專利名稱：作為內(nèi)皮素拮抗劑的4－(苯并－1,3－間二氧雜環(huán)戊烯基)－吡咯烷－3－羧酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及為內(nèi)皮素拮抗劑的化合物、制備此類化合物的方法、在合成過程中使用的中間體以及拮抗內(nèi)皮素的方法和藥用組合物。
本發(fā)明的背景內(nèi)皮素(ET)是由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的21個氨基酸肽。ET是在前體肽內(nèi)皮素(Big ET)上通過酶切割Trp-Val鍵后產(chǎn)生的。該切割是由內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶(ECE)引起的。已經(jīng)證明內(nèi)皮素收縮動脈和靜脈，增加平均動脈血壓，降低心輸出，體外增加心收縮性，體外刺激血管平滑肌細(xì)胞的有絲分裂，體外收縮包括豚鼠氣管、人泌尿管膀胱條和大鼠子宮非血管平滑肌，體內(nèi)增加氣道的阻力，誘導(dǎo)胃潰瘍的形成，體外和體內(nèi)刺激前房尿鈉排泄因子的釋放，增加后葉加壓素、醛固酮和兒茶酚胺的血漿水平，體外抑制腎素的釋放和體外刺激促性腺激素的釋放。
已經(jīng)證明血管收縮是由于內(nèi)皮素于其血管平滑肌上的受體的結(jié)合引起的(Nature 332 411(1988),FEBS Letters 231 440(1988)和Biochem.Biophys.Res.Commun.154 868(1988))。抑制內(nèi)皮素產(chǎn)生的試劑或與內(nèi)皮素結(jié)合的試劑或抑制內(nèi)皮素與內(nèi)皮素受體結(jié)合的試劑將在許多治療領(lǐng)域產(chǎn)生有益的作用。事實上，已經(jīng)證明抗內(nèi)皮素的抗體在腎內(nèi)輸入時緩解腎缺血對腎血管阻力和腎小球濾過率的不利的作用(Kon等，J.Clin.Invest.83 1762(1989))。此外，抗內(nèi)皮素的抗體減弱環(huán)孢菌素靜脈給藥后的腎中毒作用(Kon等，Kidney Int.37 1487(1990))和減少在冠狀動脈結(jié)扎誘導(dǎo)的心肌梗塞模型中的梗塞的面積(Watanabe等，Nature344 114(1990))。
Clozel等(Nature 365:759-761(1993))報道Ro 46-2005，一種非肽ET-A/B拮抗劑，當(dāng)每日口服給予一定劑量后，可以阻止大鼠缺血后腎血管收縮，阻止大鼠由于蛛網(wǎng)膜下的出血(SAH)引起的腦血流的減少和減少鈉缺失的松鼠(squirrel)猴的MAP。最近報道SAH后線性三肽樣ET-A拮抗劑，BQ-485對動脈血管具有相似的作用(S.Itoh,T.Sasaki,K.Ide,K.Ishikawa,M.Nishikibe和M.Yano,Biochem.Biophys.Res.Comm.,195:969-75(1993))。這些結(jié)果表明拮抗ET/ET受體結(jié)合的試劑將在所述的疾病中提供有益的治療作用。
本發(fā)明的公開根據(jù)本發(fā)明，提供式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽

其中R為-(CH2)m-W，其中m為0至6的整數(shù)，W為(a)-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基，(b)-PO3H2，(c)-P(O)(OH)E，其中E為氫、低級烷基或芳基烷基，(d)-CN，(e)-C(O)NHR17，其中R17為低級烷基，(f)烷基氨基羰基，(g)二烷基氨基羰基，(h)四唑基，(i)羥基，
(j)烷氧基，(k)磺酰氨基，(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16為低級烷基、鹵代烷基、芳基或二烷基氨基，(m)-S(O)2NHC(O)R16，其中R16與上述定義的相同，

或

R1和R2獨立選自氫、低級烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基鏈烯基、烷基氨基羰基鏈烯基、二烷基氨基羰基鏈烯基、羥基鏈烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-，其中Raa為芳基或芳烷基，Rbb為氫或鏈烷酰基，Rcc為亞烷基，前提為R1和R2中一個或兩個不是氫；R3為R4-C(O)-R5-或R6-S(O)2-R7-，其中R5為(ⅰ)共價鍵，(ⅱ)亞烷基，(ⅲ)亞鏈烯基，(ⅳ)-N(R20)-R8-或-R8a-N(R20)-R8-，其中R8和R8a獨立選自亞烷基和亞鏈烯基且R20為氫、低級烷基、鏈烯基、鹵代烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基或(ⅴ)-O-R9-或-R9a-O-R9-，其中R9和R9a獨立選自亞烷基；R7為(ⅰ)共價鍵，(ⅱ)亞烷基，(ⅲ)亞鏈烯基或(ⅳ)-N(R21)-R10-或-R10a-N(R21)-R10-，其中R10和R10a獨立選自亞烷基和亞鏈烯基且R21為氫、低級烷基、鏈烯基、鹵代烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基；其中R4和R6為

其中R11和R12獨立選自低級烷基、氰基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和苯基，R13為氫、低級烷基、鹵素、羧基、硝基或氰基；或(ⅱ)雜環(huán)基(氨基)。
本發(fā)明優(yōu)選的實施方案為式(Ⅱ)化合物

其中取代基-R2、-R和-R1以反，反關(guān)系存在，R、R1、R2和R3與上述定義的相同。
本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案為式(Ⅰ)化合物或式(Ⅱ)化合物，其中R3為R4-C(O)-R5，其中R4與上述定義的相同，R5為亞烷基或R3為R6-S(O)2-R7-，其中R7為亞烷基和R6與上述定義的相同。
本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案為式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基，或R為四唑基或R為-C(O)-NHS(O)2R16，其中R16為低級烷基、鹵代烷基或芳基，R1和R2獨立選自(ⅰ)低級烷基，(ⅱ)環(huán)烷基，(ⅲ)取代的芳基，其中芳基為被一個、兩個或三個獨立選自下列的基團取代的苯基低級烷基、烷氧基、鹵素、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基和(ⅳ)取代或未取代的雜環(huán)基，R3為R4-C(O)-R5，其中R4與上述定義的相同，R5為亞烷基或R3為R6-S(O)2-R7-，其中R7為亞烷基和R6與上述定義的相同。
本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案為式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基，或R為四唑基或R為-C(O)-NHS(O)2R16，其中R16為低級烷基、鹵代烷基或芳基，R1為(ⅰ)烷氧基烷基，(ⅱ)環(huán)烷基，(ⅲ)苯基，(ⅳ)吡啶基，(ⅴ)呋喃基或(ⅵ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、3-氟-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、2-氟苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羥基苯基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為取代或未取代的1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基，苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4與上述定義的相同，R5為亞烷基或R3為R6-S(O)2-R7-，其中R7為亞烷基和R6與上述定義的相同。
本發(fā)明的另-個更優(yōu)選的實施方案為式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基，四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16，其中R16為低級烷基、鹵代烷基或芳基，R1為(ⅰ)烷氧基烷基，(ⅱ)環(huán)烷基，(ⅲ)苯基，(ⅳ)吡啶基，(ⅴ)呋喃基或(ⅵ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、3-氟-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、2-氟苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羥基苯基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為取代或未取代的1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基，苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3為R4-C(O)-R5，其中R4與上述定義的相同，R5為亞烷基。
本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案為式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基，四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16，其中R16為低級烷基或鹵代烷基，R1為取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、3-氟-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羥基苯基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基，苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4與上述定義的相同，R5為亞烷基。
本發(fā)明最優(yōu)選的實施方案為式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基，R1為取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、3-氟-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羥基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基，苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4為

