專(zhuān)利名稱(chēng)：：用于治療和控制脊髓發(fā)育不良綜合征的含免疫調(diào)節(jié)化合物的組合物和使用方法用于治療和控制脊髓發(fā)育不良綜合征的含免疫調(diào)節(jié)化合物的組合物和4吏用方法本申請(qǐng)是國(guó)家申請(qǐng)?zhí)枮?3825567.7的分案申請(qǐng)。本申請(qǐng)要求2002年10月15日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)60/418,468的優(yōu)先權(quán)，上述申請(qǐng)被結(jié)合以作參考。1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及治療、預(yù)防和/或控制脊髓發(fā)育不良和相關(guān)綜合征的方法，它包括單獨(dú)或與已知療法聯(lián)合給予免疫調(diào)節(jié)化合物。本發(fā)明還涉及藥用組合物和給藥方案。具體說(shuō)來(lái)，本發(fā)明包括免疫調(diào)節(jié)化合物與脊髓發(fā)育不良綜合征的移植治療和/或其它常規(guī)治療的聯(lián)合用藥。2.
背景技術(shù)：
：2.1MDS的病理生物學(xué)脊髓發(fā)育不良綜合征("MDS")指各種造血干細(xì)胞疾病。MDS的特征在于具有被損壞的形態(tài)學(xué)和成熟的骨髓細(xì)胞(dysmydopiesis)、外周血細(xì)胞減少和發(fā)展成急性白血病的不確定的風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)效血細(xì)胞的生成導(dǎo)致的白血病。77zeMo"wa/9"(第17版，1999)和List等，1990,乂C//>.(9腳/.8:1424。最初的造血干細(xì)胞損傷可起因于，但不限于，例如細(xì)胞毒素化療、放射、病毒、化學(xué)暴露和遺傳素質(zhì)?？寺⊥蛔冎鲗?dǎo)骨髓，抑制健康干細(xì)胞。在MDS的早期，血細(xì)胞減少的主要原因在于程序性細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)的增加。隨著所述疾病發(fā)展和轉(zhuǎn)化成白血病，基因突變很少發(fā)生，白血病細(xì)胞的增殖擊潰所述健康骨髓。所述疾病的過(guò)程各不相同，有些情況下表現(xiàn)為緩慢發(fā)展的疾病，其它情況下表現(xiàn)為極短的臨床過(guò)程的侵襲性而轉(zhuǎn)化為急性形式的白血病。仍未知MDS在美國(guó)的實(shí)際發(fā)病率。1976年MDS首次被認(rèn)為是一種特殊疾病，估計(jì)每年發(fā)生1500個(gè)新病例。當(dāng)時(shí)，只有低于5%胚細(xì)胞的患者才被認(rèn)為患有此病。在西半球，1999年的統(tǒng)計(jì)估計(jì)每年13,000個(gè)新病例，每年約1000個(gè)病例發(fā)生在兒童中，超過(guò)了最常見(jiàn)的白血病形式慢性淋巴細(xì)胞白血病。對(duì)正在增加的發(fā)病率的理解可歸因于鑒別和診斷標(biāo)準(zhǔn)的改進(jìn)。所述疾病發(fā)現(xiàn)于世界范圍內(nèi)。血液學(xué)家的囯際組織，法-美-英(FAB)合作組織將MDS從急性髓性白血病中分出五種亞型。T7zeMercAWa"wa/954(1999年第17版)；BennettJ.M.等，j肌/"fem.Med1985年10月,103(4):620-5;和BesaE.C.，她dC//".M^/2Jw.1992年5月，76(3):599-617。在所有亞型中發(fā)現(xiàn)所述患者的骨髓細(xì)胞中基本的三個(gè)譜系的發(fā)育異常變化。有頑固性貧血的兩種亞型，其特征在于，在骨髓中只有5%或更少的成髓細(xì)胞(l)頑固性貧血(RA)和；(2)帶環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞的RA(RARS)，形態(tài)學(xué)上定義為具有帶異常的環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞的15%紅細(xì)胞，它反映線粒體中的鐵積聚異常。二者都有延長(zhǎng)的臨床過(guò)程，向急性白血病的發(fā)展的可能性低。BesaE.C,MedC//w.1992年5月，76(3):599-617。存在具有多于5%成髓細(xì)胞的頑固性貧血的兩種亞型(l)具有定義為6-20%成髓細(xì)胞的過(guò)量胚細(xì)胞的RA(RAEB)，和(2)具有21-30%成髓細(xì)胞的轉(zhuǎn)化中的RAEB(RAEB-T)。成髓細(xì)胞的百分比越高，臨床過(guò)程越短，所述疾病越接近于急性髓性白血病?；颊邚某跗谙蚋砥陔A段的轉(zhuǎn)變表明，這些亞型只不過(guò)是疾病的階段，而不是不同的本質(zhì)。具有三譜系發(fā)育異常和多于30。/。成髓細(xì)胞的老年MDS患者(他們發(fā)展成急性白血病)通常被認(rèn)為有差的預(yù)后，因?yàn)樗麄儗?duì)化療的應(yīng)答速度低于新的急性髓性白血病患者。世界衛(wèi)生組織(WHO)分類(lèi)(1999)建議，在急性白血病分類(lèi)方面，包括所有BAEB-T病例或具有多于20%成髓細(xì)胞的患者，因?yàn)檫@些患者有相似的預(yù)后結(jié)果。然而他們對(duì)治療的應(yīng)答比新的或更典型的急性髓性白血病或急性非淋巴細(xì)胞白血病(ANLL)患者更差。出處同上。最難分類(lèi)的第五種類(lèi)型的MDS被稱(chēng)著慢性骨髓單核細(xì)胞白血病(CMML)。這種亞型可具有任何百分比的成髓細(xì)胞，但出現(xiàn)1000/dL或更多的單核細(xì)胞增多。這可能與脾胂大有關(guān)。該亞型與脊髓發(fā)育不良病相重迭，可以有中等的臨床過(guò)程。它區(qū)別于特征在于陰性Ph染色體的典型的慢性粒細(xì)胞白血病(CML)。最新的WHO分類(lèi)(1999)建議，將少年和增殖性CMML單獨(dú)從FAB中列入具有脾胂大和大于13,000總WBC的MDS/脊髓發(fā)育不良病(MPD)。CMML限于少于13，000/mmS的總白細(xì)胞的單核細(xì)胞增多，并要求三譜系發(fā)育異常。出處同上。HarrisN.L.等,/C//".(9wco/.1999Dec.,17(12):3835-49。最后，某些其它國(guó)際組織，包括WHO，提出第六種MDS患者，其特征在于del(5q)異常。MDS最初是一種中位數(shù)始于生命的第七個(gè)十年的老年人的疾病。這些患者的中位數(shù)年齡是65歲，年齡分布在生命前期的第三個(gè)十年到老至80歲或更老齡之間。所述綜合征可發(fā)生于任何年齡段，包括小兒科群體。用烷基化劑，伴有或沒(méi)有化療的惡性疾病治療中幸存的患者有很大比例發(fā)展成MDS或繼發(fā)性急性白血病。約60-70%的患者無(wú)明顯的MDS暴露或病因，它們被分類(lèi)為原發(fā)性MDS患者。MDS的最常見(jiàn)病例是原發(fā)性的或自發(fā)的。然而，在疾病開(kāi)始前的IO-15年，約50%的患者可有暴露于無(wú)法確定的化學(xué)品或輻射的不明確的歷史。發(fā)病機(jī)制的這種關(guān)系仍未證實(shí)。化合物例如，但不限于，苯、殺蟲(chóng)劑、除草劑和殺真菌劑是MDS的可能成因。GoldbergH.,等，/仏1990年11月1日；50(21):6876-81。繼發(fā)性MDS描述了已知暴露于可造成骨髓損傷的化療藥物后的MDS或急性或急性白血病的發(fā)展。這些藥物與暴露后和MDS或急性白血病診斷時(shí)的染色體異常的高發(fā)生率有關(guān)。而且，MDS與嚴(yán)重血細(xì)胞減少癥有關(guān)的并發(fā)癥相關(guān)。其它并發(fā)癥是骨髓纖維化的發(fā)展，它可加速減少血細(xì)胞計(jì)數(shù)，增加輸血需求。向急性白血病的轉(zhuǎn)化加速并發(fā)癥例如貧血、出血和感染的發(fā)展。最近，國(guó)際MDS風(fēng)險(xiǎn)分析(IMRA)專(zhuān)題討論會(huì)提出國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(IPSS),以減少在預(yù)測(cè)MDS患者的幸存者和AML風(fēng)險(xiǎn)方面的不準(zhǔn)確性。所述IPSS基于血細(xì)胞減少的數(shù)量、BM胚細(xì)胞的百分比和細(xì)胞遺傳異常的類(lèi)型(表l)。Greenberg等，5/wc/1997,89:2079-88。后者分成良好(正常，-Y,del(5q)，del(20g))，中等和差的亞型(復(fù)合體或染色體7異常)。表1.MDS的國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>階段和機(jī)理。骨髓移植已用于預(yù)后差或晚期MDS的患者。Epstein和Slease,1985,爿wi17:125。但是，由于涉及侵入步驟，這種類(lèi)型的治療令提供者和接受者都痛苦，并它可令接受者產(chǎn)生嚴(yán)重甚至是致命的并發(fā)癥，尤其是伴有同種異基因的移植和相關(guān)的移植物抗宿主疾病(GVHD)的后果。因此，GVHD的風(fēng)險(xiǎn)限制了骨髓移植對(duì)患有其它致命疾病的患者的使用。而且，由于大部分患者是年長(zhǎng)者，只有少數(shù)年青的MDS患者會(huì)有匹配的才是供者，骨髓移植的使用受到限制。治療MDS的另一種方法是用造血生長(zhǎng)因子或細(xì)胞因子刺激受體的血細(xì)胞成長(zhǎng)。Dexter，1987，/Ce〃5W.88:1;Moore,1991，Tev./附wm"o/.9:159;和BesaE.C.，MedC//m.iVoW/z1992年5月，76(3):599-617。通過(guò)少量自更新干細(xì)胞產(chǎn)生譜系特殊的祖代細(xì)胞，接著它們經(jīng)過(guò)增殖和分化生成成熟的循環(huán)血細(xì)胞，血細(xì)胞的形成過(guò)程已經(jīng)表明被特定的激素至少部分調(diào)節(jié)。這些激素被統(tǒng)稱(chēng)為造血生長(zhǎng)因子。Metcalf,1985,&&騰229:16;Dexter,1987，/Ce〃&/.88:1;Golde和Gasson,1988,5We"孝cy4膨n.ca",7月62;Tabbara和Robinson,1991,Jw/Z-Qwcer7e義11:81;Ogawa,1989,￡"v/ra".T/ea/A尸m^,80:199;和Dexter,1989,M^/.45:337。最有特征的生長(zhǎng)因子包括紅細(xì)胞生成素(EPO)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)和粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)。除了誘發(fā)定向造血干細(xì)胞增殖和分化外，還表明這類(lèi)細(xì)胞因子可激活成熟血細(xì)胞的多種功能，包括影響成熟造血細(xì)胞的遷移。Stanley等，1976,X&:;.TWed143:631;Schrader等，1981,Prac.U.S.A.78:323;Moore等，1980，//附w柳o/.125:1302;Kurland等，1979,尸rac.iV^/.^cad76:2326;Handman和Burgess,1979,JJ附mw"o/.122:1134;Vadas等，1983,61:1232;Vadas等，1983,//附mw"o/.130:795;和Weibart等，1986,/附/m/"o/.137:3584。不幸地，在許多臨床環(huán)境下造血生長(zhǎng)因子的作用未經(jīng)證實(shí)。用重組人GM-CSF和G-CSF治療MDS患者的臨床試驗(yàn)已經(jīng)表明，雖然這些細(xì)胞因子可恢復(fù)所治療的患者的粒細(xì)胞生成，但它們的功效受到粒細(xì)胞或單核細(xì)胞系的限制，在血紅蛋白或血小板數(shù)量方面沒(méi)有多少或完全沒(méi)有改善。Schuster等，1990,別ood76(Suppl.l):318a。當(dāng)用重組人EPO治療這類(lèi)患者時(shí)，只有不超過(guò)25%的患者的血紅蛋白得到持續(xù)的改善或減少對(duì)輸血的需求。Besa等，1990,76(Suppl.l):133a;Hellstrom等，1990，76(Suppl.1):279a;Bowen等，1991,./7fo,to/.77:419。因此，仍需要安全和有效的治療和控制MDS的方法。2.3用于治療所述疾病的沙利度胺和其它化合物沙利度胺是以商品名Thalomid出售的外消旋化合物，其化學(xué)名稱(chēng)為^(^苯二酰亞氨基)戊二酰亞胺或2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-111-異吲哚-1，3(2H)-二酮。20世紀(jì)50年代最初開(kāi)發(fā)沙利度胺以治療早孕反應(yīng)，但由于它的致畸形作用而不再使用。美國(guó)已批準(zhǔn)沙利度胺用于麻風(fēng)的麻風(fēng)性結(jié)節(jié)性紅斑的皮月夫表觀的急性治療。Physicians'DeskReference,1154-1158(2002年第56版)。由于它給予孕婦會(huì)引起出生缺陷，所以嚴(yán)格控制沙利度胺的銷(xiāo)售。出處同前。據(jù)報(bào)道，沙利度胺已被研究用來(lái)治療其它疾病，例如慢性移植物抗宿主疾病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)病、嚴(yán)重炎性皮膚病和炎性腸病。通常參見(jiàn)Koch，H.P.，Prog.Med.Chem.22:165-242(1985)。也可參見(jiàn)，Moller,D.R.等,J.Immunol.159:5157-5161(1997);Vasiliauskas,E.A.等，Gastroenterology117:1278-1287(1999);Ehrenpreis，E.D.