專利名稱：一種含利血平成份的降壓滴丸及其制備方法
專利說明一種含利血平成份的降壓滴丸及其制備方法 本發(fā)明是涉及一種治療藥物及其制備方法，特別是一種含利血平成份的降壓滴丸及其制備方法。高血壓是最常見的心血管病，是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題。高血壓可引起心肌肥厚、心肌梗死、腎功能衰竭及腦卒中等，致死、致殘率高，我國(guó)1991年對(duì)15歲以上94萬(wàn)人群抽樣普查，高血壓標(biāo)化患病率為11.26％，與1979-1980年相比，10年間患病率增加25％。據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)，至2020年，非傳染性疾病將占我國(guó)死亡原因的79％，其中心血管病將占首位。目前我國(guó)患高血壓病人數(shù)已達(dá)1.1億，且以每年300萬(wàn)的速度增長(zhǎng)，但治療率僅為12.5％，控制率為3％，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于發(fā)達(dá)國(guó)家。絕大多數(shù)的高血壓患者，按照傳統(tǒng)的治療方式，不得不長(zhǎng)期甚至終身服用降壓藥，并忍受這些藥物帶來(lái)的副作用，而達(dá)到的降壓效果并不明顯。因此，有良好的劑量效應(yīng)相關(guān)性，長(zhǎng)效、無(wú)副作用抗高血壓藥物成為人們的期盼。
北京降壓0號(hào)是中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部批轉(zhuǎn)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院及北京朝陽(yáng)醫(yī)院推薦的防治高血壓臨床驗(yàn)方“北京降壓0號(hào)”制成的一種抗高血壓藥。其規(guī)格為每片含利血平0.1mg、硫酸雙肼苯噠嗪12.5mg、氫氯噻嗪12.5mg、氨苯蝶啶12.5mg和氯氮卓3.0mg。配方從基礎(chǔ)降壓、協(xié)同降壓和中樞神經(jīng)調(diào)整以改善癥狀輔助降壓三方面著手，經(jīng)北京部分地區(qū)臨床觀察，具有作用溫和、持久，降壓及改善癥狀效果明顯服法簡(jiǎn)便和副作用小的特點(diǎn)。北京大學(xué)人民醫(yī)院等10家醫(yī)院曾在216名輕中度原發(fā)性高血壓中，采用隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，以氨氯地平為對(duì)照藥物，治療8周，證實(shí)北京降壓0號(hào)可以明顯降低血壓，總有效率達(dá)91.8％，沒有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。其中48例有效病例完成動(dòng)態(tài)血壓谷峰比測(cè)定，計(jì)算出收縮壓谷峰比為78.4％，舒張壓谷峰比為75.2％。因此證實(shí)北京降壓0號(hào)可以每日服用一次，療效顯著、平穩(wěn)。
目前臨床上使用劑型是片劑，鑒于片劑口服吸收較慢、生物利用度低等缺點(diǎn)，將其制成滴丸劑，以期達(dá)到提高生物利用度，更充分地發(fā)揮藥物療效，減少不良反應(yīng)，方便小兒吞服和老年人減量服用，便于攜帶，貯存，運(yùn)輸?shù)饶康摹１景l(fā)明的目的，在于彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且使用攜帶方便的一種含利血平成份的降壓滴丸及其制備方法。
可采取下述方法得到本發(fā)明所涉及的一種含利血平成份的降壓滴丸制劑。
以利血平0.1mg、硫酸雙肼苯噠嗪12.5mg、氫氯噻嗪12.5mg、氨苯蝶啶12.5mg和氯氮卓3.0mg為原料，按利血平0.1、硫酸雙肼苯噠嗪12.5、氫氯噻嗪12.5、氨苯蝶啶12.5和氯氮卓3.0的比例制成降壓滴丸原料藥，然后按照一定的比例，加入表面活性劑聚乙二醇等基質(zhì)，再經(jīng)過特定的工藝、設(shè)備加工制備而成。具體如下(1)處方降壓滴丸原料藥+基質(zhì)；以下均稱為降壓滴丸原料藥基質(zhì)聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、硬脂酸聚烴氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉鈉、二甲基亞砜材料中的任意一種或幾種相混合而成。
降壓滴丸原料藥與基質(zhì)的比例為1∶1～8；(2)制備工藝具體實(shí)施步驟如下第一步 按照1∶1～8的比例，即取一份降壓滴丸原料藥，與1份至8份的基質(zhì)相混合；基質(zhì)可以是聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、硬脂酸聚烴氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉鈉、二甲基亞砜材料中的任意一種或幾種相混合而成。
第二步 采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻；第三步 置入專用的滴丸機(jī)，如江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī)、天津河北工業(yè)大學(xué)機(jī)床廠生產(chǎn)的WD8-1型全自動(dòng)中藥滴丸機(jī)，也可用自制的滴丸機(jī)，保持溫度為50～120℃。
第四步 選擇大小合適的滴嘴，以適當(dāng)?shù)乃俣?，滴?0→-15℃的冷凝劑中；冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種或幾種。
第五步 待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，干燥。本發(fā)明所涉及的一種含利血平成份的降壓滴丸，利用表面活性劑聚乙二醇、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚等基質(zhì)與降壓滴丸原料藥制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，對(duì)藥物具有潤(rùn)濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤?，因而使藥物的溶解和吸收加快。從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效作用等。