其中R11和R12獨立選自低級烷基，R13為氫、低級烷基、鹵素、羧基、硝基或氰基，R5為亞烷基。
本發(fā)明最優(yōu)選的實施方案為式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基，R1為取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-丙氧基苯基、3-氟-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羥基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基，苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4為

其中R11和R12獨立選自烷氧基和鹵素，R13為氫、低級烷基、鹵素、羧基、硝基或氰基，R5為亞烷基。
本發(fā)明另一個最優(yōu)選的實施方案為式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基，R1為取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、3-氟-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羥基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基，苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4為

其中R11和R12獨立選自甲基、乙基和異丙基，R13為氫、低級烷基、鹵素、羧基、硝基或氰基，R5為亞烷基。
本發(fā)明另一個最優(yōu)選的實施方案為式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基，R1為取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、3-氟-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羥基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基，苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4為

其中R11和R12獨立選自鹵素和烷氧基，R13為氫、低級烷基、鹵素、羧基、硝基或氰基，R5為亞烷基。
本發(fā)明也涉及制備式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的方法以及在這些方法中使用的合成的中間體。
本發(fā)明也涉及在需要此治療的哺乳動物(優(yōu)選人)吉抗內(nèi)皮素的方法，包括給予哺乳動物治療有效量的式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物。
本發(fā)明進一步涉及內(nèi)皮素拮抗組合物，它包括藥用載體和治療有效量的式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物。
本發(fā)明包括兩個或多個不對稱取代的碳原子。因此，外消旋混合物、非對映體混合物以及本發(fā)明化合物的單一的非對映體包括在本發(fā)明中。術(shù)語“S”和“R”構(gòu)型是根據(jù)IUPAC 1974 Recommendationsfor Section E,Fundamental Stereochemistry(Pure Appl.Chem.(1976)45,13-30)定義的。
在此所用術(shù)語“羧基保護基”指當(dāng)進行涉及所述化合物其它的官能部位的反應(yīng)時用于封閉或保護羧酸官能度的羧酸保護酯基團。羧基保護基公開在Greene“Protective Groups in Organic Synthesis”，第152-156頁(1981)，在此引入作參考。此外，羧基保護基也可以用作前體藥物，因為羧基保護基在體內(nèi)可以容易地裂解，例如通過酶水解二釋放生物活性的母體。T.Higuchi和V.Stella在“Pro-durgs as NovelDelivery Systems”(A.C.S.Symposium Series,14卷Americaj ChemicalSociety(1975))中對前體藥物的概念提供了充分的討論，在此引入作參考。對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員羧基保護基是熟知的，在青霉素和環(huán)孢菌素領(lǐng)域中羧基的保護被廣泛使用，如在美國專利3840556和3719667中所述，在此引入作參考。用作含有羧基的化合物前體藥物的酯的實例可以在“Bioreversible Carriers in Drug Design:Therory andApplication”(由E.B.Roche出版，Pergamon Press,New York(1987))中14-21頁發(fā)現(xiàn)，在此引入作參考。羧基保護基的實例為C1至C8烷基(例如甲基、乙基或叔丁基等)；鹵代烷基；鏈烯基；環(huán)烷基和它們的取代的衍生物，例如環(huán)己基、環(huán)戊基等；環(huán)烷基烷基和它們的取代的衍生物，例如環(huán)己基甲基、環(huán)戊基甲基等；芳烷基，例如苯乙基或芐基以及它們的取代的衍生物，如烷氧基芐基或硝基芐基等；芳基鏈烯基例如苯基乙烯基等；芳基和它們的取代的衍生物，例如5-茚基等；二烷基氨基烷基(如二甲基氨基乙基等)；鏈烷?；趸榛缫阴Ｑ趸谆?、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、異丁酰氧基甲基、異戊酰氧基甲基、1-(丙酰氧基)-1-乙基、1-(新戊酰氧基)-1-乙基、1-甲基-1-(丙酰氧基)-1-乙基、新戊酰氧基甲基。丙酰氧基甲基等；環(huán)烷酰氧基烷基，例如環(huán)丙基羰基氧基甲基、環(huán)丁基羰基氧基甲基、環(huán)戊基羰基氧基甲基、環(huán)己基羰基氧基甲基等；芳?；趸榛?，例如芐?；趸谆?、芐酰基氧基乙基等；芳基烷基羰基氧基烷基，例如芐基羰基氧基甲基、2-芐基羰基氧基乙基等；烷氧基羰基烷基，例如甲氧基羰基甲基、環(huán)己基氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基-1-乙基等；烷氧基羰基氧基烷基，例如甲氧基羰基氧基甲基、叔丁氧基羰基氧基甲基、1-乙氧基羰基氧基-1-乙基、1-環(huán)己基氧基羰基氧基-1-乙基等；烷氧基羰基氨基烷基，例如叔丁氧基羰基氨基甲基等；烷基氨基羰基氨基烷基，例如甲氨基羰基氨基甲基等；鏈烷?；被榛?，例如乙酰基氨基甲基等；雜環(huán)羰基氧基烷基，例如4-甲基哌嗪基羰基氧基甲基等；二烷基氨基羰基烷基，例如二甲基氨基羰基甲基、二乙基氨基羰基甲基等；(5-(低級烷基)-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)烷基，例如(5-叔丁基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基等；和(5-苯基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)烷基，例如(5-苯基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基等。
在此所用術(shù)語“N-保護基團”或“N-保護的”指那些在合成過程中用于保護氨基酸或肽N-末端或保護氨基酸不產(chǎn)生不需要的反應(yīng)的基團。經(jīng)常使用的N-保護基團的化合物公開于Greene“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”(John Wiley & Sons,New York(1981))中，在此引入作參考。N-保護基團包括?；缂柞；?、乙?；⒈；?、新戊?；?、叔丁基乙?；?、2-氯代乙酰基、2-溴代乙?；?、三氟乙?；?、三氯乙?；?、鄰苯二?；?、鄰-硝基苯氧基乙?；?、α-氯代丁?；?、苯甲酰基、4-氯代苯甲?；?、4-溴代苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等；磺?；绫交酋；?、對-甲苯磺?；?；氨基甲酸酯形成基團，例如芐氧基羰基、對-氯代芐氧基羰基、對-甲氧基芐氧基羰基、對-硝基芐氧基羰基、2-硝基芐氧基羰基、對-溴代芐氧基羰基、3,4-二甲氧基芐氧基羰基、3,5-二甲氧基芐氧基羰基、2,4-二甲氧基芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基芐氧基羰基、3,4,5-三甲氧基芐氧基羰基、1-(對-聯(lián)苯基基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基芐氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基、二異丙基甲氧基羰基、異丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、環(huán)戊氧基羰基、金剛烷氧基羰基、環(huán)己氧基羰基、苯硫基羰基等；烷基例如芐基、三苯基甲基、芐氧基甲基等；甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基等。優(yōu)選的N-保護基團為甲?；⒁阴；⒈郊柞；?、新戊?；?、叔丁基乙酰基、苯磺?；?、芐基、叔丁氧基羰基(Boc)和芐氧基羰基(Cbz)。
在此所用術(shù)語“鏈烷?；敝竿ㄟ^羰基(-C(O)-)連接于母體分子部分的前面所定義的烷基。鏈烷?；膶嵗ㄒ阴；?、丙酰基等。
在此所用術(shù)語“鏈烷酰基氨基”連接于氨基上的鏈烷酰基。鏈烷?；被膶嵗ㄒ阴０被?、丙酰氨基等。
在此所用術(shù)語“鏈烷?；榛敝窻43-NH-R44-，其中R43為鏈烷?；?，R44為亞烷基。
在此所用術(shù)語“鏈烷酰氧基烷基”指R30-O-R31-，其中R30為鏈烷酰基，R31為亞烷基。鏈烷酰氧基烷基的實例包括乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基等。
在此所用術(shù)語“鏈烯基”指含有2至15個碳原子且也含有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基。鏈烯基包括例如乙烯基、烯丙基(丙烯基)、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。
術(shù)語“亞鏈烯基”指由含有2至15個碳原子且也含有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基衍生的二價基團。亞鏈烯基的實例包括-CH=CH-、-CH2CH=CH-、-C(CH3)=CH-、-CH2CH=CHCH2-等。
