專利名稱：2,2’,6,6’-四異丙基-4,4’-二聯(lián)苯酚脂微球制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2，2’，6，6’-四異丙基-4，4’-ニ聯(lián)苯酚脂微球制劑及其制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
2，2’，6，6’_四異丙基-4，4’_ ニ聯(lián)苯酚(以下簡(jiǎn)稱ニ聯(lián)苯酚)是本公司新開發(fā)的一種能夠?qū)拱d癇發(fā)作的化合物(中國專利CN101804043A ニ聯(lián)苯酚及其衍生物在治療癲癇藥物中的應(yīng)用)，其能夠治療全身性強(qiáng)直痙攣發(fā)作(大發(fā)作)、失神發(fā)作(小發(fā)作)、單純部分性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作(精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作)和植物神經(jīng)性發(fā)作(間性發(fā)作)等多種癲癇癥狀。實(shí)驗(yàn)研究表明，ニ聯(lián)苯酚對(duì)GABA受體具有很強(qiáng)的親和カ，并且具有GABA激動(dòng)作用，還能拮抗NMDA受體，調(diào)節(jié)Ca2+通道的Ca2+內(nèi)流，還對(duì)海人藻酸(kainic acid)引起的興奮性毒性具有保護(hù)作用。研究還證實(shí)ニ聯(lián)苯酚的抗氧化作用明顯強(qiáng)于丙泊酚，具有較強(qiáng)的腦保護(hù)作用。尤其重要的是ニ聯(lián)苯酚并不會(huì)導(dǎo)致患者意識(shí)喪失，因此對(duì)治療各種不同類型的癲癇患者具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。但是ニ聯(lián)苯酚為脂溶性極強(qiáng)的化合物，難溶于水。曾有研究使用環(huán)糊精、tweenSO、 \、DMSO等表面活性劑助溶或增溶，均很難達(dá)到理想效果，從而影響其發(fā)揮藥效，限制其臨床應(yīng)用。本發(fā)明以脂微球作為ニ聯(lián)苯酚遞藥體系，不僅解決了 ニ聯(lián)苯酚難溶于水的缺點(diǎn)，還可以使藥物選擇性地在病變部位聚積，將治療藥物最大限度地運(yùn)送到靶區(qū)，使治療藥物在靶區(qū)濃度超出傳統(tǒng)制劑的數(shù)倍甚至數(shù)百倍，提高了治療效果。同時(shí)藥物在正常組織分布量極少，藥物的毒副作用和不良反應(yīng)明顯減輕，達(dá)到高效低毒的效果。目前，國內(nèi)外有關(guān)ニ聯(lián)苯酚脂微球制劑報(bào)道尚未見到。因此，如何針對(duì)ニ聯(lián)苯酚的特殊理化性質(zhì)設(shè)計(jì)合理制劑配方，以制備出安全、穩(wěn)定、有效的ニ聯(lián)苯酚脂微球制劑是本發(fā)明需要解決的問題。本發(fā)明提供ー種ニ聯(lián)苯酚脂微球制劑及其制備方法，本發(fā)明針對(duì)ニ聯(lián)苯酚易氧化的性質(zhì)特別加入0. 5 的抗氧化劑，尤其是抗氧化能力極強(qiáng)易溶于油相的維生素E，保證藥物在制劑中的穩(wěn)定性；本發(fā)明僅采用磷脂類乳化剤，其用量只占到1 1. 5%，不含助溶剤，避免產(chǎn)生溶血現(xiàn)象及血栓炎性物質(zhì)；另外本發(fā)明采用的乳化劑來源于動(dòng)物胚胎蛋黃的蛋黃卵磷脂，更有利于人體吸收，更安全。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的技術(shù)方案提供了ー種2，2’，6，6’ -四異丙基-4，4’ - ニ聯(lián)苯酚脂微球制劑，同時(shí)還提供了該脂微球制劑的制備方法。本發(fā)明所述的脂微球制劑由活性成分2，2’，6，6’_四異丙基-4，4’_ ニ聯(lián)苯酚(以下簡(jiǎn)稱ニ聯(lián)苯酚)，注射用油，乳化剤，和注射用水加工而成。具體為ニ聯(lián)苯酚0. 1 3%、 注射用油為10 30 %、乳化劑1 1. 5 %，抗氧化劑0. 5 1 %，附加劑O 5 %，其余為注射用水。其中單位為重量百分比。
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其中所述ニ聯(lián)苯酚的化學(xué)結(jié)構(gòu)式分別為
權(quán)利要求
1.2，2’，6，6’-四異丙基-4，4’-ニ聯(lián)苯酚脂微球制劑，其特征在于該制劑以2，2’，6， 6’ -四異丙基-4，4’ - ニ聯(lián)苯酚為活性成分，使用藥學(xué)上常用的注射用油、乳化剤、注射用水制備而成脂微球制劑，其中所述的2，2’，6，6’-四異丙基-4，4’-ニ聯(lián)苯酚的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于每IOOml脂微球制劑含2，2’，6，6’-四異丙基-4，4’- ニ聯(lián)苯酚0. 1 3%、注射用油10 30%、乳化劑1 1. 5%，抗氧化劑0. 5 1%，附加劑0 5%，其余為注射用水，以上成分按照重量百分比計(jì)；其中所述的注射用油選自大豆油、中鏈油、沙棘油、茶油中的ー種或幾種；其中所述的乳化劑選自大豆卵磷脂、氫化卵磷脂、人工合成磷脂、蛋黃卵磷脂中的一種或幾種；其中所述的抗氧化劑選自維生素E、抗壞血酸、亞硫酸氫鈉中的ー種或幾種；其中所述的附加劑選自PH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、和絡(luò)合劑中的ー種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征為所述的PH調(diào)節(jié)劑為鹽酸或氫氧化鈉，所述的等滲調(diào)節(jié)劑為甘油，所述的絡(luò)合劑為EDTA，按注射劑組成重量百分比計(jì)，含量分別為 0. 