等，Gastroenterology117:1271-1277(1999)。還聲稱(chēng)沙利度胺可與其它藥物聯(lián)合以治療與冠狀動(dòng)脈和大腦閉塞有關(guān)的局部缺血/消肺。參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,643,915，通過(guò)引用結(jié)合到本文中。最近，在多種疾病狀態(tài)、AIDS的惡病質(zhì)和AIDS的機(jī)會(huì)性感染中，發(fā)現(xiàn)沙利度胺起到免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用。在確定沙利度胺的生理學(xué)目標(biāo)的研究中，發(fā)現(xiàn)所述藥物除了它的鎮(zhèn)靜作用外，還有大量的生理活性，包括神經(jīng)毒性、致畸性、通過(guò)單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞抑制TNF-oc生成、伴有與高水平TNF-a有關(guān)的炎性毒性和抑制血管生成和新血管形成。此外，在大量皮膚病、潰瘍性結(jié)腸炎、Crohn's病、貝赫切特氏綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘙、口掩性潰瘍和狼疾中，已觀察到有益的效果。已報(bào)道沙利度胺在體內(nèi)模型中的抗血管源性。D，Amato等，77Mf//fifom/cfe/s她MorO/勿/，畫(huà)、/卿，尸A^S,腦91:4082-4085。沙利度胺的最有治療意義的潛在用途之一是治療癌癥。已研究所述化合物治療各種癌癥，例如頑固性多發(fā)性骨髓瘤、腦癌、乳房癌、結(jié)腸癌、前列J泉癌、黑素瘤、間皮瘤和腎細(xì)胞癌。參jS辨如，Singhal,S.等，五wg/aw/JAfet/.341(21):1565誦1571(1999);和Marx,G.M.等，ZVoc.j附.C//".Owo/ogv18:454a(1999)。據(jù)報(bào)道，沙利度胺也可用于預(yù)防由多柔比星引起的大鼠的慢性心肌病的發(fā)展。Costa，P.T，等，92(10:suppl.l):235b(1998)。其它報(bào)道涉及用沙利度胺治療特殊的癌癥，包括它與卡鉑聯(lián)合治療多形性成月史質(zhì)細(xì)胞瘤。McCann,J.,"ragr0/7/cs41-42(1999年6月21日)。據(jù)報(bào)道，使用沙利度胺與地塞米松聯(lián)合用藥能有效治療多發(fā)性骨髓瘤患者，作為支持性治療，所述患者還接受人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、環(huán)丙沙星和不可吸收的抗真菌藥。Kropff,M.H.力/ood96(11part1):168a(2000);還參jg，Munshi,N.等，94(10part1):578a(1999)。包括沙利度胺的其它聯(lián)合化療公開(kāi)于R.Govindarjan和A.Zeitlan的國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠CT/US01/15326和J.B.Zeldis等的國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠CT/US01/15327中。為努力才是供比沙利度胺有更大治療安全性和效果的化合物，研究者們已經(jīng)研究了大量的其它化合物，其中一些是沙利度胺的衍生物。參見(jiàn)例如，Marriott,J.B.等，(9//".所o/.TTzer.1(4):1-8(2001);G.W.Muller等，JournalofMedicinalChemistry39(17):3238-3240(1996);和G.W.Muller等，Bioorganic&MedicinalChemistryLetters8:2669-2674(1998)。實(shí)例包括，但不限于，描述于G.W.Muller等的兩件美國(guó)專(zhuān)利6,281,230和6,316,471號(hào)的取代的2-(2,6匿二氧代哌啶畫(huà)3-基)苯鄰二甲酰亞胺和取代的2隱(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚。已經(jīng)研究根據(jù)它們的經(jīng)LPS刺激的PBMC而有效地抑制TNF-oc生成的能力選出的一組化合物。L.G.Corral，等，Ann.Rheum.Dis.58:(SupplI)1107-1113(1999)。稱(chēng)為IMiDsTM或免疫調(diào)節(jié)藥物的這些化合物顯示不僅有效地抑制TNF-oc，而且還顯著抑制LPS誘發(fā)的單核細(xì)胞IL1卩和IL12生成。IMiDsTM也抑制(即使是部分地抑制)LPS誘導(dǎo)的IL6。這些化合物是LPS誘發(fā)的IL10的有效刺激劑，可提高IL10水平200-300%。出處同前。盡管許多這類(lèi)化合物已經(jīng)表現(xiàn)出作為治療藥物的前景，但它們的作用機(jī)理和效果仍在研究中。此外，仍需要治療MDS及其相關(guān)疾病的治療藥物。3.發(fā)明扭無(wú)述本發(fā)明包括治療或預(yù)防脊髓發(fā)育不良綜合征("MDS")的方法，它包括給予有需要的患者治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。本發(fā)明還包括控制MDS(例如，延長(zhǎng)緩解時(shí)間)的方法，它包括給予需要這種控制的患者治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括一種或多種免疫調(diào)節(jié)化合物與目前所用的常規(guī)療法例如造血生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、癌癥的化療、干細(xì)胞移植和其它移植聯(lián)合使用，以治療、預(yù)防或控制MDS。本發(fā)明還包括適用于治療、預(yù)防和/或控制MDS的藥用組合物、單一單位劑型和藥劑盒，其包含本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。4.發(fā)明詳述本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案包括治療或預(yù)防MDS的方法，它包括向需要這種治療或預(yù)防的患者提供治療或預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。所述實(shí)施方案包括治療、預(yù)防或控制特殊亞型的MDS，例如頑固性貧血、帶環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞的頑固性貧血、帶過(guò)量胚細(xì)胞的頑固性貧血、帶過(guò)量轉(zhuǎn)化中的胚細(xì)胞的頑固性貧血和慢性骨髓單核細(xì)胞白血病。本文所用的術(shù)語(yǔ)"脊髓發(fā)育不良綜合征"或"MDS"指造血干細(xì)胞疾病，它有下列一個(gè)或多個(gè)特4正無(wú)效血細(xì)胞生成、進(jìn)行性血細(xì)胞減少癥、向急性白血病發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)或帶損壞形態(tài)的和成熟(dysmyelopoiesis)的骨髓細(xì)胞。除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"脊髓發(fā)育不良綜合征"或"MDS"包括頑固性貧血、帶環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞的頑固性貧血、帶過(guò)量胚細(xì)胞的頑固性貧血、帶過(guò)量轉(zhuǎn)化中的胚細(xì)胞的頑固性貧血和慢性骨髓單核細(xì)胞白血病。本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括控制MDS的方法，它包括給予需要此種控制的患者預(yù)防有效量的免疫化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括藥用組合物，它包含免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。本發(fā)明還包括單一單位劑型，它包含免疫調(diào)節(jié)化合物其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括藥劑盒，它包括含有免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥的藥用組合物和第二種活性藥物或地塞米松或使用說(shuō)明。本發(fā)明還包括包含單一單位劑型的藥劑盒。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括治療、預(yù)防和/或控制MDS的方法，它包括給予需要此種治療、預(yù)防和/或控制的患者治療或預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，和治療或預(yù)防有效量的第二種活性藥物。第二種活性藥物優(yōu)選造血生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、抗癌劑、抗生素、抗真菌劑、抗炎劑、免疫抑制劑例如環(huán)孢素、MDS的常用藥物或例如Physician'sDeskReference2002中發(fā)現(xiàn)的其它化療藥物。優(yōu)選的抗癌或癌化療劑為細(xì)胞凋亡誘引劑、拓樸異構(gòu)酶抑制劑、抗血管生成化合物、微管穩(wěn)定劑、烷基化劑和其它已知常用的癌癥化療藥物。最優(yōu)選的第二種活性藥物是能影響或改善血生成的那些藥物。第二種活性藥物可為大分子(例如蛋白)或小分子(例如合成無(wú)機(jī)分子、有機(jī)金屬分子或有機(jī)分子)。第二種活性藥物的具體實(shí)例包括，但不限于，依那西普(Enbre媳)、伊馬替尼(Glivec)、抗TNF畫(huà)oc抗體、英夫利昔單抗(Remicade⑧)、G畫(huà)CSF、GM畫(huà)CSF、EPO、托泊替康、伊立替康、己酮可可堿、環(huán)丙沙星、地塞米松、IL2、IL8、IL18、阿糖胞普、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春瑞濱、異維A酸和13-順式維生素A酸。本發(fā)明還包括使用天然的、天然存在的和重組的蛋白。本發(fā)明還包括天然存在的蛋白的突變體和衍生物(例如經(jīng)修飾的形式)，它們?cè)隗w內(nèi)表現(xiàn)出它們所基于的蛋白的至少某些藥理學(xué)活性。突變體的實(shí)例包括，但不限于，有不同于蛋白的天然存在的形式中相應(yīng)殘基的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基的蛋白。術(shù)語(yǔ)"突變體"還包括無(wú)通常出現(xiàn)于它們的天然存在形式中的糖類(lèi)部分的蛋白(例如非糖基化形式)。衍生物的實(shí)例包括，但不限于，聚乙二醇化的衍生物和融合蛋白，例如將IgGl或lgG3融合到所述蛋白或所述蛋白的活性部分形成的蛋白。參見(jiàn)，例如，Penichet,M.L.和Morrison,S.L.,J/www"o/.MeAoA248:91-101(2001)。引起本文所公開(kāi)的蛋白的分泌的菌苗及其藥理學(xué)活性的突變體、衍生物和它們的融合也包括在本發(fā)明中。不囿于理論，認(rèn)為某些免疫調(diào)節(jié)化合物和蛋白可以互補(bǔ)或協(xié)同的方式在治療或控制MDS中起作用。還認(rèn)為某些蛋白可減少或消除與某些免疫調(diào)節(jié)化合物有關(guān)的特殊副作用，從而允許給予患者更大量的免疫調(diào)節(jié)化合物和/或增加患者的依從性。又認(rèn)為某些免疫調(diào)節(jié)化合物可降低或消除與某些基于蛋白的MDS療法有關(guān)的特殊副作用，從而允許給予患者更大量的蛋白和/或增加患者的依從性。本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括逆轉(zhuǎn)、減少或避免與用于治療癌癥或患有MDS的患者的MDS的化療藥物或治療劑的給藥有關(guān)的副作用的方法，它包括給予有需要的患者治療或預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。由于MDS的某些階段中不可避免的白血病的轉(zhuǎn)化發(fā)展，外周血干細(xì)胞、造血干細(xì)胞制劑或骨髓移植也許是必要的。認(rèn)為免疫調(diào)節(jié)化合物和干細(xì)胞轉(zhuǎn)殖的聯(lián)合使用于患有MDS的患者引起異常和未預(yù)料到的協(xié)同作用。具體說(shuō)來(lái)，不囿于理論，相信免疫化合物表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)活性，當(dāng)同時(shí)進(jìn)行移植治療時(shí)，它會(huì)引起疊加的或協(xié)同的作用。免疫調(diào)節(jié)化合物可與移植治療聯(lián)合起作用，減少與移植的侵入過(guò)程有關(guān)的并發(fā)癥和相關(guān)的移植物抗宿主疾病(GVHD)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，本發(fā)明包括治療、預(yù)防和/或控制MDS的方法，它包括在移植治療前、期間或之后，給予患者(例如人)免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。本發(fā)明還包括藥用組合物、單一單位劑型和藥劑盒，它們包含一種或多種免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，第二種活性成分，和/或移植治療的血液或細(xì)胞。例如，所述藥劑盒包含一種或多種本發(fā)明化合物、移植的干細(xì)胞和免疫抑制劑、抗生素或其它藥物，它們各用于治療MDS患者。