在此所用術(shù)語“鏈烯基氧基”指通過氧鍵(-O-)連接于母體分子部分的前面所定義的鏈烯基。鏈烯基氧基的實例包括烯丙基氧基、丁烯基氧基等。
在此所用術(shù)語“烷氧基”指R41O-，其中R41為在此所定義的低級烷基。烷氧基的實例包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。
在此所用術(shù)語“烷氧基烷氧基”指R80O-R81O-，其中R80為與上述定義的相同，R81為亞烷基。烷氧基烷氧基的代表性實例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、叔丁氧基甲氧基等。
在此所用術(shù)語“烷氧基烷氧基烷基”指連接于的烷基的前面所定義的烷氧基烷氧基。烷氧基烷氧基烷基的代表性實例包括甲氧基乙氧基乙基、甲氧基甲氧基甲基等。
在此所用術(shù)語“烷氧基烷基”指連接于前面所定義的烷基上的前面所定義的烷氧基。烷氧基烷基的實例包括，但不限于甲氧基甲基、甲氧基乙基、異丙氧基甲基等。
在此所用術(shù)語“烷氧基羰基”指通過羰基連接于母體分子部分上的前面所定義的烷氧基。烷氧基羰基的實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基等。
在此所用術(shù)語“烷氧基羰基鏈烯基”指連接于鏈烯基上的前面所定義的烷氧基羰基。烷氧基羰基的實例包括甲氧基羰基乙烯基、乙氧基羰基乙烯基等。
在此所用術(shù)語“烷氧基羰基烷基”指R34-C(O)-R35-，其中R34為烷氧基，R35為亞烷基。烷氧基羰基烷基的實例包括甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基甲基等。
在此所用術(shù)語“烷氧基羰基氨基烷基”指R38-C(O)-NH-R39-，其中R38為烷氧基，R39為亞烷基。
在此所用術(shù)語“烷氧基羰基氧基烷基”指R36-C(O)-O-R37-，其中R36為烷氧基，R37為亞烷基。
在此所用術(shù)語“(烷氧基羰基)硫代烷氧基”指連接于硫代烷氧基上的前面所定義的烷氧基羰基。(烷氧基羰基)硫代烷氧基的實例包括甲氧基羰基硫代甲氧基、乙氧基羰基硫代甲氧基等。
在此所用術(shù)語“烷基”和“低級烷基”指含有1至15個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2-甲基戊基、2,2-二甲基丙基、正己基等。
在此所用術(shù)語“烷基氨基”指R51NH-，其中R51為低級烷基，例如乙基氨基、丁基氨基等。
在此所用術(shù)語“烷基氨基羰基”指通過(-C(O)-)鍵連接于母體分子部分的前面所定義烷基氨基。烷基氨基羰基的實例包括甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、異丙基氨基羰基等。
在此所用術(shù)語“烷基氨基羰基鏈烯基”指連接有烷基氨基羰基的鏈烯基。
在此所用術(shù)語“烷基氨基羰基烷基”指連接有烷基氨基羰基的低級烷基。
在此所用術(shù)語“烷基氨基羰基氨基烷基”指R40-C(O)-NH-R41-其中R40為烷基氨基和R41為亞烷基。
在此所用術(shù)語“亞烷基”指含有1至15個碳原子的直鏈或支鏈的飽和的并除去兩個氫原子的烴基，例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-等。
在此所用術(shù)語“烷基磺酰胺基”指通過磺酰胺基(-S(O)2-NH)連接于母體分子部分的前面所定義烷基。烷基磺酰氨基的實例包括甲基磺酰胺基、乙基磺酰胺基、異丙基磺酰胺基等。
在此所用術(shù)語“炔基”指含有2至15個碳原子且至少含有一個碳碳三鍵的直鏈和支鏈烴基。炔基的實例包括-C≡C-H、H-C≡C-CH2-、H-C≡CH(CH3)-等。
在此所用術(shù)語“氨基羰基”指H2N-C(O)-。
在此所用術(shù)語“氨基羰基鏈烯基”指連接有氨基羰基(NH2C(O)-)的鏈烯基。
在此所用術(shù)語“氨基羰基烷氧基”指連接有氨基羰基(NH2C(O)-)的前面所定義的烷氧基。氨基羰基烷氧基的實例包括氨基羰基甲氧基、氨基羰基乙氧基等。
在此所用術(shù)語“氨基羰基烷基”指連接有氨基羰基(NH2C(O)-)的低級烷基。
在此所用術(shù)語“芳酰氧基烷基”指R32-C(O)-O-R33-，其中R32為芳基，R33為亞烷基。芳酰氧基烷基的實例包括苯甲酰氧基甲基、苯甲酰氧基乙基等。
在此所用術(shù)語“芳基”指具有一個或兩個芳環(huán)包括(但不限于)苯基、萘基、四氫萘基、2,3-二氫化茚基、茚基的一或雙環(huán)碳環(huán)系統(tǒng)。芳基可以未取代或被一個、兩個或三個獨立選自下列的取代基取代低級烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、鏈烯基氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基鏈烯基、(烷氧基羰基)硫代烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷氧基、鏈烷?；被?、芳基烷氧基、芳氧基、巰基、氰基、硝基、甲醛、羧基、羧基鏈烯基、羧基烷氧基、烷基磺酰胺基、氰基烷氧基、(雜環(huán))烷氧基、羥基、羥基烷氧基、苯基和四唑基烷氧基。此外，取代的芳基包括四氟苯基和五氟苯基。
在此所用術(shù)語“芳基鏈烯基”指連接有芳基的鏈烯基，例如苯基乙烯基等。
在此所用術(shù)語“芳基烷氧基”指R42O-，其中R42指芳基烷基，例如芐氧基等。
在此所用術(shù)語“芳基烷氧基烷基”指連接有芳基烷氧基的低級烷基，例如芐氧基甲基等。
在此所用術(shù)語“芳基烷基”指連接于低級烷基的前面所定義的芳基，例如芐基等。
在此所用術(shù)語“芳氧基”指R45O-，其中R45指芳基，例如苯氧基等。
在此所用術(shù)語“芳基烷基羰基氧基烷基”指連接有芳基烷基羰基氧基(即R62C(O)O-，其中R62為芳基烷基)的低級烷基。
在此所用術(shù)語“芳氧基烷基”指連接于烷基的前面所定義的芳氧基。芳氧基烷基的實例包括苯氧基甲基、2-苯氧基乙基等。
在此所用術(shù)語“甲醛”指甲醛基-C(O)H-。
在此所用術(shù)語“羧基”指羧酸基-C(O)OH。
在此所用術(shù)語“羧基鏈烯基”指連接于前面所定義的鏈烯基的羧基。羧基鏈烯基的實例包括2-羧基乙烯基、3-羧基-1-乙烯基等。
在此所用術(shù)語“羧基烷氧基”指連接于前面所定義的烷氧基的前面所定義的羧基。羧基烷氧基的實例包括羧基甲氧基、羧基乙氧基等。
在此所用術(shù)語“氰基烷氧基”指連接有氰基(-CN)的前面所定義的烷氧基。氰基烷氧基的實例包括3-氰基丙氧基、4-氰基丙氧基等。
在此所用術(shù)語“環(huán)烷?；趸榛敝高B接有環(huán)烷?；趸?即R60-C(O)-O-，其中R60為環(huán)烷基)的低級烷基。
在此所用術(shù)語“環(huán)烷基”指具有3至10個碳原子和1至3個環(huán)的脂肪環(huán)系，包括(但不限于)環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、降冰片烷基、金剛烷基等。環(huán)烷基可以未取代或被一個、兩個或三個獨立選自下列的取代基取代低級烷基、鹵代烷基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、鹵素、巰基、硝基、甲醛、羧基、烷氧基羰基和甲酰胺。
在此所用術(shù)語“環(huán)烷基烷基”指連接于低級烷基的環(huán)烷基，包括(但不限于)環(huán)己基甲基。
在此所用術(shù)語“二烷基氨基”指R56R57N-，其中R56和R57獨立選自低級烷基，例如二乙基氨基、甲基丙基氨基等。
在此所用術(shù)語“二烷基氨基烷基”指連接于二烷基氨基的低級烷基。
在此所用術(shù)語“二烷基氨基羰基”指通過羰基(-C(O)-)鍵連接于母體分子部分的前面所定義的二烷基氨基。二烷基氨基羰基的實例包括二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基等。
在此所用術(shù)語“二烷基氨基羰基鏈烯基”指連接于二烷基氨基羰基的鏈烯基。
在此所用術(shù)語“二烷基氨基羰基烷基”指R50-C(O)-R51-，其中R50為二烷基氨基，R51為亞烷基。
在此所用術(shù)語“鹵素”或“鹵原子”指I、Br、Cl或F。
在此所用術(shù)語“鹵代鏈烯基”指連接有至少一個鹵素取代基的鏈烯基。
在此所用術(shù)語“鹵代烷氧基”指具有至少一個鹵素取代基的烷氧基，例如2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、三氟甲氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基等。
在此所用術(shù)語“鹵代烷氧基烷基”指連接有鹵代烷氧基的低級烷基。
在此所用術(shù)語“鹵代烷基”指連接有至少一個鹵素取代基的前面所定義的低級烷基，例如氯代甲基、氟代乙基、三氟甲基或五氟乙基等。
在此所用術(shù)語“雜環(huán)的環(huán)”或“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”指含有一個選自氧、氮和硫的3或4元環(huán)；或含有一個或兩個或三個氮原子、一個氧原子、一個硫原子、一個氮原子和一個硫原子、一個氮原子和一個氧原子、兩個氧原子在非相鄰位、一個氧原子和一個硫原子在非相鄰位、或兩個硫原子在非相鄰位的5、6或7元環(huán)。5元環(huán)具有0-2個雙鍵，6或7元環(huán)具有0-3個雙鍵。氮雜原子可任選季銨化。術(shù)語“雜環(huán)”也包括雙環(huán)基團，其中上述的任何雜環(huán)與苯環(huán)或環(huán)己烷環(huán)或另一個雜環(huán)(例如吲哚基、二氫吲哚基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、十氫異喹啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基或苯并噻吩基等)稠合。雜環(huán)包括1-氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基。吡唑基、吡唑啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、噁丁環(huán)基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噻唑烷基、異噻唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、嘧啶基和苯并噻吩基。雜環(huán)也包括下式的化合物