與片劑的給藥方式相比，存在著本質(zhì)區(qū)別。用固體分散技術(shù)制備的滴丸，可采用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細(xì)胞吸收，直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點(diǎn)。實(shí)例一 選擇不同基質(zhì)進(jìn)行組方的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察主要原料--降壓滴丸原料藥與不同基質(zhì)進(jìn)行組方對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，分別以聚乙二醇2000、聚乙二酵4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇4000+6000、聚乙二醇2000+6000、硬脂酸鈉、硬脂酸聚烴氧40酯、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、二甲基亞砜中的一種或幾種基質(zhì)與降壓滴丸原料藥相混合，其它均按照[具體實(shí)施方式
]中的所給出的條件，即將原料分別與所選基質(zhì)以1∶3的比例混合均勻，采用電加熱的方式將各組配制好的原輔料分別加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度使保持在75℃(誤差＜2％)；以甲基硅油為冷凝劑，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到11個(gè)降壓0號(hào)與不同基質(zhì)的組方實(shí)驗(yàn)，并得到11組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見附表一
實(shí)例二 降壓滴丸原料藥與基質(zhì)不同配比的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察主要原料與基質(zhì)的不同配比對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，以降壓滴丸原料藥，選擇聚乙二醇4000+6000(1∶3)和1％二甲基亞砜作為基質(zhì)，分別以1∶1/1∶1.5/1∶2/1∶2.5/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6/1∶7/1∶8的比例將降壓滴丸原料藥與所選基質(zhì)混合均勻，其它均按照[具體實(shí)施方式
]中所給出的條件，即采用電加熱的方式將混合好的原輔料分別加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度使保持在75℃(誤差＜2％)；選擇甲基硅油作為冷凝劑，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到10個(gè)不同配比的實(shí)驗(yàn)，并得到10組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見附表二實(shí)例三 制備過程中選擇不同滴頭溫度的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察制備過程中選擇不同的滴頭溫度對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，采用自制的專用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度使分別保持在50℃，55℃，60℃，65℃，70℃，75℃，80℃，85℃，90℃，100℃，110℃，120℃(溫度誤差＜2％)，其它均按照[最佳實(shí)施方案]中的所給出的條件，基質(zhì)選用聚乙二醇4000+6000(1∶3)，和1％二甲基亞砜與降壓滴丸原料藥以1∶1.5的比例相混合，采用電加熱的方式將混合好的原輔料加熱至熔融狀態(tài)，分別在前面所設(shè)計(jì)的溫度條件下，以甲基硅油為冷凝劑，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到不同的8個(gè)實(shí)驗(yàn)，并得到8組不同的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見附表三實(shí)例四 制備過程中選擇不同冷凝劑的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察制備過程中選擇不同冷凝劑對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，分別以液體石蠟、甲基硅油、植物油作為冷凝劑，其它均按照[最佳實(shí)施方案]中的所給出的條件，基質(zhì)選用聚乙二醇4000+6000(1∶3)，和1％二甲基亞砜與降壓滴丸原料藥以1∶1.5的比例相混合，采用電加熱的方式將混合好的原輔料加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度使保持在75℃(誤差＜2％)；調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到3個(gè)不同的實(shí)驗(yàn)；并得到3組不同的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見附表四實(shí)例五 制備過程中選擇不同冷凝劑溫度的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察制備過程中選擇不同冷凝劑溫度對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)，使冷凝劑的溫度分別保持在20→-5℃，30→-10℃，40→-15℃(冷凝柱上部溫度20℃，下部溫度為-5℃；溫度誤差＜5％)，其它均按照[最佳實(shí)施方案]中的所給出的條件，基質(zhì)選用聚乙二醇4000+6000(1∶3)，和1％二甲基亞砜與降壓滴丸原料藥以1∶1.5的比例相混合，采用電加熱的方式將混合好的原輔料加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度使保持在75℃(誤差＜2％)；以甲基硅油為冷凝劑，再按照前面[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到3個(gè)不同的實(shí)驗(yàn)；并得到3組不同的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見附表五(注附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化?！?”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。)