4.1免疫調(diào)節(jié)化合物用于本發(fā)明的化合物包括免疫調(diào)節(jié)化合物，它們是外消旋、立體異構(gòu)富集或立體異構(gòu)純的和其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。用于本發(fā)明的優(yōu)選化合物是分子量低于約1000g/mol的小有機(jī)分子，且不是蛋白、肽、低聚核香酸、寡糖或其它大分子。除非另有說(shuō)明，用于本文的術(shù)語(yǔ)"立體異構(gòu)純"指含化合物的一種立體異構(gòu)體且基本不含該化合物的其它立體異構(gòu)體的組合物。例如，有一個(gè)手性中心的化合物的立體異構(gòu)體純組合物基本不含該化合物的相反對(duì)映體。有兩個(gè)手性中心的化合物的立體異構(gòu)體純組合物基本不含該化合物的其它非對(duì)映異構(gòu)體。典型的立體異構(gòu)體純化合物含有大于約80%重量的所述化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約20%重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體，更優(yōu)選大于約90%重量的所述化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約10%重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體，甚至更優(yōu)選大于約95%重量的所述化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約5%重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體，最優(yōu)選大于約97%重量的所述化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約3%重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體。除非另有說(shuō)明，用于本文的術(shù)語(yǔ)"立體異構(gòu)體富集"指含有大于約60%重量的化合物的一種立體異構(gòu)體，優(yōu)選大于約70%重量，更優(yōu)選大于80%重量的化合物的一種立體異構(gòu)體。除非另有說(shuō)明，用于本文的術(shù)語(yǔ)"對(duì)映體純"指有一個(gè)手性中心的化合物的立體異構(gòu)體純組合物。同樣地，術(shù)語(yǔ)"立體異構(gòu)體富集"指有一個(gè)手性中心的化合物的立體異構(gòu)體富集的組合物。除非另有說(shuō)明，用于本文的術(shù)語(yǔ)"免疫調(diào)節(jié)化合物"或用于本文的"IMiDsTM"(Celgene公司)含有小有機(jī)分子，它顯著地抑制TNF-a、LPS誘發(fā)的單核細(xì)胞IL1卩和IL12,并部分抑制IL6生成。本發(fā)明的具體免疫調(diào)節(jié)化合物下面討論。TNF-oc是急性炎癥期間由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子。TNF-oc引起細(xì)胞內(nèi)的不同的范圍的信號(hào)活動(dòng)。TNF-oc可在癌癥中起病理作用。不囿于特殊理論，本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物所發(fā)揮的生物學(xué)作用之一是減少TNF-oc的合成。本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物加強(qiáng)了TNF-ocmRNA的降解。而且，不囿于特殊理論，本發(fā)明所用的免疫調(diào)節(jié)化合物也是T-細(xì)胞的有效共同刺激劑，并以劑量依賴(lài)的方式顯著地增加細(xì)胞增殖。本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物也對(duì)CD8+T細(xì)胞亞群比對(duì)CD4+T細(xì)胞亞群有更大的共同刺激劑作用。而且，所述化合物優(yōu)選有抗炎性質(zhì)，并有效地共同刺激T細(xì)胞。本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物的具體實(shí)例包括，但不限于，取代苯乙烯的氰基和羧基衍生物，例如公開(kāi)于美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,929,117的那些化合物；1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟代哌啶-3-基)異吲哚啉和1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代-3-氟代哌啶-3-基)異吲咮啉，例如描述于美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,874,448中的那些化合物；描述于美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,798,368的四取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-l-氧代異吲哚啉；1-氧代和1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)異吲哚啉(例如，沙利度胺的4-甲基衍生物和EM-12),包括但不限于，公開(kāi)于美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,635,517的那些化合物；和公開(kāi)于美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,698,579和5,877,200的非多肽環(huán)酰胺；沙利度胺的類(lèi)似物和衍生物，包括沙利度胺的水解產(chǎn)物、代謝物、衍生物和前體，例如D'Amato的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,593,990、5,629,327和6,071,948中所述的那些化合物；氨基沙利度胺及氨基沙利度胺的類(lèi)似物、水解產(chǎn)物、代謝物、衍生物和前體，和取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯鄰二甲酰亞胺和耳又代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚，例如美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,281，230和6，316,471中所述的那些化合物；異吲哚-酰亞胺化合物，例如于2001年10月5日提交的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?9/972,487、于2001年12月21日提交的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?0/032,286和國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠CT/US01/50401(國(guó)際公布號(hào)WO02/059106)中所述的那些化合物。通過(guò)引用將本文所述的各項(xiàng)專(zhuān)利的全文結(jié)合到本文中。本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物不包括沙利度胺。本發(fā)明的其它具體免疫調(diào)節(jié)化合物包括但不限于，在苯并環(huán)中被氨基取代的1-氧代-和1,3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)異吲哚啉，它描述于結(jié)合到本文中的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,635,517中。這些化合物有結(jié)構(gòu)式I:其中X和Y之一是C=0，X和Y中的另一個(gè)是C=0或CH2，R"是氛或低級(jí)烷基，尤其是甲基。具體的免疫調(diào)節(jié)化合物包括，但不限于l-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基異吲哚啉；l-氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基異吲哚啉；l-氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氨基異吲哚啉；l-氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-7-氨基異吲哚啉；1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基異吲哚啉；和1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基異吲哚啉。本發(fā)明的其它具體免疫調(diào)節(jié)化合物屬于一類(lèi)取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3隱基)苯鄰二甲酰亞胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-l-氧代異吲哚，例如分別被結(jié)合到本文中的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,281,230、6,316,471、6,335,349、6,476,052和國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)朠CT/US97/13375(國(guó)際公布號(hào)WO98/03502)所述的那些化合物。這類(lèi)化合物的代表性化合物具有下式其中W是氫或甲基。在各實(shí)施方案中，本發(fā)明包括這些化合物的對(duì)映體純形式(例如光學(xué)純(R)或(S)對(duì)映體)的使用。本發(fā)明的其它具體免疫調(diào)節(jié)化合物屬于一類(lèi)異W咮-酰亞胺，它們公開(kāi)于通過(guò)引用分別結(jié)合到本文中的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?0/032,286、09/972,487和國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠CT/USO1/50401(國(guó)際公布號(hào)WO02/059106)。代表性的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、包合物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體和立體異構(gòu)體的混合物具有式II:其中X和Y之一是C二O,而另一個(gè)是CH2或CO;Ri是H、(C廣C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(CVC8)鏈烯基、(C2-C8)炔基、千基、芳基、(Co-C4)烷基-(CrC6)雜環(huán)烷基、(QrC4)烷基-(C2-C5)雜芳基、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(d-Cs)烷基-N(R6)2、(C廣C8)烷基-OR5、(C廣Q)烷基-C(o)or5、C(o)nhr5、C(s)nhr3、C(0)nr3r3'、C(S)NR3r3'或(C,-C8)烷基-0(CO)R5;R2是H、F、千基、(Q-C8)烷基、(CVC8)鏈烯基或(C2-C8)炔基；R3和R3'獨(dú)立為(C廣Cs)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-Cs)鏈雄基、(C2-C8)炔基、,基、芳基、(Q)-C4)烷基-(C廣C6)雜環(huán)烷基、(Q)-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、(Co-C8)烷基-N(R6)2、(C廣C8)烷基-OR5、(Q國(guó)C8)烷基-C(0)OR5、(C,-Cs)烷基-0(CO)R5或C(0)OR5;R4是(Q-C8)烷基、(C2-Cs)鏈蜂基、(C2-Cs)炔基、(C廣C4)烷基-OR5、芐基、芳基、(QrC4)烷基-(CrC6)雜環(huán)烷基或(QrC4)烷基-(C2-C5)雜芳基；RS是(C廣Q)烷基、(C2-Q)鏈烯基、(C2-Q)炔基、芐基、芳基或(C2-Cs)雜芳基；W在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為H、(C廣C8)烷基、(C2-Cs)鏈烯基、(C2-Cs)炔基、千基、芳基、(C2-C5)雜芳基或(Co-C8)烷基-C(0)0-R5，或W基團(tuán)可結(jié)合形成雜環(huán)烷基；n是0或1;和*表示手性碳中心。在式II的具體化合物中，當(dāng)n是0時(shí)，則Rl是(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)炔基、千基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環(huán)烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、C(0)R3、C(0)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(Cl-C8)烷基畫(huà)OR5、(Cl-C8)烷基-C(0)OR5、C(S)NHR3或(Cl-CS)烷基-0(co)R5jR2是H或(c,-q)烷基；和R3是(C廣C8)烷基、(CrC)環(huán)烷基、(C2-Cs)鏈蜂基、(CVC8)炔基、千基、芳基、(Co-C4)烷基陽(yáng)(CrC6)雜環(huán)烷基、(Co-C4)烷基-(C2-Cs)雜芳基、(C5-Q)烷基-N(R6)2、(Co-C8)烷基-NH-C(0)0-R5、(C廣C8)烷基-OR5、(C,-Cs)烷基-C(O)OR5、(C,-C8)烷基-0(CO)R5或C(0)OR5;其它變量有相同的定義。