其中X*為-CH2-和-O-,Y*為-C(O)-或[-C(R”)2-]v，其中為氫或C1-C4烷基，v為1、2或3，例如1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基等。雜環(huán)也包括雙環(huán)例如喹寧環(huán)基等。
雜環(huán)可以未取代或被獨立選自下列的取代基一取代、二取代或三取代羥基、鹵素、氧代(=O)、烷基亞胺基(R*N=，其中R*為低級烷基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷氧基烷氧基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、苯基、芳基烷基、-COOH、-SO3H、烷氧基羰基、硝基、氰基和低級烷基。此外，含有雜環(huán)的氮原子可以是N-保護的。
在此所用術(shù)語“(雜環(huán))烷氧基”指連接于上述所定義的烷氧基上的上述所定義的雜環(huán)基。(雜環(huán))烷氧基的實例包括4-吡啶基甲氧基、2-吡啶基甲氧基等。
在此所用術(shù)語“(雜環(huán))烷基”指連接于上述所定義的低級烷基上的上述所定義的雜環(huán)基。
在此所用術(shù)語“(雜環(huán))氨基”指R77-NH-，其中R77為連接于氨基的上述所定義的芳雜環(huán)。芳雜環(huán)可以被取代基R75和R76取代，兩者均連接于直接連接于氮原子的芳雜環(huán)的原子上。R75和R76為獨立選自下列的取代基羥基、鹵素、氧代(=O)、烷基亞胺基(R*N=，其中R*為低級烷基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷氧基烷氧基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、苯基、芳基烷基、-COOH、-SO3H、烷氧基羰基、硝基、氰基和低級烷基。所述芳雜環(huán)可任選被選自下列的第三個取代基取代羥基、鹵素、氧代(=O)、烷基亞胺基(R*N=，其中R*為低級烷基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷氧基烷氧基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、苯基、芳基烷基、-COOH、-SO3H、烷氧基羰基、硝基、氰基和低級烷基。
在此所用術(shù)語“雜環(huán)羰基氧基烷基”指R46-C(O)-O-R47-，其中R46為雜環(huán)，R47為亞烷基。
在此所用術(shù)語“羥基”指-OH。
在此所用術(shù)語“羥基鏈烯基”指連接有羥基的鏈烯基。
在此所用術(shù)語“羥基烷氧基”指連接有羥基(-OH)的前面所定義的烷氧基。羥基烷氧基的實例包括3-羥基丙氧基、4-羥基丁氧基等。
在此所用術(shù)語“羥基烷基”指連接有羥基的低級烷基。
在此所用術(shù)語“巰基”指-SH。
在此所用術(shù)語“亞甲二氧基”指通過兩個氧原子連接于母體分子部分的一條或兩條碳鏈。在為亞甲二氧基的情況下，形成稠合的5元環(huán)。在為亞乙二氧基的情況下，形成稠合的6元環(huán)。在苯環(huán)上取代的亞甲二氧基則形成苯并間二氧雜環(huán)戊烯基

在苯環(huán)上取代的亞乙二氧基則形成苯并二氧六環(huán)基

在此所用術(shù)語“基本純的”指95％或以上的指定的化合物。在此所用術(shù)語“四唑基”指下式的基團或其互變異構(gòu)體

在此所用術(shù)語“四唑基烷氧基”指連接于上述所定義的烷氧基上的上述所定義的四唑基。四唑基烷氧基的實例包括四唑基甲氧基、四唑基乙氧基等。
在此所用術(shù)語“硫代烷氧基”指R70S-其中R70為低級烷基。硫代烷氧基的實例包括(但不限于)甲硫基、乙硫基等。
在此所用術(shù)語“硫代烷氧基烷氧基”指R80S-R81O-，其中R80為上述所定義的低級烷基，R81為亞烷基。烷氧基烷氧基的代表性實例包括CH3SCH2O-、EtSCH2O-、t-BuSCH2O-等。
在此所用術(shù)語“硫代烷氧基烷氧基烷基”指連接于烷基上的硫代烷氧基烷氧基。烷氧基烷氧基烷基的代表性實例包括CH3SCH2CH2OCH2CH2-、CH3SCH2OCH2-等。
在此所用術(shù)語“反，反”指如下列所示相對于中心取代基R取代基(R1和R2)的取向