表一 降壓滴丸原料藥與不同基質(zhì)相混合的實(shí)驗(yàn)
由表二的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)選擇不同的基質(zhì)時(shí)，對(duì)圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)影響較大，而溶散時(shí)限所受影響不等。
表二 降壓滴丸原料藥與基質(zhì)不同配比的實(shí)驗(yàn)
由表一的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)原料與基質(zhì)的混合比例為1∶3時(shí)，圓整率指標(biāo)達(dá)到了較好的水平，而其它指標(biāo)所受影響較小。
表三 選擇不同滴頭溫度的實(shí)驗(yàn)
由表三的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)選擇不同的滴頭溫度時(shí)，對(duì)圓整率、丸重差異和硬度指標(biāo)影響較大，而對(duì)溶散時(shí)限無(wú)明顯影響。
表四 選擇不同冷凝劑的實(shí)驗(yàn)
由表四的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)選擇不同的冷凝劑時(shí)，對(duì)圓整率指標(biāo)影響較大，而對(duì)溶散時(shí)限、丸重差異和硬度等指標(biāo)無(wú)明顯影響。
表五 選擇不同冷凝劑溫度的實(shí)驗(yàn)
由表五的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)選擇不同的冷凝劑溫度時(shí)，對(duì)圓整率指標(biāo)略有影響，而對(duì)溶散時(shí)限、丸重差異和硬度等指標(biāo)則無(wú)明顯影響。
權(quán)利要求
1.一種含利血平成份的降壓滴丸制劑，其特征在于該滴丸是由利血平、硫酸雙肼苯噠嗪、氫氯噻嗪、氨苯蝶啶和氯氮卓原料藥與基質(zhì)組成，其配比以重量份計(jì)為1∶1～8。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含利血平成份的降壓滴丸，其特征在于所述的原料是按利血平0.1、硫酸雙肼苯噠嗪12.5、氫氯噻嗪12.5、氨苯蝶啶12.5和氯氮卓3.0的比例制成的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含利血平成份的降壓滴丸，其特征在于所述的基質(zhì)是聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、硬脂酸聚烴氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉鈉、二甲基亞砜中的一種或兩種以上的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含利血平成份的降壓滴丸，其特征在于所述的基質(zhì)優(yōu)選聚乙二醇4000～10000、硬脂酸聚烴氧40酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯和二甲基亞砜。
5.用于權(quán)利要求1所述一種含利血平成份的降壓滴丸的制備方法，其特征在于由以下幾個(gè)步驟構(gòu)成步驟一 按照1∶(1～8)的比例，即取一份本降壓滴丸原料藥，與1份至8份的基質(zhì)相混合?；|(zhì)可以是聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、硬脂酸聚烴氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉鈉、二甲基亞砜基質(zhì)中的任意一種或幾種相混合而成。步驟二 采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻；步驟三 置入專用的滴丸機(jī)，并調(diào)整滴頭溫度為50～120℃。步驟四 選擇大小合適的滴嘴，以適當(dāng)?shù)乃俣?，滴?0→-15℃的冷凝劑中；冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種。步驟五 待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，干燥，包裝，即得。
6.按照權(quán)利要求5所述制備方法的步驟三，其特征在于滴制過程中滴丸機(jī)滴頭的溫度更優(yōu)選的范圍是70～100℃。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療藥物及其制備方法，特別是一種含利血平成份的降壓滴丸制劑及其制備方法。本發(fā)明以降壓0號(hào)的各不同組份為原料，按照一定的比例，加入表面活性劑聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯等基質(zhì)混合均勻，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻，置入專用的滴丸機(jī)，以適當(dāng)?shù)乃俣?，滴入冷凝液中而成。本發(fā)明產(chǎn)品具有生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用小，且使用攜帶方便，更適宜于廣大患者使用。
文檔編號(hào)A61K31/475GK1868479SQ20051007185
公開日2006年11月29日 申請(qǐng)日期2005年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月25日
發(fā)明者梁潔, 張春生 申請(qǐng)人:北京濟(jì)通天宇科技有限公司