在其它具體式II化合物中，！^是H或(C廣C4)烷基。在其它具體式II化合物中，R1是(C廣C8)烷基或芐基。在其它具體式II化合物中，R'是H、(C,-Q)烷基、千基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3，或在式n化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，r'是其中Q是O或S，R7在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為H、(C,-C8)烷基、千基、CH2OCH3或CH2CH2OCH3。在其它具體式n化合物中，R'是C(O)R3。在其它具體式II化合物中，R是(C()-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、(C廣C8)烷基、芳基或(Co-C4)烷基-OR5。在其它具體式n化合物中，雜芳基是吡啶基、呋喃基或噻吩基。在其它具體式II化合物中，R'是C(0)OR4。在其它具體式II化合物中，C(O)NHC(O)的H可被(CrQ)烷基、芳基或千基代替。本發(fā)明的其它具體免疫調(diào)節(jié)化合物屬于通過(guò)引用分別結(jié)合到本文中的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?9/781,179、國(guó)際公布號(hào)WO98/54170和美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,395,754所公開(kāi)的一類(lèi)異吲哚-酰亞胺。代表性的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、包合物、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體和立體異構(gòu)體的混合物具有式III:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中X和Y之一是CO，另一個(gè)是CH2或CK);R是H或CH20COR，；(i)R1、R2、113或114相互獨(dú)立，各自是卣代基、l-4個(gè)碳原子的烷基或1_4個(gè)碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、RS或I^之一是硝基或-NHR5,而余下的R1、R2、R3或R4是氫；W是氫或1-8個(gè)碳原子的烷基W是氫、l-8個(gè)碳原子的烷基、苯并基(benzo)、氯代基或氟代基；R，是R7-CHR1Q-N(R8R9);R7是間亞苯基或?qū)啽交?(CnH2n)-，其中n的值為0-4;R8和R9相互獨(dú)立，各為氫或1-8個(gè)碳原子的烷基，或R8和R9接合在一起為四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2[X]X,CH2CH2-，其中[X]X,-O-、-S-或-NH-;R^是氫、l-8個(gè)碳原子的烷基或苯基；和*表示手性碳中心。本發(fā)明最優(yōu)選的免疫調(diào)節(jié)化合物是4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-l,3-二酮和3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氪-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮。通過(guò)常規(guī)的合成方法可得到所述化合物(參見(jiàn)，例如通過(guò)引用結(jié)合到本文的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,635,517)。所述化合物可從CelgeneCorporation,Warren、NJ購(gòu)得。4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-l,3-二酮(ACTIMIDtm)有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)3-(4-氨基-l-氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(REVIMIDTM)有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)本發(fā)明的化合物可市售獲得或根據(jù)本專(zhuān)利或公開(kāi)于本文的專(zhuān)利出版物中所述的方法制備。而且，用已知的拆分試劑或手性柱和其它常規(guī)合成有機(jī)化學(xué)技術(shù)，可不對(duì)稱(chēng)合成或拆分光學(xué)純化合物。除非另有說(shuō)明，用于本文的術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"包含所述術(shù)語(yǔ)所涉及化合物的無(wú)毒的酸和石咸的加成鹽?？山邮艿臒o(wú)毒酸加成鹽包括衍生自本領(lǐng)域已知的那些有機(jī)和無(wú)機(jī)酸或石咸的加成鹽，它們包括，例如，鹽酸、氫溴酸、磷酸、石克酸、曱磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、山梨酸、烏頭酸、水楊酸、苯二甲酸、恩貝酸(embolicacid)、庚酸等。實(shí)際上酸性化合物可與各種藥學(xué)上可接受的堿形成鹽?？捎糜谥苽溥@類(lèi)酸性化合物的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽的堿是形成無(wú)毒堿加成鹽的那些堿，即含有藥理學(xué)上可接受的陽(yáng)離子的鹽，例如，但不限于，堿金屬或堿土金屬鹽，尤其是鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽或鉀鹽。適用的有機(jī)堿包括，但不限于，N,N-二千基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡胺)、賴(lài)氨酸和普魯卡因。除非另有說(shuō)明，用于本文的術(shù)語(yǔ)"前藥"指可水解、氧化或在生物條括，但不限于，本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物的衍生物，它包括可生物水解的。前藥的實(shí)例包部分，例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的石炭酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯類(lèi)似NO、-N02、-ONO或-ON02基團(tuán)。一般用15wge/^MeWc/"a/C/zem/s^y朋di>wgLfecoveo;，172-178,949-982(ManfredE.Wolff編輯，1995年第五版)，和Oes/g"o//VoA卿(H.Bundgaard編輯，Elselvier，NewYork1985)所述的那些熟知的方法可制備前藥。除非另有說(shuō)明，用于本文的術(shù)語(yǔ)"可生物水解的酰胺"、"可生物水解的酯"、"可生物水解的氨基甲酸酯"、"可生物水解的碳酸酯"、"可生物水解的酰脲"、"可生物水解的磷酸酯"各指化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、石炭酸酯、酰^U磷酸酯，它或者l)不干擾所述化合物的生物學(xué)活性，卻能體內(nèi)給予該化合物有益特性，例如，攝取、持續(xù)作用或起效作用；或者2)是無(wú)生物學(xué)活性的，卻在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為生物活性化合物?？缮锼獾孽サ膶?shí)例包括，但不限于，低級(jí)烷基酯、低級(jí)酰氧基烷基酯(例如乙酰氧基甲基酯、乙酰氧基乙基酯、氨基羰基氧基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯和新戊酰氧基乙基酯)、內(nèi)酯(例如2-苯并[c]呋喃酮基酯和硫代2-苯并[c]呋喃酮基酯)、低級(jí)烷氧基乙酰氧基烷基酯(例如甲氧基羰基氧基甲基酯、乙氧基羰基氧基乙基酯和異丙氧基羰基氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、膽堿脂和酰氨基烷基酯(例如乙酰氨基甲基酯)。可生物水解的酰胺的實(shí)例包括，但不限于，低級(jí)烷基酰胺、oc-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷基氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的氨基曱酸酯的實(shí)例包括，但不限于，低級(jí)烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羥基烷基胺、雜環(huán)基和雜芳基胺和聚醚胺。應(yīng)注意到，如果在所述結(jié)構(gòu)和對(duì)該結(jié)構(gòu)給定的名稱(chēng)之間有矛盾時(shí)，那么所述結(jié)構(gòu)更為重要。另外，如果結(jié)構(gòu)或部分結(jié)構(gòu)的立體化學(xué)沒(méi)有用例如粗線或虛線標(biāo)出，則結(jié)構(gòu)或部分結(jié)構(gòu)應(yīng)被解釋為包括它的所有結(jié)構(gòu)。4.2第二種活性藥物一種或多種第二種活性成分可與本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物一起用于本發(fā)明的方法和組合物中。在優(yōu)選實(shí)施方案中，第二種活性藥物能夠影響或改善血細(xì)胞生成的過(guò)程。特定的第二種活性藥物也在體外或體內(nèi)刺激細(xì)胞中涉及到紅細(xì)胞系祖代的分裂和分化。第二種活性藥物可為大分子(例如，蛋白)或小分子(例如，合成無(wú)機(jī)物分子、有機(jī)金屬分子或有機(jī)分子)。第二種活性藥物包括，但不限于，造血生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、抗癌劑、抗生素、蛋白酶體抑制劑、免疫抑制劑和本文所討論的其它治療劑。具體藥物包括，但不限于，G-CSF、GM-CSF、EPO、地塞米松、托泊替康、己酮可可堿、伊立替康、環(huán)丙沙星、長(zhǎng)春堿、IL2、IL8、IL18、阿糖胞香、異維A酸(isotretinoin)和13-順式維生素A酸、12-0-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯(TPA)、5-AZA2'-脫氧胞苷、9-硝基喜樹(shù)堿、反式視黃酸、氨磷汀、兩性霉素B和脂質(zhì)體兩性霉素B、抗-CD-20單克隆抗體、抗即復(fù)寧(ATG)、三氧化二砷、氮雜胞苷、貝伐單抗、鉍單克隆抗體、苔蘚抑素、白消安、醋酸卡泊芬凈、celocoxib、克拉屈濱、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、阿糖胞苷、胞嘧啶、柔紅霉素、縮肽、依托泊苷、farresy、轉(zhuǎn)移酶抑制劑、flavopiridol、Flt3配體、氟達(dá)拉濱、gentuzumab、奧佐米星(mylotarg)、依那西普(Enbre1⑧)、伊馬替尼(Glivec)、抗-TNF-oc抗體、英夫利昔單抗(Remicade⑧)、人源化單克隆抗-VEGF抗體、伊達(dá)比星、亞葉酸、美法侖、米托蒽醌、單克隆抗體ABX-CBL、單克隆抗體CD52、麥考酚酸嗎乙酯、oblimersen、Q-3脂肪酸、噴司他丁、丁酸苯酯、PR1白血病肽疫苗、montanide、蛋白酶體抑制劑、苯基丁酸鈉、水楊酸鈉、替莫唑胺、即復(fù)寧、troxatyl、肺瘤壞死因子受體IgG嵌合體、釔Y90人源化單克隆抗體M195。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物與己酮可可堿、環(huán)丙沙星和/或地塞米松聯(lián)合使用。本發(fā)明還包括天然的、自然存在的和重組蛋白的用途。本發(fā)明也包括在體內(nèi)表現(xiàn)出它們所基于的蛋白的至少部分藥理學(xué)活性的天然存在的蛋白的突變體和衍生物(例如經(jīng)修飾的形態(tài))。突變體的實(shí)例包括，但不限于，有一種或多種區(qū)別于天然存在的蛋白形式的相應(yīng)殘基的氨基酸殘基的蛋白。術(shù)語(yǔ)"突變體"還包括一般不存在于其天然存在形式中的糖類(lèi)部分的蛋白(例如，非糖基形式)。衍生物的實(shí)例包括，但不限于，聚乙二醇化的衍生物和融合蛋白，例如將IgGl或IgG3融合到所述蛋白或所述蛋白的活性部分所形成的蛋白。參見(jiàn)，例如，Penichet,M.L.和Morrison,S.L.,//wmw"o/.MeAoA248:91-101(2001)?？筛鶕?jù)通過(guò)引用全部結(jié)合到本文中的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,810,643、4,999,291、5,528,823和5,580,755所述的方法，制備G-CSF的重組和突變形式。可根據(jù)通過(guò)引用全部結(jié)合到本文中的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,391,485、5,393,870和5,229,496所述的方法，制備GM-CSF的重組和突變形式。事實(shí)上，目前在美國(guó)出售G-CSF和GM-CSF重組形式以治療與特定的化療有關(guān)的癥狀。在美國(guó)稱(chēng)作非格司亭的G-CSF的重組形式以商品名Neupogen出售。