在此所用術(shù)語“反，順”指如下列所示相對于中心取代基R取代基(R1和R2)的取向

或

本定義包括R和R2都為順和R和R1都為反以及R2和R都為反和R和R1都為順兩種情況。
在此所用術(shù)語“順，順”指如下列所示相對于中心取代基R取代基(R1和R2)的取向

本發(fā)明的代表性化合物包括下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,4,6-三甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,4,6-三甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,4,6-三甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(3-氟-4-乙氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-乙氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二甲基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二溴代)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，[2R,3R,4S]2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(N-(2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二甲氧基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((4-溴代-2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2-乙基-6-甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,4,6-三乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，[2R,3R,4S]2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(N-(2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二異丙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基-4-甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，(2R,3R,4S)-2-(4-乙氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((4-羧基-2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((4-硝基-2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-比咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2-異丙基-6-甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(N-(2-乙基-6-甲氧基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸。本發(fā)明優(yōu)選的化合物選自下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酰反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(3-氟-4-乙氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-乙氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，[2R,3R,4S]2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(N-(2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸， 2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(N-(2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，和(2R,3R,4S)-2-(4-乙氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸。
本發(fā)明最優(yōu)選的化合物為下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，[2R,3R,4S]2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(N-(2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，[2R,3R,4S]2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(N-(2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，和(2R,3R,4S)-2-(4-乙氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸。
用流程Ⅰ-Ⅶ說明制備本發(fā)明化合物的方法。
流程Ⅰ說明當(dāng)m為0,W為-CO2H時，制備本發(fā)明化合物的一般的方法。在惰性溶劑如甲苯、苯、四氫呋喃或乙醇等中，在堿(如1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或乙醇鈉或氫化鈉等)存在下，使β-酮酯1，其中E為低級烷基或羧基保護基與硝基乙烯基化合物2反應(yīng)。將縮合產(chǎn)物3還原(如用Raney鎳或鉑催化劑氫化)。產(chǎn)生的胺環(huán)化得到二氫吡咯4。在THF溶劑等中還原4(如氰基硼氫化鈉或催化氫化)得到為順，順、反，反和順，反混合物的吡咯烷化合物5。層析分離去除順，順異構(gòu)體得到反，反和順，反產(chǎn)物的異構(gòu)體的混合物，將其進一步加工。順，順異構(gòu)體可以差向異構(gòu)化(例如用乙醇鈉在乙醇中)得到反，反異構(gòu)體，然后進行下列處理。在堿例如二異丙基乙胺或三乙胺等存在下，將吡咯烷氮(1)用R3-X(R3為R4-C(O)-或R6-S(O)2-,X為離去基團，例如鹵素(優(yōu)選氯)或X與R4-C(O)-或R6-S(O)2-一起形成活化的酯，包括由甲酸、乙酸等衍生的酯或酸酐，烷氧基羰基鹵化物，N-羥基琥珀酰亞胺，N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、N-羥基苯并三唑、N-羥基-5-冰片烯-2,3-二甲酰胺、2,4,5-三氯酚等)?；蚧酋；?2)用R3-X烷基化，其中X為離去基團(例如X為鹵素如氯、溴或碘)或X為離去基團例如磺酸酯(例如甲磺酸酯、對甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等)得到N-衍生的吡咯烷6，其仍為反，反和順，反異構(gòu)體的混合物。酯的水解(例如，在EtOH/H2O中用堿像氫氧化鈉)選擇性地水解反，反酯得到7和8的混合物，它們很容易分離。
在本發(fā)明化合物制備中使用的β-酮酯原料是商業(yè)上可得到的。也可以用流程Ⅷ中所述的方法制備。在流程Ⅷ(a)的方法中，將芳基的、雜芳基的或α-四價的甲基酮去質(zhì)子化(如用氫化鈉或二異丙基酰氨鋰)并用能夠轉(zhuǎn)移羧基的試劑(如碳酸二乙酯、氯代甲酸甲酯或碳酸氫二叔丁酯(di-tert-butyldicarbonate)處理?；蛘?，如流程Ⅷ(b)所示，將羧酸活化(如用羰基二咪唑或草酰氯)并用乙酸酯的等價物(例如乙酸鋰乙酯(ethyllithioacetate)或甲基丙二酸鎂或Meldrum’s酸，然后進行熱醇解)。
本發(fā)明優(yōu)選的實施方案如流程Ⅱ和Ⅲ所示。在甲苯中，用1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)作為堿，使苯甲?；宜狨?6與硝基乙烯基苯并間二氧雜環(huán)戊烯基化合物27反應(yīng)得到化合物28。用Raney鎳催化氫化使硝基還原為胺并隨后環(huán)化得到二氫吡咯29。用氰基硼氫化鈉還原雙鍵得到為順，順、反，反和順，反異構(gòu)體混合物的吡咯烷化合物30。層析分離出順，順異構(gòu)體，得到反，反和順，反異構(gòu)體的混合物(31)。
流程Ⅲ說明反，反異構(gòu)體的進一步加工。在乙腈中，在乙基二異丙基胺存在下，使流程Ⅳ中所述的反，反和順，反吡咯烷混合物(31)與Br-CH2C(O)NHR4反應(yīng)得到烷基化的吡咯烷化合物32，仍為反，反和順，反異構(gòu)體的混合物。在乙醇-水中氫氧化鈉催化反，反化合物的乙酯的水解，而順，反化合物的乙酯未反應(yīng)，因此使反，反羧酸33從順，反酯34中分離出來。
流程Ⅳ說明化合物的制備，其中W不是羧酸。將根據(jù)流程Ⅳ中所述的方法制備的化合物55轉(zhuǎn)化(例如，用肽偶合條件如在氨存在下N-甲基嗎啉、EDCI和HOBt或其它的酰胺形成反應(yīng))得到甲酰胺56。使甲酰胺脫水(例如在吡啶中用氧氯化磷)得到腈57。在標(biāo)準(zhǔn)四唑形成條件下(疊氮化鈉和三乙胺鹽酸鹽或三甲基甲硅烷基疊氮化物和氧化錫)反應(yīng)得到四唑58?；蛘咴谌軇├鏒MF、DMSO或二甲基乙酰胺中，在堿(例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙胺、甲醇鈉或氫化鈉)存在下，使腈57與羥胺鹽酸鹽反應(yīng)得到偕胺肟59。在常規(guī)的有機溶劑(例如氯仿、二氯甲烷。二氧六環(huán)。THF。乙腈或吡啶)中，在堿(例如三乙胺、吡啶、碳酸鉀和碳酸鈉)存在下，使偕胺肟59與氯代甲酸甲酯或乙酯反應(yīng)得到O-酰基化合物。在惰性溶劑(例如苯、甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)、THF、二氯乙烷或氯仿等)中加熱O-?；砂冯?9產(chǎn)生環(huán)化為化合物60?；蛘咴诙栊匀軇?例如氯仿、二氯甲烷、二氧六環(huán)和THF等)中使偕胺肟59與亞硫酰氯反應(yīng)得到噁噻二唑61。
流程Ⅴ說明用偶氮甲堿內(nèi)鎓鹽型[3+2]-環(huán)加成合成吡咯烷為丙烯酸酯的方法。已知一般的結(jié)構(gòu)例如化合物70加至未飽和的酯例如71上得到吡咯烷如化合物72(O.Tsuge,S.Kanemasa,K.Matsuda,Chem.Lett.1131-4(1983),O.Tsuge,S.Kanemasa,T.Yamada,K.Matsuda,J.Org. Chem.52 2523-30(1987)，和S.Kanemasa,K.Shamoto,O.Tsuge,Bull.Chem.Soc.Jpn.62 1960-68(1989))。在三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和氟化四丁基銨存在下，使甲硅烷基亞胺73與丙烯酸酯74反應(yīng)得到為異構(gòu)體混合物的所需的吡咯烷75。將該方法修改在碘化四丁基銨和氟化銫存在下通過73和74與適當(dāng)?shù)匿宕阴０?例如二丁基溴代乙酰胺)直接反應(yīng)得到化合物76來提供N-乙酰氨基衍生物。
流程Ⅵ說明生產(chǎn)對映體純的吡咯烷80的方法，可以在吡咯烷氮上將其進一步加工。中間體外消旋的吡咯烷酯77(例如根據(jù)流程Ⅴ中所述方法制備)為Boc-氮保護的(例如通過用Boc2O處理)，然后將所述酯水解(例如在乙醇和水中用氫氧化鈉或氫氧化鋰)得到叔丁基氨基甲?；量┩轸人?8。將該羧酸轉(zhuǎn)化為其(+)-α-甲基苯胺鹽，可以使其重結(jié)晶(例如從乙酸乙酯和己烷或氯仿和己烷中)得到非對映體純的鹽?？梢灾泻?例如用碳酸鈉或檸檬酸)該非對映體純的鹽得到對映體純的的羧酸79。使所述吡咯烷氮去保護(例如用三氟乙酸)，并通過用乙醇制的鹽酸重新形成酯得到鹽80?；蛘呖梢杂靡掖贾频柠}酸裂解保護基并一步形成酯?？梢赃M一步加工吡咯烷氮(例如在乙腈中，在二異丙基乙胺存在下，用溴代乙酰胺的二丁基酰胺處理)得到光學(xué)活性的化合物81。用(-)-α-甲基芐胺得到相對的對映體。
流程Ⅶ圖示了優(yōu)選的方法。在下列條件下使硝基乙烯基化合物(88)與β-酮酯89反應(yīng)得到化合物90在堿例如乙醇鈉等或三烷基胺例如三乙胺或二異丙基乙胺等或脒例如DBU等存在下，在惰性溶劑例如THF、甲苯、DMF、乙腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯或二氯甲烷等中，溫度為約0℃至約100℃，時間為約15分鐘至過夜。在下列條件下進行化合物90的硝基還原，隨后環(huán)化得到中間體硝酮91a或硝酮91a和91b的混合物例如用約大氣壓力至300psi的氫氣壓力下，約1小時至約1天，在惰性溶劑例如THF、乙酸乙酯、甲苯、乙醇、異丙醇、DMF或乙腈等中，用氫化催化劑例如Raney鎳、鈀炭、鉑催化劑例如氧化鉑、鉑炭或鉑氧化鋁等，或銠催化劑例如銠炭或銠氧化鋁等。用酸例如三氟乙酸或乙酸或硫酸或磷酸或甲磺酸等處理含有硝酮或硝酮的混合物，并繼續(xù)氫化得到為順，順異構(gòu)體的吡咯烷化合物92。在下列條件下處理化合物92進行C-3位的差向異構(gòu)作用得到反，反化合物93在溫度約-20℃至約120℃下，在惰性溶劑例如乙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、THF、甲苯或DMF等中，用堿例如乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鋰或叔戊醇鉀等，或三烷基胺例如三乙胺或二異丙基乙胺等或脒如DBU等。在與X-R3反應(yīng)前，可選將化合物93本身拆分為對映體。在溶劑例如乙腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙醇或異丙醇等中，用S-(+)-扁桃酸、D-酒石酸或D-二苯甲?；剖岬忍幚?3的(+)-異構(gòu)體和(-)-異構(gòu)體的混合物可以獲得基本純的(即至少為95％的所需的異構(gòu)體)的化合物93的光學(xué)活性的(+)-異構(gòu)體。將93的(+)-異構(gòu)體選擇性地結(jié)晶為鹽，使93的(-)-異構(gòu)體殘留于溶液中?；蛘呖梢允?3的(+)-異構(gòu)體和(-)-異構(gòu)體混合物與L-酒石酸、L-二苯甲?；剖峄騆-焦谷氨酸反應(yīng)選擇性地結(jié)晶基本純的(即至少為95％的所需的異構(gòu)體)的化合物93的光學(xué)活性的(-)-異構(gòu)體，使93的(+)-異構(gòu)體殘留于溶液中。
使化合物93(外消旋的或光學(xué)活性的)與X-R3(其中X為離去基團(例如鹵化物或磺酸酯)，R3與上述定義的相同)在下列條件下反應(yīng)得到中間體酯94在溫度約0℃至100℃下，在惰性溶劑例如乙腈、THF、甲苯、DMF或乙醇等中，用堿例如二異丙基乙胺、三乙胺、碳酸氫鈉或碳酸鉀等。分離所述酯或用水解條件例如用堿例如氫氧化鈉或氫氧化鋰或氫氧化鉀等，在溶劑例如乙醇-水或THF-乙醇等中，當(dāng)場將所述酯轉(zhuǎn)化為羧酸(95)。
流程Ⅰ

