50％，乙醇的量為50％。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的注射液制劑，其特征在于，其中紫杉醇的量為12-15mg/ml。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的注射液制劑，其特征在于，其中紫杉醇的量為15mg/ml。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的注射液制劑，其特征在于，所述注射液在使用時(shí)是和選自葡萄糖、甘露醇、果糖，右旋糖酐或甘油的注射用輸液制劑一同輸注給患者。
7.根據(jù)權(quán)利要求3的注射液制劑，其特征在于，所述葡萄糖、甘露醇、果糖，右旋糖酐或甘油的注射用輸液制劑，其濃度范圍是5％-60％。
8.根據(jù)權(quán)利要求3的注射液制劑，其特征在于，所述葡萄糖、甘露醇、果糖，右旋糖酐或甘油的注射用輸液制劑，其濃度是50％。
9.一種藥品包裝盒，其特征在于，其中包裝有權(quán)利要求1-8任何一項(xiàng)的靜脈注射液制劑和選自葡萄糖、甘露醇、果糖，右旋糖酐或甘油的注射用輸液制劑。
10.權(quán)利要求9的包裝盒，其特征在于，所述靜脈注射液制劑是紫杉醇的量為15mg/ml，溶劑為聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇的注射液制劑，所述溶劑其中聚氧乙烯醚蓖麻油的量為50％，乙醇的量為50％，所述注射用輸液制劑選自葡萄糖、甘露醇、果糖，右旋糖酐或甘油的輸液制劑，其濃度是5％-60％，包裝盒中的含有紫杉醇的靜脈注射液制劑在使用時(shí)和選自葡萄糖、甘露醇、果糖，右旋糖酐或甘油的輸液制劑混合后輸注給患者。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種低含量聚氧乙烯醚蓖麻油和低含量乙醇的紫杉醇靜脈注射溶液劑，本發(fā)明還提供一種包裝，該包裝內(nèi)包裝有本發(fā)明的低含量聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇的紫杉醇靜脈注射液制劑和經(jīng)本發(fā)明選擇得到的輸液用溶液制劑。
文檔編號A61P35/00GK1771932SQ20051011553
公開日2006年5月17日 申請日期2005年11月4日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月4日
發(fā)明者張偉 申請人:張偉