已知Neupogen與EPO聯(lián)合刺激MDS患者的粒細(xì)胞(主要是中性粒細(xì)胞)的分裂和成熟，增強(qiáng)紅細(xì)胞系的應(yīng)答。P/7，/c/a似'7e/ere"ce,587-592(2002年第56版)。在美國(guó)還以商品名Leukine出售稱(chēng)為沙格司亭的GM-CSF的重組形式。已知Leukine刺激早期的骨髓和巨噬細(xì)胞母體細(xì)胞的分裂和成熟，并據(jù)稱(chēng)增加粒細(xì)胞。P/，/c/ara'We/ere"ce，1755-1760(2002年第56版)。在美國(guó)稱(chēng)為阿法依泊汀的EPO的重組形式以商品名Epogen出售。Epogen用于通過(guò)刺激所涉及的紅細(xì)胞母體細(xì)胞的分裂和成熟，刺激紅細(xì)胞生成。據(jù)稱(chēng)Epogen⑧可自身原樣給藥，對(duì)20-26%的MDS患者有效，當(dāng)與G-CSF或GM-CSF聯(lián)合給予，對(duì)多達(dá)48%的患者有效。P/z，/cZara'Z)e^:7e/ere"ce，582-587(2002年第56版)。生長(zhǎng)因子或細(xì)胞因子例如G-CSF、GM-CSF和EPO也可以疫苗的形式給藥。例如，分泌細(xì)胞因子例如G-CSF和GM-CSF或產(chǎn)生其分泌物的疫苗可用于本發(fā)明的方法、藥用組合物和藥劑盒中。參見(jiàn)，例如Emens，L.A.等，Cwr.Mo/.77zer.3(1):77-84(2001)。2002年5月17日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?0/380,842、于2002年5月17曰提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?0/380,843中所公開(kāi)的那些化合物，通過(guò)引用將二者結(jié)合到本文中。4.3治療和控制方法本發(fā)明的方法包括預(yù)防、治療和/或控制各種類(lèi)型的MDS的方法。除非另有說(shuō)明，用于本文的術(shù)語(yǔ)"預(yù)防"包括，但不限于，抑制或防止與MDS有關(guān)的癥狀。與MDS有關(guān)的癥狀包括，但不限于，貧血、血小板減少、中性白細(xì)胞減少、血細(xì)胞減少、雙血細(xì)胞減少(兩種有缺陷的細(xì)胞系)和各類(lèi)血細(xì)胞減少(三種有缺陷的細(xì)胞系)。除非另有說(shuō)明，用于本文的術(shù)語(yǔ)"治療"指MDS癥狀出現(xiàn)后組合物的給藥，而"預(yù)防"指尤其對(duì)有MDS風(fēng)險(xiǎn)的患者而言，在癥狀出現(xiàn)前的給藥。除非另有說(shuō)明，用于本文的術(shù)語(yǔ)"控制"包括防止已患過(guò)MDS的患者的MDS復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)患過(guò)MDS的患者保持緩解的時(shí)間和/或預(yù)防有患上MDS風(fēng)險(xiǎn)的患者的MDS的發(fā)生。本發(fā)明包括患有原發(fā)性和繼發(fā)性MDS的患者的治療或預(yù)防方法。它還包括曾經(jīng)治療過(guò)MDS的患者和此前從未治療過(guò)MDS的患者的治療方法。因?yàn)镸DS患者有各種不同的臨床表現(xiàn)和不同的臨床結(jié)果，所以根據(jù)嚴(yán)重性和階段顯然有必要按照他們的預(yù)后和采用的治療對(duì)所述患者分階段。實(shí)際上，本發(fā)明的方法和組合物可用于患有一種或多種類(lèi)型的MDS的患者各個(gè)階段的治療，包括但不限于，頑固性貧血(RA)、帶環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞的RA(RARS)、帶過(guò)量胚細(xì)胞的RA(RAEB)、轉(zhuǎn)化中的RAEB(RAEB-T)和慢性骨髓單核細(xì)胞白血病(CMML)。本發(fā)明也打算治療用IPSS診斷出上述MDS的患者。Greenberg等，SW1997(89):2079-88。本發(fā)明所包括的方法包括向患有或可能患有MDS的患者(例如，人)提供本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。具體的患者群包括年長(zhǎng)者，即60歲或以上的及超過(guò)35歲的那些患者。有MDS或白血病家族史的患者也是預(yù)防計(jì)劃的優(yōu)選人選。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物以約0.10-約150mg/日的量單一或細(xì)分的日劑量口服給藥。在具體實(shí)施方案中，4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-派啶基)-異p引咮啉-l,3-二酮(ActimidTM)以每日約0.1-約1mg，或每隔一日約5mg的量給藥。可優(yōu)選以每日約5-25mg,或每隔一日約25-50mg的量給予3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(Revimid丁M)。4.3.1與第二種活性藥物的聯(lián)合本發(fā)明的具體方法包括給予l)本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，和2)第二種活如，第4.1節(jié))；所述第二種活性藥物的實(shí)例公開(kāi)于本文(見(jiàn)，例如第4.2節(jié))中?？赏瑫r(shí)或相繼，經(jīng)相同或不同的給藥途徑，向患者給予所述的免疫調(diào)節(jié)化合物和第二種活性藥物。具體活性藥物所用的具體給藥途徑的適用性取決于所述活性藥物本身(例如，它是否能口服給藥而不會(huì)在進(jìn)入血液前分解)和要治療的疾病。免疫調(diào)節(jié)化合物的優(yōu)選給藥途徑是口服。本發(fā)明的第二種活性藥物或成分的優(yōu)選給藥途徑是本領(lǐng)域一般技術(shù)人員已知的那些途徑。參見(jiàn)，例如，戶(hù)/z，/c^"s'DeA7e/ere"ce，1755-1760(2002年第56版)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述第二種活性藥物經(jīng)靜脈或皮下，以約1-約1000mg、約5-約500mg、約10-約350mg或約50-約200mg的量，每天一次或兩次給藥。第二種活性藥物的特定量應(yīng)取決于所用的具體藥物、要治療式控制的MDS的類(lèi)型、MDS的嚴(yán)重性和階段和同時(shí)給予患者的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物和任何任選的其它活性藥物的量。在具體實(shí)施方案中，所述的第二種活性藥物是GM-CSF、G-CSF、EPO、反式視黃酸、地塞米松、托泊替康、己酮可可堿、環(huán)丙沙星、地塞米松、IL2、IL8、IL18、阿糖胞苷、長(zhǎng)春瑞濱或它們的組合。GM-CSF以約60-約500mcg/m2的量用2小時(shí)經(jīng)靜脈或以約5-約12mcg/m2/日的量經(jīng)皮下給藥。G-CSF最初以約1mcg/kg/日的量皮下給藥，再根據(jù)總粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的升高作調(diào)整。皮下用藥的維持劑量是300(對(duì)較小的患者)或480mcg。EPO以每周三次，每次10,000單位的量皮下給藥。4.3.2與移植療法的聯(lián)合使用在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療、預(yù)防和/或控制MDS的方法，它包括，和移植療法一起，聯(lián)合給予本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。在本文其它地方討論過(guò)，MDS的治療是基于所述疾病所處的階段和機(jī)理。由于某些階段的MDS不可避免的白血病的轉(zhuǎn)化發(fā)展，外周血干細(xì)胞、造血干細(xì)胞制劑或骨髓移植可以是必須的。本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物和移植療法的聯(lián)合使用提供了獨(dú)特的和未料到的協(xié)同作用。尤其是當(dāng)同時(shí)對(duì)MDS患者進(jìn)行移植療法時(shí)，本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物表現(xiàn)出可4是供附加的或協(xié)同作用的免疫調(diào)節(jié)活性。本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物可與移植療法聯(lián)合起作用，以減少與移植療法的侵入過(guò)程有關(guān)的并發(fā)癥和相關(guān)的移植物抗宿主疾病(GVHD)的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明包括治療、預(yù)防和/或控制MDS的方法，該方法包括在臍帶血液、胎盤(pán)血液、外周血干細(xì)胞、造血干細(xì)胞制劑或骨髓移植之前、期間或之后，向患者(例如，人)提供本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。適合用于本發(fā)明方法的干細(xì)胞實(shí)例公開(kāi)于R.Hariri等于2002年4月12日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?0/372,238中，其通過(guò)引用全文結(jié)合到本文中。4.3.3周期治療在某一實(shí)施方案中，向患者周期給予本發(fā)明的預(yù)防藥物或治療藥物。周期治療涉及第一種藥物給藥一段時(shí)間，接著該藥物/或第二種藥物給藥一段時(shí)間，再重復(fù)該順序給藥。周期治療可減少對(duì)一種或多種所述療法的抗藥性的發(fā)展，避免或減少所述療法之一的副作用和/或改善所述治療的效果。在具體實(shí)施方案中，在約16周的周期中，每天約一次或兩次給予預(yù)防藥物或治療劑。一個(gè)周期可包括治療劑或預(yù)防藥物的給藥，和至少一(l)周或三(3)周的停藥。給藥周期數(shù)從約1-約12個(gè)周期，更典型地從約2-約10個(gè)周期和更典型地從約2-約8個(gè)周期。4.4藥用組合物和單一單^立劑型藥用組合物可以單個(gè)的、單一的單位劑型使用。本發(fā)明的藥用組合物和劑型包含本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。本發(fā)明的藥用組合物和劑型還包含一種或多種賦形劑。本發(fā)明的藥用組合物和劑型還可包含一種或多種其它活性成分。因此，本發(fā)明的藥用組合物和劑型包含本文所公開(kāi)的活性成分(例如，本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，和第二種活性成分)。任選的其它活性成分的實(shí)例公開(kāi)于本文(參見(jiàn)，例如4.2節(jié))。本發(fā)明的單一單位劑型適用于對(duì)患者口服、粘膜(例如，鼻、舌下、陰道、口腔或直腸)或胃腸外(例如，皮下、靜脈、大劑量注射、肌內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi))、經(jīng)皮或透皮給藥。劑型的實(shí)例包括，但不限于片劑；膠囊形片劑；膠囊，例如軟彈性明膠膠嚢；扁嚢劑；藥片；錠劑；分散劑；栓劑；粉劑；氣霧劑(例如，鼻噴霧劑或吸入劑)；凝膠劑；適用于患者口服或粘膜給藥的液體劑型，包括懸液(例如，含水或不含水液體懸液、水包油乳液或油包水液體乳劑)、溶液和酏劑；適用于患者胃腸外給藥的液體劑型；和可重新配制成適用于向患者胃腸外給藥的液體劑型的無(wú)菌固體(例如，晶體或非晶型固體)。本發(fā)明的組合物、形狀和劑型類(lèi)型一般應(yīng)隨其用途而變。例如，與用于相同疾病的慢性治療的劑型相比，用于疾病的急性治療的劑型可含有更大量的一種或多種其所含的活性成分。同樣地，與用于治療相同疾病的口服劑型相比，胃腸外的劑型可含更少量的一種或多種其所含有的活性成分。本發(fā)明所包含的相互不同的具體劑型的這些和其它方式，對(duì)本領(lǐng)域的才支術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。參見(jiàn)，例如，7e附/"gfcwP/zar附aceM^ca/^SWe"cey'第18版，MackPublishing,EastonPA(1990)。典型的藥用組合物和劑型包含一種或多種賦形劑。適用的賦形劑為藥學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知，本文提供適用的賦形劑的非限定性實(shí)例。具體賦形劑是否適于結(jié)合到藥用組合物或劑型中，取決于本領(lǐng)域熟知的各種因素，它包括，但不限于，所述劑型向患者的給藥劑型。例如，口服劑型例如片劑可含有不適于胃腸外劑型使用的賦形劑。具體賦形劑的適用性也可取決于所述劑型中的具體活性成分。例如，某些賦形劑例如乳糖，或暴露于水中時(shí)，可加速某些活性成分的分解。含有伯胺或腫胺的活性成分尤其易于如此加速分解。因此，本發(fā)明所包含的藥用組合物和劑型僅含極少(如果有的話)不同于單或雙糖類(lèi)的乳糖。本文所用的術(shù)語(yǔ)"無(wú)乳糖的"指所存在的乳糖的量，如果有的話，不足以持續(xù)地增加活性成分的降解速度。無(wú)乳糖的本發(fā)明組合物可包含本領(lǐng)域所熟知并列于例如i^amacc^e^(USP)25-NF20(2002)中的賦形劑。一般說(shuō)來(lái)，無(wú)乳糖的組合物包含藥學(xué)上可配伍的和藥學(xué)上可接受的量的活性成分、粘合劑/填充劑和潤(rùn)滑劑。優(yōu)選的無(wú)乳糖劑型包含活性成分、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉和硬脂酸鎂。由于水能促進(jìn)某些化合物的降解，本發(fā)明還包括含有活性成分的無(wú)水藥用組合物和劑型。