流程Ⅱ

流程Ⅲ

流程Ⅳ

流程Ⅴ

流程Ⅵ

流程Ⅶ

流程Ⅷ．

流程Ⅷb．

用作制備本發(fā)明化合物的中間體為下式的化合物或其鹽

(Ⅲ)其中m為0至6的整數(shù)，W為(a)-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基，(b)-PO3H2，(c)-P(O)(OH)E，其中E為氫、低級烷基或芳基烷基，(d)-CN，(e)-C(O)NHR17，其中R17為低級烷基，(f)烷基氨基羰基，(g)二烷基氨基羰基，(h)四唑基，(i)羥基，(j)烷氧基，(k)磺酰胺基，(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16為低級烷基、鹵代烷基、芳基或二烷基氨基，(m)-S(O)2NHC(O)R16，


或

和R1和R2獨立選自氫、低級烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基鏈烯基、烷基氨基羰基鏈烯基、二烷基氨基羰基鏈烯基、羥基鏈烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、烷基烷氧基烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-，其中Raa為芳基或芳烷基，Rbb為氫或鏈烷?；?，Rcc為亞烷基，前提為R1和R2中一個或兩個不是氫，和下式的化合物及其鹽

或

其中n為0或1；m為0-6；W為(a)-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基，(b)-PO3H2，(c)-P(O)(OH)E，其中E為氫、低級烷基或芳基烷基，(d)-CN，(e)-C(O)NHR17，其中R17為低級烷基，(f)烷基氨基羰基，(g)二烷基氨基羰基，(h)四唑基，(i)羥基，(j)烷氧基，(k)磺酰胺基，(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16為低級烷基、鹵代烷基、芳基或二烷基氨基，(m)-S(O)2NHC(O)R16，