01 1%，0. 1 2. 5%，0. 01 1%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于所述的脂微球制劑為靜脈注射用脂微球制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于每IOOml脂微球制劑中含 2，2，，6，6，-四異丙基-4，4，- ニ聯(lián)苯酚lOOOmg、大豆油10g、注射用蛋黃卵磷脂1. 2g，維生素Elg，甘油2. 5g, EDTA 0. 5g，其余為注射用水。
6.根據(jù)權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于脂微球的粒徑分布范圍在 IOOnm 800nm，平均粒徑為 150nm 300nm。
7.制備ニ聯(lián)苯酚脂微球制劑的方法，其特征在干，包括以下步驟(1)在70°C水浴及氮?dú)獗Ｗo(hù)下，用注射用油將乳化劑完全溶解，加入抗氧化劑攪拌溶解，然后加入2，2’，6，6’ -四異丙基-4，4’ - ニ聯(lián)苯酚，加熱攪拌使其溶解，得油相；(2)將等滲調(diào)節(jié)劑、絡(luò)合劑溶解于注射用水中，得水相；(3)將油相緩慢地加入水相中，同時(shí)氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行剪切5min，得到初乳；(4)將制備好的初乳，用高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)行均質(zhì)，微孔濾膜過濾，充氮，灌封，115°C高壓滅菌，即可。
8.制備ニ聯(lián)苯酚脂微球制劑的方法，其特征在干，包括以下步驟(1)稱取各原料2，2’，6，6’_四異丙基-4，4’-ニ聯(lián)苯酚Ig 30g、注射用油IOOml 300ml、甘油25g乳化劑IOg 15g、抗氧化劑5g 10g、其余為注射用水。(2)在70°C水浴及氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將配方量的乳化劑和抗氧化劑(維生素幻加入注射用油中，待其溶解完全后再加入ニ聯(lián)苯酚，加熱攪拌使其溶解，得油相；(3)將配方量的甘油和絡(luò)合劑溶解于注射用水中，攪拌均勻得水相；(4)將油相緩慢地加入水相中，同時(shí)氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行剪切(10000r，5min)，得到初乳， 用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至8. 0左右。(5)將制備好的初乳，在800 900bar的壓カ下均質(zhì)5 8次，微孔濾膜過濾，充氮，灌封，115°C高壓滅菌，制得終產(chǎn)品(1000ml)；
9.制備ニ聯(lián)苯酚脂微球制劑的方法，其特征在干，包括以下步驟(1)稱取各原料2，2’，6，6’_四異丙基-4，4’-ニ聯(lián)苯酚Ig 30g、注射用油IOOml 300ml、甘油25g乳化劑IOg 15g、抗氧化劑5g 10g、其余為注射用水。(2)在70°C水浴及氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將配方量的乳化劑加入注射用油中，待其溶解完全后再加入ニ聯(lián)苯酚，加熱攪拌使其溶解，得油相；(3)將配方量的甘油、抗氧化劑(抗壞血酸或亞硫酸氫鈉)和絡(luò)合劑溶解于注射用水中，攪拌均勻得水相；(4)將油相緩慢地加入水相中，同時(shí)氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行剪切(10000r，5min)，得到初乳， 用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至8. 0左右。(5)將制備好的初乳，在800 900bar的壓カ下均質(zhì)5 8次，微孔濾膜過濾，充氮，灌封，115°C高壓滅菌，制得終產(chǎn)品(1000ml)。
10.權(quán)利要求1所述的制劑在制備抗癲癇的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種2,2’,6,6’-四異丙基-4,4’-二聯(lián)苯酚(以下簡(jiǎn)稱二聯(lián)苯酚)脂微球制劑，該制劑以二聯(lián)苯酚為活性成分，使用藥學(xué)上常用的注射用油、乳化劑、附加劑、注射用水制備而成脂微球制劑。本發(fā)明制備的脂微球制劑穩(wěn)定性好，經(jīng)熱壓滅菌后理化性質(zhì)無明顯改變，安全性試驗(yàn)結(jié)果也表明，本發(fā)明制備的脂微球制劑無菌、熱原檢查合格，且無溶血性、無過敏性、無刺激性，符合臨床用藥安全性的要求。
文檔編號(hào)A61K9/107GK102525921SQ20121002561
公開日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2012年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月6日
發(fā)明者安龍, 王惟嬌, 王汝濤, 胡慧靜, 郭樹攀, 陳濤 申請(qǐng)人:西安力邦制藥有限公司