例如，藥學(xué)領(lǐng)域廣泛接受加水(例如，5%)作為刺激長(zhǎng)期貯存的方式，以確定性質(zhì)例如制劑的貨架期或規(guī)定時(shí)間之外的穩(wěn)定性。參見(jiàn)，例4口，JensT.Carstensen,i>wgiSto6////|y:/V/""jo/esc&/VaC/ce,第二版，MarcelDekker,NY,NY,1995，第379-80頁(yè)。實(shí)際上，水和熱量加速某些化合物的分解。由于在制劑的制備、處理、包裝、貯存、裝運(yùn)和使用過(guò)程中往往會(huì)遇到水分和/或濕度，因此，水對(duì)制劑的影響是非常大的。的無(wú)水藥用組合物和劑型。如果預(yù)料到制備、包裝和/或貯存過(guò)程中實(shí)際接觸水分和/或濕度，那么，含乳糖和至少一種含伯或仲胺的活性成分的藥用組合物和劑型優(yōu)選是無(wú)水的。無(wú)水藥用組合物的制備和貯存應(yīng)該保持其無(wú)水性質(zhì)。因此，優(yōu)選用已知的防止暴露于水的原料包裝無(wú)水組合物，以使它們可被包含于適用的配制藥劑盒中。適用的包裝包括，但不限于，密封的鋁箔、塑料、單位劑量容器(例如，小瓶)、泡眼包裝和對(duì)開(kāi)壓蓋包裝(strippacks)。本發(fā)明還包括含有一種或多種降低活性成分分解速度的化合物的藥用組合物和劑型。在本文中稱(chēng)作"穩(wěn)定劑"的這類(lèi)化合物包括，但不限于，抗氧化劑例如抗壞血酸、pH緩沖劑或鹽緩沖劑。如同賦形劑的量和類(lèi)型，劑型中的活性成分的量和具體類(lèi)型可隨各種因素例如，但不限于，對(duì)患者的給藥途徑而不同。然而，本發(fā)明的典型劑型包含約0.10-約150mg的量的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。典型劑型包含約O.l、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150或200mg的量的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。在具體實(shí)施方案中，優(yōu)選劑型含有約l、2、5、10、25或50mg的量的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-l,3-二酮(ActimidTM)。在具體實(shí)施方案中，優(yōu)選劑型含有約5、10、25或50mg的劑量的3-(4-氨基-l-氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌咬-2,6-二酮(RevimidTM)。典型劑型含有1-約1000mg、約5-約500mg、約10-約350mg或約50-約200mg的量的第二種活性成分。當(dāng)然，第二種活性成分的具體劑量應(yīng)取決于所用的具體治療劑、要治療或控制的MDS類(lèi)型及本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物的量和同時(shí)向患者給藥的任何任選的其它活性藥物。4.4.1口服劑型適用于口服給藥的本發(fā)明的藥用組合物可呈現(xiàn)為分散劑型，例如，但不限于，片劑(例如，咀嚼片)、膠囊形片劑、膠嚢和液體劑(例如，香味糖漿劑)。這類(lèi)劑型含有預(yù)定量的活性成分，并可用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的制藥方法制備。一4殳參見(jiàn)，iem/"gto"SP/wrrwaceW/ca/5Wewces'第18jf反，MackPublishing,EastonPA(1990)。根據(jù)常規(guī)藥學(xué)上的混合技術(shù)，通過(guò)使活性成分與至少一種賦形劑密切混合來(lái)制備本發(fā)明的典型口服劑型。根據(jù)所希望的給藥制劑的形式，賦形劑可采取多種形式。例如，適用于口服液體或氣霧劑型的賦形劑包括，但不限于，水、二醇、油、醇、增香劑、防腐劑和著色劑。適用于固體口服劑型(例如，粉劑、片劑、膠嚢和膠嚢形片劑)的賦形劑的實(shí)例包括，但不限于，淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑和崩解劑。由于其易于給藥，片劑和膠囊代表最有利的口服劑量單位形式，其中使用固體賦形劑。如需要，可用標(biāo)準(zhǔn)含水或不含水技術(shù)對(duì)片劑包衣。可用任何制藥方法制備這類(lèi)劑型?？傊?，通過(guò)使所述活性成分與液體載體、細(xì)分散的固體載體或二者均勻和密切地混合，如需要再使所述產(chǎn)物成型為所需呈現(xiàn)的形狀，制備藥用組合物和劑型。例如，通過(guò)擠壓或模塑可制備片劑。通過(guò)于適用設(shè)備中將與賦形劑任選混合的呈自由流動(dòng)形式例如粉未或顆粒的所述活性成分?jǐn)D壓中，可制備壓制片劑。通過(guò)使成粉末的濕潤(rùn)化合物與惰性液體稀釋劑的混合物在適用設(shè)備中模塑，可制備模制片劑?？捎糜诒景l(fā)明的口服劑型的賦形劑的實(shí)例包括，但不限于，粘合劑、填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑。適合用于藥用組合物和劑型的粘合劑包括，但不限于，玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或其它淀粉、明膠、天然或合成樹(shù)膠例如，阿拉伯膠、藻酸鈉、藻酸、其它藻酸鹽、黃芪膠粉、瓜爾膠、纖維素及其衍生物(例如，乙基纖維素、纖維素乙酸酯、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙基甲基纖維素(例如Nos.2208，2906,2910)、微晶纖維素及它們的混合物。微晶纖維素的適用形式包括，但不限于，以AVICEL-PH-101、AVICEL畫(huà)PH-103、AVICELRC-581、以AVICEL-PH-105(從FMCCorporation、AmericanViscoseDivision、AvicelSales、MarcusHook、PA購(gòu)得)出售的原料及其混合物。具體的粘合劑是以AVICELRC-581出售的微晶纖維素和羧甲基纖維素的混合物。適用的無(wú)水或低水分賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103tm和淀粉1500LM。適合用于本文所公開(kāi)的藥用組合物和劑型中的填充劑包括，但不限于，滑石、石炭酸4丐(例如，粒狀或粉狀)、微晶纖維素、粉狀纖維素、葡萄糖結(jié)合劑、白陶土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉及它們的混合物。本發(fā)明藥用組合物中的粘合劑或填充劑一般占所述藥用組合物或劑型的約50%-約99%重量。崩解劑用于本發(fā)明組合物以制備暴露于含水環(huán)境時(shí)崩解的片劑。含過(guò)多崩解劑的片劑會(huì)于貯存時(shí)崩解，而含太少崩解劑不會(huì)以希望的速度或在希望的條件下崩解。因此，既不太多又不太少的足量崩解劑決定性地改變用于形成本發(fā)明口服劑型的活性成分的釋放。所用的崩解劑的量隨制劑的劑型而變，這是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員易于明確的。典型的藥用組合物含有約0.5%-約15%重量的崩解劑，優(yōu)選約1%-約5%重量的崩解劑?？捎糜诒景l(fā)明藥用組合物和劑型的崩解劑包括，但不限于，瓊脂-瓊脂、海藻酸、>暖酸鈣、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚克立林鉀、淀粉羥乙酸鈉、馬鈴薯或木薯淀粉、其它淀粉、預(yù)膠化淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻酸鈉、其它纖維素、樹(shù)膠和它們的混合物。用于本發(fā)明的藥用組合物和劑型的潤(rùn)滑劑包括，但不限于，硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質(zhì)礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如，花生油、棉子油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂和它們的混合物。其它潤(rùn)滑劑包括，例如，syloidsilicagel(AEROSIL200，由MD,Baltimore的W.R.GraceCo制備)、合成二氧化硅的凝結(jié)氣溶膠(由TX,Piano的DegussaCo.銷(xiāo)售)、CAB-O-SIL(由MA.Boston的CabotCo.出售的熱源二氧化硅產(chǎn)物)及它們的混合物。既然要用，一般以低于它們要摻入的藥用組合物或劑型的約1%重量的量使用潤(rùn)滑劑。本發(fā)明的優(yōu)選固體口服劑型包括本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物、無(wú)水乳糖、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、硬脂酸、無(wú)水硅膠和明膠。4.4.2緩釋劑型本發(fā)明的活性成分可經(jīng)控釋方法或經(jīng)傳遞裝置給藥，這是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的。實(shí)例包括，但不限于，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)3,845,770;3,916,899;3,536,809;3,598,123和4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566所述的那些方法，其通過(guò)引用分別結(jié)合到本文中。不同比例地采用例如，羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質(zhì)(matrices)、凝膠、可滲透膜、等滲系統(tǒng)、多層包衣、微粒、脂質(zhì)體、微球體或它們的結(jié)合，以提供所希望釋放模式，這類(lèi)劑型可用來(lái)4是供一種或多種活性成分的緩慢或控制釋放。可容易地選出包括本文所述的那些緩釋制劑在內(nèi)的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的適用控釋制劑與本發(fā)明的活性成分合用。因此，本發(fā)明包括適于控釋的適于口服的單一單位劑型，例如，但不限于，片劑、膠嚢、凝膠膠嚢和膠囊形片劑。所有緩釋藥品都有一個(gè)共同的目標(biāo)，使藥物療效超過(guò)它們的非控釋相應(yīng)物所達(dá)到的。理論上，最佳設(shè)計(jì)的緩釋制劑在醫(yī)學(xué)治療上的使用特征在于，用最少量的藥物物質(zhì)在最短的時(shí)間內(nèi)治愈或控制病癥?？蒯屩苿┑膬?yōu)點(diǎn)包括擴(kuò)大所述藥物的活性、減少用藥次數(shù)和增加患者的依從性。除此之外，控釋制劑可用于影響開(kāi)始作用的時(shí)間或其它性質(zhì)，例如所述藥物的血液水平，從而可影響副(例如不利的)作用的發(fā)生。大部分的控釋制劑被設(shè)計(jì)成最初釋放的藥物(活性成分)量迅速產(chǎn)生所需療效，再在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)逐漸和繼續(xù)地釋放其余量的藥物，以維持該治療或預(yù)防效果的水平。為維持體內(nèi)穩(wěn)定的藥物水平，以可代替被從體內(nèi)代謝和排泄的藥物的量的速度，必須從所述劑型中釋放藥物。可用各種條件包括，但不限于，pH、溫度、酶、水或其它生理學(xué)條件或化合物刺激活性成分的控釋。4.4.3胃腸外劑型可通過(guò)各種途徑包括，但不限于，皮下、靜脈(包括大劑量注射)、月幾內(nèi)和動(dòng)脈內(nèi)向患者提供胃腸外劑型。因?yàn)樗鼈兊慕o藥往往避開(kāi)患者的對(duì)污染物的天然防御，所以胃腸外劑型優(yōu)選是無(wú)菌的或在給予患者前可滅菌的。胃腸外劑型的實(shí)例包括，但不限于，為注射所備用的溶液、為注射而準(zhǔn)備溶解或懸浮于藥學(xué)上可接受的溶媒中的干制品、為注射所備的懸液和乳液?？捎糜谔峁┍景l(fā)明的胃腸外劑型的適用溶媒為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知。實(shí)例包括，但不限于USP注射用水；含水溶媒例如，但不限于氯化鈉注射液、復(fù)方氯化鈉(Ringer's)注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液和復(fù)方乳酸化(Lactated)氯化鈉(Ringer's)注射液；可與水混溶的溶媒例如，但不限于，乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和不含水溶媒例如，但不限于，玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙基酯和苯甲酸千基酯?？稍黾颖疚乃_(kāi)的一種或多種活性成分的溶解度的化合物也可加入到本發(fā)明的胃腸外劑型中。例如，環(huán)糊精及其衍生物可用于增加本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物及其衍生物的溶解度。參見(jiàn)，例如，通過(guò)引用結(jié)合到本文的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,134,127。4.4.4局部和粘膜用劑型本發(fā)明的局部和粘膜用劑型包括，但不限于，噴霧劑、氣霧劑、溶液、乳液、懸液或本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的其它形式。