或

和R1和R2獨立選自氫、低級烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基鏈烯基、烷基氨基羰基鏈烯基、二烷基氨基羰基鏈烯基、羥基鏈烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-，其中Raa為芳基或芳烷基，Rbb為氫或鏈烷?；琑cc為亞烷基，前提為R1和R2中一個或兩個不是氫。
優(yōu)選的中間體包括式(Ⅲ)、(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物或其基本純的的(+)-或(-)-異構(gòu)體，其中m為0或1；W為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基，R1和R2與上述定義的相同。
特別優(yōu)選的中間體包括式(Ⅲ)、(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物或其基本純的的(+)-或(-)-異構(gòu)體，其中m為0；W為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基，R1為(ⅰ)烷氧基烷基烷基，(ⅱ)環(huán)烷基，(ⅲ)苯基，(ⅳ)吡啶基，(ⅴ)呋喃基或(ⅵ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-三氟甲基苯基、4-乙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、4-五氟乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羥基苯基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基。
參照下列實施例可以更好地理解前面所述，所述實施例是說明性的，而不限制本發(fā)明的范圍。使用下列縮寫B(tài)oc代表叔丁氧基羰基，Cbz代表芐氧基羰基，DBU代表1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯，EDCI代表1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，EtOAc代表乙酸乙酯，EtOH代表乙醇，HOBt代表1-羥基苯并三唑，Et3N代表三乙胺，TFA代表三氟乙酸，THF代表四氫呋喃。
實施例1反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,4,6-三甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸實施例1A2-(4-甲氧基苯甲?；?-4-硝基甲基-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丁酸乙酯在攪拌下，向(4-甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯(23.0g,0.104mol)(根據(jù)Krapcho等，Org Syn.47,20(1967)中所述方法制備)和溶于180ml甲苯并加熱至80℃的5-(2-硝基乙烯基)-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯(17.0g,0.088mol)中加入1,8-氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU,0.65g)。加熱混合物直至所有的硝基原料溶解。在不加熱下將所述溶液攪拌30分鐘，然后再加入0.65g DBU。再攪拌45分鐘后，薄層層析(5％的乙酸乙酯于二氯甲烷中)顯示無硝基原料存在。加入甲苯(200ml)，用稀鹽酸和氯化鈉溶液洗滌有機層。經(jīng)硫酸鈉干燥有機層，然后減壓濃縮。對獲得的殘留物進行硅膠層析，用3∶1己烷-乙酸乙酯洗脫得到21.22g為異構(gòu)體混合物的所需的產(chǎn)物和9.98g回收的(4-甲氧基苯甲?；?乙酸乙酯。
實施例1B2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4,5-二氫-3H-吡咯-3-羧酸乙酯于4atm的氫氣壓力下，用Raney鎳2800催化劑(51g)將在500ml乙醇中的由實施例1A產(chǎn)生的化合物(21g)氫化。(在使用前將Raney鎳用乙醇洗滌三次)。過濾去除催化劑，減壓濃縮所述溶液。將殘留物經(jīng)硅膠層析，用8.5％乙酸乙酯的二氯甲烷液洗脫得到12.34g所需產(chǎn)物。
實施例1C2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯，為順，順，反，反和順，反異構(gòu)體的混合物將由實施例1B產(chǎn)生的化合物(11.89g,0.324mol)溶于27ml四氫呋喃和54ml乙醇中。加入氰基硼氫化鈉(2.35g,0.374mol)和5ml溴甲酚綠。以保持溶液顏色為淡黃-綠色的速率向該藍(lán)色溶液中滴加1∶2濃鹽酸的乙醇溶液。至黃色顏色不褪去后不再加入鹽酸，將所述溶液再攪拌20分鐘。真空濃縮所述溶液，然后使其分配于氯仿和碳酸氫鉀水溶液之間。分離有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析，用85∶15乙酸乙酯-己烷洗脫得到5.96g 64％反，反化合物和34％順，反化合物的混合物。用純的乙酸乙酯進一步洗脫得到0.505g未知的固體和3.044g純的順，順化合物。
實施例1DN-(2,4,6-三甲基苯基)溴代乙酰胺于-50℃向攪拌的2,4,6-三甲基苯胺(1g,7.40mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中順序加入N,N-二異丙基乙胺(1.58ml,8.14mmol,1.1eq)和溴代乙酰溴(0.72ml,7.40mmol,1eq)，使溫度不要超過-40℃。加入完畢后，去除冰浴，使所述反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。再攪?0分鐘后，用乙醚(70ml)稀釋所述混合物并傾至1N硫酸氫鈉溶液中。分離各相，用水和鹽水順序洗滌上層。干燥(硫酸鈉)有機相，將溶劑蒸發(fā)至一半體積，此時產(chǎn)物結(jié)晶。真空過濾取出結(jié)晶得到目標(biāo)化合物(1.51g，80％)。
實施例1E反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,4,6-三甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸于50℃將64％反，反-和34％順，反-吡咯烷(實施例1C產(chǎn)生的化合物)(5.72g,15.50mmol)、乙基二異丙基胺(4.20g,32.56mmol)和實施例1D產(chǎn)生的化合物(19.0mmol)的混合物在30ml乙腈加熱1小時。真空濃縮所述溶液。將殘留物溶于甲苯中，與碳酸氫鉀溶液一起振搖，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮得到為反，反-和順，反-乙酯的混合物的產(chǎn)物。
于室溫下將該混合物溶于50ml乙醇和含有5.00g氫氧化鈉的15ml水溶液中，攪拌3小時。真空濃縮所述溶液，加入60ml水。用乙醚萃取所述混合物去除未反應(yīng)的順，反-乙酯。用鹽酸處理水相至輕微渾濁。然后用乙酸中和得到粗品酸產(chǎn)物。將該粗品過濾，經(jīng)溶于四氫呋喃中純化，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，此乙醚中結(jié)晶得到目標(biāo)化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.22(1H,bs),7.78(2H,d,J=8Hz),6.95(5H,m),6.82(1H,bd,J=8Hz),6.77(1H,d,J=8Hz),5.96(2H,s),3.97(1H,bd,J=10Hz),3.81(3H,s),3.70(1H,ddd,6,5&3Hz),3.57(bdd,10&3Hz),3.45(1H,d,J=16Hz),3.13(2H,m),2.24(3H,s),2.06(6H,s).MS(DCl,NH3)m/e 517(M+H+).
計算值C30H32N2O6·0.5H2O:C,68.56,H,6.33,N 5.33.實測值C,68.84,H,6.20,N,5.31實施例2
反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,4,6-三甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根據(jù)實施例1中所述方法制備目標(biāo)化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.22(1H,bs),7.21(1H,dd,J=12&2Hz),7.12(1H,bd,J=8Hz),6.95(1H,t,8Hz),6.90(2H,bs),6.84(1H,d,J=2Hz),6.80(1H,dd,J=8&3Hz),6.76(1H,d,J=8Hz),5.93(2H,s),3.96(1H,d,J=10Hz),3.89(3H,s),3.70(1H,ddd,6,5&3Hz),3.56(1H,dd,11&5Hz),3.45(1H,d,J=16Hz),3.10(1H,t,J=10Hz),3.07(1H,dd,8&6Hz),3.02(1H,d,J=16Hz),2.17(3H,s),2.07(6H,s).MS(DCl,NH3)m/e 535(M+H+).計算值C30H31FN2O6·0.75H2O:C,65.74,H,5.98,N 5.11.