參見(jiàn)，Wem&gto"'sP/^腿ceW/ca/5Wewces,第16版禾口第18版，MackPublishing,EastonPA(1980&1990);和/"fra<iM"/(3Mto/VwfW7aceW/ca/Z)osageForws，第4版，Lea&Febiger,Philadelphia(1985)。適用于治療口腔內(nèi)粘膜組織的劑型可配制成漱口劑或口部凝膠劑(oralgel)。可用于才是供本發(fā)明所包括的局部和粘膜劑型的適用的賦形劑(例如，載體和稀釋劑)和其它原料為制藥領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知，它們?nèi)Q于給定藥用組合物或劑型將應(yīng)用的具體組織。典型的賦形劑包括，但不限于，水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-l,3-二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油和它們的混合物以形成溶液、乳液或凝膠，考慮到這一事實(shí)，它們應(yīng)是無(wú)毒的且藥學(xué)上可接受的。如需要，增濕劑或濕潤(rùn)劑也可被加到藥用組合物和劑型中。這類(lèi)添加成分的實(shí)例為本領(lǐng)域所熟知。參見(jiàn)，侈'H口,/em/"gto"P/za/"mGce""ca/5Wewces1，第16》反牙口第18片反,MackPublishing,EastonPA(1980&1990)。也可調(diào)節(jié)藥用組合物或劑型的pH,以增加一種或多種活性成分的傳遞。同樣地，可調(diào)節(jié)溶劑載體的極性、它的離子強(qiáng)度或張力以增進(jìn)傳遞?；衔锢缡狨ヒ部杉拥剿幱媒M合物或劑型中，有利地改變一種或多種活性成分的親水性或親油性以增進(jìn)傳遞。關(guān)于這一點(diǎn)，硬脂酸酯可用作所述制劑的脂質(zhì)載體、乳化劑或表面活性藥物和傳遞增強(qiáng)劑或滲透增強(qiáng)劑。所述活性成分的不同的鹽、水合物或溶劑合物可用來(lái)進(jìn)一步地調(diào)節(jié)所生成的組合物的性質(zhì)。4.4.5藥劑盒一般說(shuō)來(lái)，優(yōu)選不同時(shí)或以不同的給藥途徑向患者提供本發(fā)明的活性成分。因此，本發(fā)明包括醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士使用的藥劑盒，它便于向患者提供合適量的活性成分。本發(fā)明的典型藥劑盒包含本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、前藥或包合物的劑型。本發(fā)明包括的藥劑盒還可含有其它活性成分例如G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、己酮可可堿、環(huán)丙沙星、地塞米松、IL2、IL8、IL18、阿糖胞苷、長(zhǎng)春堿、異維A酸、13-順式維生素A酸或它們的藥理學(xué)活性的突變體或衍生物，或它們的組合。其它活性成分的實(shí)例包括，但不限于，本文所公開(kāi)的那些成分(參Jg，例如，4.2節(jié))。本發(fā)明的藥劑盒還可包括用于所述活性成分給藥的裝置。這類(lèi)裝置的實(shí)例包括，但不限于，注射器、滴注袋、貼劑和吸入器。本發(fā)明的藥劑盒還可包含用于移植的細(xì)胞或血液和可用于一種或多種活性成分給藥的藥學(xué)上可接受的載體。例如，如果必須以重新配制成胃腸外給藥的固體劑型提供活性成分，那么，藥劑盒可包括適用溶媒的密封容器，所述活性成分可溶解于溶媒中，以形成適于胃腸外給藥的、無(wú)顆粒的無(wú)菌溶液。藥學(xué)上可接受的溶媒的實(shí)例包括，但不限于，氯化鈉注射液、復(fù)方氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液和復(fù)方乳酸化氯化鈉注射液；可與水混溶的溶媒例如，但不限于，乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和不含水的溶媒例如，但不限于，玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙基酯和苯甲酸千基酯。5.實(shí)施例下列研究打算進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，而不限制其范圍。所述生長(zhǎng)抑制的細(xì)胞因子TNF-a的過(guò)量產(chǎn)生出現(xiàn)于MDS患者的骨髓血漿中，表明TNF-a是所述疾病中的紅細(xì)胞系祖代存活的關(guān)鍵的負(fù)調(diào)節(jié)劑。因此，用本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物進(jìn)行研究。5.1藥理學(xué)和毒理學(xué)研究已進(jìn)行了一系列非臨床藥理學(xué)和毒理學(xué)研究，以支持本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)化合物對(duì)受治療人的臨床評(píng)估。除非另有說(shuō)明，按照研究設(shè)計(jì)的國(guó)際認(rèn)可的指導(dǎo)原則并符合GoodLaboratoryPractice(實(shí)驗(yàn)室工作規(guī)范)(GLP)的要求進(jìn)行這些研究。3-(4-氨基-l-氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮的藥理學(xué)性質(zhì)，包括與沙利度胺的活性比較，已經(jīng)在體外研究中確定。研究測(cè)定3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氫-異吲咮-2-基)-哌啶-2，6-二酮或沙利度胺對(duì)各種細(xì)胞因子產(chǎn)生的影響。在所有研究中，3-(4-氨基-l-氧代-l，3-二氬-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮比沙利度胺有效至少50倍。另外，已對(duì)狗進(jìn)行了3-(4-氨基-1-氧代-l,3-二氬-異吲咮-2-基)-哌啶-2,6-二酮的安全性藥理學(xué)研究，3-(4-氨基-l-氧代-l，3-二氫-異"引咮-2-基)-哌啶-2,6-二酮對(duì)ECG參數(shù)的作用作為對(duì)靈長(zhǎng)目動(dòng)物三次重復(fù)劑量毒性研究的一部分被進(jìn)一步檢驗(yàn)。這些研究的結(jié)果描述如下。5.2細(xì)胞因子生成的調(diào)節(jié)體外研究人PBMC和人全血的LPS-刺激后，3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氫-異吲咮-2-基)-哌啶-2,6-二酮或沙利度胺抑制TNF-oc的生成(Muller等，C7/e肌9:1625-1630,1999)。人PBMC和人全血的LPS-剌激后，抑制TNF-oc生成的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氳-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的IC50，s分別為約100nM(25.9ng/mL)和約480nM(103.6ng/mL)。相比之下，在PBMC的LPS-刺激后，沙利度胺抑制TNF-a生成的IC5()為約194(50.2昭/mL)。體外研究表明，3-(4-氨基-l-氧代-l，3-二氪-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的藥理學(xué)活性模式相似于，但強(qiáng)于沙利度胺50-2000倍。3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氪-異"引咮-2-基)-派啶-2,6-二酮的藥理學(xué)作用，衍生自它作為對(duì)受體誘發(fā)的營(yíng)養(yǎng)信號(hào)的細(xì)胞應(yīng)答的抑制劑的作用(例如，IGF-1，VEGF，環(huán)加氧酶-2)和其它活性。因此，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氳-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮抑制炎性細(xì)胞因子的生成，下調(diào)粘附分子和細(xì)胞凋亡抑制蛋白(例如，cFLIP、cIAP)、提高對(duì)死亡受體誘發(fā)的程序性細(xì)胞死亡的敏感性和抑制血管生成應(yīng)答。該研究表明通過(guò)消除配體誘導(dǎo)的Akt-磷酸化作用，3-(4-氨基-l-氧代-l，3-二氫-異"引咮-2-基)-哌啶-2,6-二酮消除AML細(xì)胞中VEGF促有絲分裂的應(yīng)答，并在預(yù)臨床模型中，選擇性地抑制MDS對(duì)抗正常骨髓祖代的形成。5.3MDS患者的臨床研究方案16周內(nèi)，每日以約0.1-約25mg的量向MDS患者提供本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物，例如4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲咮啉-l，3-二酮和3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮，連續(xù)評(píng)估患者的血液學(xué)應(yīng)答。在分層的各組中，根據(jù)國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(IPSS)-確定風(fēng)險(xiǎn)組，評(píng)估被MDS亞型轉(zhuǎn)化為白血病的可能性的應(yīng)答速度(即，IPSS低和中間值I;與IPSS中間值II和高的比較)。例如，參加的15位患者為第一組，每天接受25mg的3-(4-氨基-l-氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮的治療。評(píng)估16周內(nèi)連續(xù)經(jīng)歷紅細(xì)胞系的應(yīng)答(主要或次要的應(yīng)答)的患者的數(shù)量。如果沒(méi)觀察到應(yīng)答，則由于缺乏效果而中止該研究。然而，如果4位或更多的患者應(yīng)答，那么由41于有前景的臨床活性終止該研究。在中間情況下，(例如，1位、2位或3位患者應(yīng)答)，將10位患者列入第二組。如果對(duì)第二組的治療完成后，25位治療過(guò)的患者中有4位或更多位的患者應(yīng)答，得出結(jié)論，3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氮-異W咮-2-基)-哌啶-2,6-二酮表現(xiàn)出有前景的臨床活性。臨床研究對(duì)紅血細(xì)胞輸血依賴(lài)性(>4單位/8周)或癥狀性貧血(HgtKlOg/dl)的MDS患者進(jìn)行3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮的緩解效力的臨床研究?；颊呙刻旖邮?5mg的口服劑量用3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異"引咮-2-基)-哌啶-2，6-二酮連續(xù)的治療。根據(jù)IWG標(biāo)準(zhǔn)在治療16周后評(píng)估應(yīng)答。在15位接受治療的患者中，可評(píng)價(jià)ll位患者的毒性，評(píng)價(jià)9位患者的應(yīng)答(>8周治療)，由于膽嚢炎、自身免疫性溶血性貧血或患者拒絕，3位患者過(guò)早地中斷了治療(<2周)。51-82歲范圍的患者的年齡中位數(shù)是78歲。MDS患者的FAB類(lèi)型包括RA[4位患者]、RARS[4位患者]、RAEB[6位患者]和RAEB-T[1位患者],涉及11位患者的低/中-1和4位患者的中-2/高的相應(yīng)的IPSS分類(lèi)。特征在于高于3級(jí)普通毒性標(biāo)準(zhǔn)或白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)降低50%[9位患者]和3級(jí)疲勞[l位患者]的骨髓抑制，迫使最初的IO位患者的劑量降低到10mg。所有后來(lái)的患者以每曰10mg劑量開(kāi)始口服給藥。與1、2級(jí)藥物相關(guān)的副作用被限制于25mg劑量，并包括瘙癢或頭皮瘙癢[6位患者]和肌痛[1位患者]。9位可評(píng)估的患者中的6位(66%)得到血液學(xué)益處(雙譜系，1位患者)，包括6/7(86%)的IPSS低/中-1的患者。血液學(xué)應(yīng)答包括RBC輸血依賴(lài)[4位患者]、RBC輸血減少50%以上[1位患者]、Hgb增加超過(guò)1.5g[l位患者]和一個(gè)少量的血小板應(yīng)答(增加30，000/(oL以上)?？稍u(píng)估細(xì)胞遺傳應(yīng)答的5位患者中，3位患者達(dá)到完全或部分(異常中期減少超過(guò)50%)緩解。應(yīng)答與胚細(xì)胞百分率的正?；痆l位患者]、BM細(xì)胞學(xué)的發(fā)育異常的程度降低和在BM多能性祖代(CFU-GEMM)和突發(fā)性紅細(xì)胞(BFU-E)生成方面的50%-超過(guò)40倍的改善有關(guān)。與細(xì)胞凋亡指數(shù)、血管源性(細(xì)胞/血漿VEGF，微脈管密度)、細(xì)胞因子生成和增生部分(Ki67)的變化的相關(guān)性研究正在進(jìn)行中。該研究的結(jié)果表明，3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮對(duì)低/中-l風(fēng)險(xiǎn)的MDS患者有顯著的紅細(xì)胞生成和細(xì)胞遺傳的緩解活性。與細(xì)胞學(xué)發(fā)育異常的消退有關(guān)的臨床益處對(duì)低/中-1疾病或5q-綜合征患者似乎最大。細(xì)胞凋亡指數(shù)的增加、CFC的恢復(fù)和核型異常的抑制表明，所述化合物促使脊髓發(fā)育不良異?？寺〉臏缃^?；谶@些數(shù)據(jù)，所述研究已經(jīng)擴(kuò)大到治療其它患者。用最小的骨髓抑制，以10mg作為連續(xù)口服的日劑量治療是完全可以耐受的。擴(kuò)大研究對(duì)另外16位MDS患者擴(kuò)大臨床研究至少8周。根據(jù)IPSS，這些患者中的13位患者被分類(lèi)為低-或中-1-風(fēng)險(xiǎn)患者，3位患者被分組為中-2-或高-風(fēng)險(xiǎn)患者。根據(jù)FAB分類(lèi)，有11位患者患有頑固性貧血(RA)或帶環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞的RA(RARS)，5位RA患者具有過(guò)量胚細(xì)胞(RAEB)、轉(zhuǎn)化中的RAEB(RAEB-T)。對(duì)前13位患者，3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氫-異"引咪-2-基)-。泉啶-2，6-二酮的開(kāi)始劑量是每日25mg，對(duì)其余3位患者的開(kāi)始劑量是每日10mg。到完成8周治療時(shí)，要求開(kāi)始劑量為25mg的所有患者減少劑量。在完成至少8周監(jiān)測(cè)的這16位患者中，按照國(guó)際MDS工作組標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估，9位患者獲得紅細(xì)胞系應(yīng)答。在7位先前有輸血依賴(lài)的患者中的紅細(xì)胞系應(yīng)答構(gòu)成輸血自主性，在1位輸血自主性貧血(transfusion-independentanenia)的患者中的血紅蛋白濃度上升>2g/dL，1位輸血依賴(lài)患者的RBC輸血需求下降>50%。因此，在16位患者中的8位患者中產(chǎn)生主要的紅細(xì)胞系應(yīng)答，觀察到1位患者的次要的紅細(xì)胞系應(yīng)答。表現(xiàn)出紅細(xì)胞系應(yīng)答的所有9位患者都是低-或中-l-風(fēng)險(xiǎn)的患者。1位患者也有較弱的血小板應(yīng)答。另外，在基線完全細(xì)胞遺傳應(yīng)答出現(xiàn)于8位有異常核型的患者中的5位中。有完全細(xì)胞遺傳應(yīng)答的這5位患者都有Del5q31-33異常性，已發(fā)現(xiàn)這是MDS的良好的預(yù)后因素。事實(shí)上，參加該研究的所有這5位5q-綜合征患者實(shí)現(xiàn)了完全的細(xì)胞遺傳應(yīng)答和主要的紅細(xì)胞系應(yīng)答。所述研究也說(shuō)明，該治療與脊髓發(fā)育不良異常祖代細(xì)胞的細(xì)胞凋亡指數(shù)的增加和正常生血^且代細(xì)胞的恢復(fù)相關(guān)。5.4MDS患者的周期治療如上所述，本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物可周期性地向MDS患者給藥。周期治療涉及用第一種藥物給藥一段時(shí)間，接著用所述治療劑和/或第二種藥物給藥一段時(shí)間，并重復(fù)該順序給藥。周期治療可減少對(duì)一種或多種治療的抗性的發(fā)展，避免或減少所述治療之一的副作用，和/或改善所述治療的效果。實(shí)施例1在具體實(shí)施方案中，以約16周為一周期以預(yù)防藥物或治療劑每日給藥約一次或兩次。一個(gè)周期可包括治療劑或預(yù)防藥物的給藥和至少一(l)、二(2)或三(3)周的停藥期。給藥周期數(shù)為約1-約12個(gè)周期，更典型地約2-約10個(gè)周期，更典型地約2-約8個(gè)周期。實(shí)施例2本研究的目的是要評(píng)估MDS患者口服3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氪-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮的效果和安全性。每4周28天的一個(gè)周期中，患者接受10mg/d或15mg/d的量的化合物21天，共16周(4個(gè)周期)或24周(6個(gè)周期)?；颊呷后w包括低-或中-1-風(fēng)險(xiǎn)的紅血細(xì)胞輸血依賴(lài)性貧血的MDS(國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng))患者，在基線(研究治療的第一天)的8周內(nèi)，所述患者接受至少2個(gè)單位的RBCs。除血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)外，在完成3個(gè)周期之后和完成6個(gè)周期之后，獲得經(jīng)細(xì)胞發(fā)生分析的基線骨髓抽吸/活組織檢查。總結(jié)骨髓、安全性和效果數(shù)據(jù)，評(píng)估整個(gè)研究中的利益與風(fēng)險(xiǎn)的考慮。根據(jù)國(guó)際MDS工作組標(biāo)準(zhǔn)，所述研究總結(jié)紅血細(xì)胞輸血自主性和主要的紅細(xì)胞系應(yīng)答。而且，經(jīng)8周時(shí)間的所述研究觀察到患有5q缺失細(xì)胞遺傳異常；血小板、中性白細(xì)胞、骨髓和細(xì)胞遺傳應(yīng)答；紅血細(xì)胞輸血需求降低》50%但<100%的次要紅細(xì)胞系應(yīng)答的患者的亞型的紅血細(xì)胞輸血自主性。所述研究還監(jiān)測(cè)不利事件、血液學(xué)試驗(yàn)、血清化學(xué)、TSH、尿液分析、尿、或血清妊娠測(cè)試、生命跡象、ECG和物理檢驗(yàn)。實(shí)施例3所述研究目標(biāo)是比較MDS患者口服3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氫-異吲咮-2-基)-哌啶-2,6-二酮和安慰劑加標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的效果和安全性?；颊呓邮?周一周期的16周(4個(gè)周期)或24周(6個(gè)周期)治療?；颊呷后w包括低-或中-1-風(fēng)險(xiǎn)MDS(國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng))的患有紅血細(xì)胞輸血依賴(lài)性貧血的患者，其在底線(研究治療的第一天)的8周內(nèi)接受至少兩個(gè)單位的RBCs。所述研究常去評(píng)估每4周出現(xiàn)的安全性和效果，每2周進(jìn)行血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。在完成3個(gè)周期之后和完成6個(gè)周期之后，在基線獲得經(jīng)細(xì)胞遺傳分析的骨髓抽吸/活組織檢查。總結(jié)骨髓結(jié)果、安全性和效果數(shù)據(jù)，評(píng)估整個(gè)研究的利益與風(fēng)險(xiǎn)考慮?？梢圆捎糜脤?duì)從6個(gè)周期治療中得到臨床益處的患者連續(xù)給予所述化合物的擴(kuò)大研究，對(duì)整個(gè)治療期間隨機(jī)用安慰劑的患者提供一個(gè)機(jī)會(huì)。本文所述的本發(fā)明的實(shí)施方案只是本發(fā)明范圍的示例。參考所附權(quán)利要求書(shū)，可更好地理解本發(fā)明的全部范圍。權(quán)利要求1.具有如下結(jié)構(gòu)的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或立體異構(gòu)體在制備用于在有需要的患者中治療脊髓發(fā)育不良綜合征的藥物或試劑盒中的用途。2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述化合物是具有如下結(jié)構(gòu)的自由堿形式的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異p引咮啉-l,3-二酮化合物3.如權(quán)利要求l所述的用途，其中所述化合物是所述結(jié)構(gòu)的藥學(xué)上可接受的鹽。4.如權(quán)利要求l所述的用途，其中所述化合物是所述結(jié)構(gòu)的藥學(xué)上可接受的溶劑合物。5.如權(quán)利要求4所述的用途，其中所述溶劑合物是水合物。6.如權(quán)利要求l所述的用途，其中所述化合物是所述結(jié)構(gòu)的藥學(xué)上可接受的立體異構(gòu)體。7.如權(quán)利要求6所述的用途，其中所述立體異構(gòu)體是所述結(jié)構(gòu)的對(duì)映體純的R異構(gòu)體。8.如權(quán)利要求6所述的用途，其中所述立體異構(gòu)體是所述結(jié)構(gòu)的對(duì)映體純的S異構(gòu)體。9.如權(quán)利要求l所述的用途，其中所述脊髓發(fā)育不良綜合征是頑固性貧血、帶環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞的頑固性貧血、具有過(guò)量胚細(xì)胞的頑固性貧血、具有過(guò)量的轉(zhuǎn)化中的胚細(xì)胞的頑固性貧血或慢性骨髓單核細(xì)胞白血病。10.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述患者以前沒(méi)有進(jìn)行過(guò)脊髓發(fā)育不良綜合征的治療。11.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述患者以前進(jìn)行過(guò)脊髓發(fā)育不良綜合征的治療。12.如權(quán)利要求l所述的用途，其中所述化合物是口服形式。13.如權(quán)利要求12所述的用途，其中所述化合物是膠囊或片劑形式。14.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-l,3-二酮的劑量為每日0.1至25mg。15.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-l,3-二酮的劑量為每日0.1至10mg。16.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮的劑量為每隔一日5mg。17.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-l,3-二酮的劑量為每日0.1mg。18.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-l,3-二酮的劑量為每日1mg。19.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-l,3-二酮的劑量為每日2mg。20.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3陽(yáng)哌啶基))-異吲哚啉-l,3-二酮的劑量為每日5mg。21.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-異巧I哚啉-1,3-二酮的劑量為每日10mg。22.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-l，3-二酮的劑量為每日25mg的量。23.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-異p引咮啉-l,3-二酮的劑量為每日50mg的量。24.具有如下結(jié)構(gòu)的4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮化合物:_或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或立體異構(gòu)體在制備用于在有需要的患者中治療脊髓發(fā)育不良綜合征的、適于與第二活性試劑共給藥的藥物中的用途。25.具有如下結(jié)構(gòu)的4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1,3-二酮4t合物L(fēng)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或立體異構(gòu)體在制備用于在有需要的患者中治療脊髓發(fā)育不良綜合征的藥物或試劑盒中的用途，其中所述藥物或試劑盒還包括治療有效量的第二活性試劑。26.如權(quán)利要求24或25所述的用途，其中所述4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-l,3-二酮的劑量為每日0.1至10mg。27.如權(quán)利要求24或25所述的用途，其中所述第二活性試劑能改善血細(xì)胞生成。28.如權(quán)利要求24或25所述的用途，其中所述第二活性試劑是細(xì)胞因子、造血生長(zhǎng)因子、抗癌劑、抗生素、蛋白酶體抑制劑或免疫抑制劑。29.如權(quán)利要求28所述的用途，其中所述第二活性試劑是依那西普、伊馬替尼、抗-TNF-a抗體、英夫利昔單抗、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、促紅細(xì)胞生成素(EPO)、托泊替康、己酮可可堿、環(huán)丙沙星、伊立替康、長(zhǎng)春堿、地塞米松、白細(xì)胞介素2(IL2)、白細(xì)胞介素8(IL8)、白細(xì)胞介素18(IL18)、阿糖胞苷、長(zhǎng)春瑞濱、異維A酸、13-順式維生素A酸，或三氧化砷。30.如權(quán)利要求29所述的用途，其中所述第二活性試劑是地塞米松。全文摘要公開(kāi)了治療、預(yù)防和/或控制脊髓發(fā)育不良綜合征的方法。具體方法包括，單獨(dú)或與第二種活性成分，和/或血液或細(xì)胞的移植聯(lián)合給予免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。特殊的第二種活性成分可影響血細(xì)胞生成。還公開(kāi)了適用于本發(fā)明的方法中使用的藥用組合物、單一單位劑型和藥劑盒。文檔編號(hào)A61K31/724GK101564390SQ200910138630公開(kāi)日2009年10月28日申請(qǐng)日期2003年4月13日優(yōu)先權(quán)日2002年10月15日發(fā)明者J·B·澤迪斯申請(qǐng)人:細(xì)胞基因公司