實測值C,65.96,H,5.88,N,5.16實施例3反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,4,6-三甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根據(jù)實施例1中所述方法制備目標(biāo)化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.21(1H,bs),7.38(2H,d,J=8Hz),6.90(2H,d,J=8Hz),6.89(2H,d,3Hz),7.83(1H,dd,J=8&2Hz),6.75(1H,d,J=8Hz),5.94(1H,d,J=3Hz),5.93(1H,d,J=3Hz),3.96(1H,d,J=10Hz),3.85(2H,q,J=7Hz),3.70(1H,ddd,6,5&3Hz),3.58(1H,dd,11&5Hz),3.48(1H,d,J=16Hz),3.15(1H,dd,8&6Hz),3.13(1H,t,J=10Hz),2.99(1H,d,J=16Hz),2.25(3H,s),2.05(6H,s),1.81(2H,sext,J=7Hz),1.04(3H,t,J=7Hz).MS(DCl,NH3)m/e 545(M+H+).計算值C32H36N2O6·0.33H2O:C,69.79,H,6.71,N 5.09,實測值C,69.78,H,6.73,N,4.81實施例4反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根據(jù)實施例1中所述方法制備目標(biāo)化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.24(1H,bs),7.39(2H,d,J=8Hz),7.21(1H,dd,8&6Hz),7.11(2H,d,J=8Hz),6.92(2H,d,8Hz),7.89(1H,d,J=3Hz),7.82(1H,dd,J=8&2Hz),6.75(1H,d,J=8Hz),5.94(1H,d,J=3Hz),5.93(1H,d,J=3Hz),3.96(1H,d,J=10Hz),3.82(3H,s),3.70(1H,ddd,6,5&3Hz),3.56(1H,dd,11&5Hz),3.45(1H,d,J=16Hz),3.15(1H,dd,8&6Hz),3.13(1H,t,J=10Hz),3.01(1H,d,J=16Hz),2.42(4H,q,J=7Hz),1.08(6H,t,J=7Hz).MS(DCl,NH3)m/e 559(M+H4+),531(M+H+).
計算值C31H34N2O6:C,70.17,H,6.46,N 5.28.實測值C,69.88,H,6.42,N,5.09.
實施例5反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根據(jù)實施例1中所述方法制備目標(biāo)化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.27(1H,bs),7.37(2H,d,J=8Hz),7.21(1H,dd,8&6Hz),7.11(2H,d,J=8Hz),6.90(2H,d,8Hz),7.86(1H,d,J=3Hz),7.83(1H,dd,J=8&2Hz),6.75(1H,d,J=8Hz),5.93(1H,d,J=3Hz),5.92(1H,d,J=3Hz),3.96(1H,d,J=10Hz),3.85(2H,q,J=7Hz),3.70(1H,ddd,6,5&3Hz),3.55(1H,dd,11&5Hz),3.48(1H,d,J=16Hz),3.15(1H,dd,8&6Hz),3.13(1H,t,J=10Hz),3.01(1H,d,J=16Hz),2.43(4H,q,J=7Hz),1.82(2H,sext,J=7Hz),1.08(6H,f,J=7Hz)1.04(3H,t,J=7Hz).MS(DCl,NH3)m/e 559(M+H+).計算值C33H38N2O6·0.25H2O:C,70.38,H,6.89,N 4.97.實測值C,70.49,H,6.85,N,4.68.
實施例6反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根據(jù)實施例1中所述方法制備目標(biāo)化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.21(1H,bs),7.22(1H,dt,J=8&2Hz),7.20(1H,d,J=8Hz),7.17(1H,dt,J=8&2Hz),7.10(2H,d,J=8Hz),6.96(1H,t,J=8Hz),6.83(1H,dd,J=8&2Hz),6.80(1H,d,J=3Hz),6.76(1H,d,J=8Hz),5.94(1H,d,J=3Hz),5.93(1H,d,J=3Hz),3.97(1H,d,J=10Hz),3.90(3H,s),3.72(1H,ddd,6,5&3Hz),3.58(1H,dd,11&5Hz),3.46(1H,d,J=16Hz),3.14(1H,t,J=10Hz),3.12(1H,dd,8&6Hz),3.05(1H,d,J=16Hz),2.45(4H,q,J=7Hz),1.09(6H,t,J=7Hz).MS(DCl,NH3)m/e549(M+H+).計算值C31H33FN2O6·0.5H2O:C,66.78,H,6.15,N 5.02.實測值C,66.81,H,5.89,N,4.87.
實施例7反，反-2-(3-氟代-4-乙氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根據(jù)實施例1中所述方法制備目標(biāo)化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.23(1H,bs),7.23(1H,d,J=2Hz),7.20(1H,dd,J=8&3Hz),7.11(3H,m),6.96(1H,t,J=8Hz),6.83(1H,dd,J=8&2Hz),6.80(1H,d,J=3Hz),6.76(1H,d,J=8Hz),5.93(1H,d,J=3Hz),5.92(1H,d,J=3Hz),4.11(2H,t,J=7Hz),3.97(1H,d,J=10Hz),3.72(1H,ddd,6,5&3Hz),3.55(1H,dd,11&5Hz),3.47(1H,d,J=16Hz),3.14(1H,t,J=10Hz),3.12(1H,dd,8&6Hz),3.04(1H,d,J=18Hz),2.45(4H,q,J=7Hz),1.47(3H,t,J=7Hz),1.09(6H,t,J=7Hz).MS(DCl,NH3)m/e 563(M+H+).計算值C32H35FN2O6·0.15TFA:C,66.92,H,6.11,N 4.83.實測值C,67.19,H,5.75,N,4.69.
實施例8反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根據(jù)實施例1中所述方法制備目標(biāo)化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.24(1H,s),7.25(1H,t,J=3Hz),7.21(1H,bd),7.14(1H,m),7.08(2H,d,J=8Hz),6.96(1H,t,J=8Hz),6.56(1H,d,J=3Hz),6.50(1H,d,J=3Hz),5.93(1H,d,J=2Hz),5.91(1H,d,J=2Hz),3.97(1H,d,J=10Hz),3.90(3H,s),3.72(1H,ddd,6,5&3Hz),3.58(1H,dd,11&5Hz),3.46(1H,d,J=16Hz),3.14(1H,t,J=10Hz),3.12(1H,dd,8&6Hz),3.05(1H,d,J=16Hz),2.45(4H,q,J=7Hz),1.09(6H,t,J=7Hz).MS(DCl,NH3)m/e 579(M+H+).計算值C32H35FN2O7·1.5H2O:C,63.65,H,6.31,N,4.64.實測值C,64.00,H,6.29,N,4.26.
實施例9反，反-2-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根據(jù)實施例1中所述方法制備目標(biāo)化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.22(1H,s),7.21(1H,m),7.12(2H,d,J=10Hz),7.02(1H,dd,J=9&3Hz),6.93(1H,d,J=2Hz),6.88(1H,d,J=2Hz),6.85(1H,m),6.82(1H,d,J=2Hz),6.75(1H,d,J=9Hz),5.95(1H,d,J=2Hz),5.93(1H,d,J=2Hz),3.97(2H,q,J=9Hz),3.84(3H,s),3.72(2H,m),3.60-3.45(2H,m),3.15(2H,m),3.03(1H,dJ=18Hz),2.43(4H,q,J=9Hz),1.87(2H,m),1.08(6H,t,J=9Hz),1.04(3H,t,J=9Hz).MS(DCl,NH3)m/e 589(MH+).計算值C34H40N2O7·0.45H2O:C,68.43,H,6.91,N,4.69.實測值C,68.45,H,6.91,N,4.62.
實施例10反，反-2-(4-乙氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根據(jù)實施例1中所述方法制備目標(biāo)化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.26(1H,bs),7.36(2H,d,J=9Hz),7.21(1H,m),7.11(2H,d,J=10Hz),6.90(2H,d,J=9Hz),6.86(1H,d,J=2Hz),6.83(1H,dd,J=8&2Hz),6.73(1H,d,J=9Hz),5.94(1H,d,J=2Hz),5.92(1H,d,J=2Hz),4.10-3.90(3H,m),3.71(1H,m),3.60-3.40(2H,m),3.15(2H,m),3.02(1H,d J=18Hz),2.43(4H,q,J=9Hz),1.42(3H,t,J=9Hz),1.08(6H,t,J=9Hz).MS(DCl,NH3)m/e 545(MH+).
計算值C32H36N2O6·0.5H2O:C,69.42,H,6.74,N,5.06.實測值C,69.52,H,6.52,N,4.89.
實施例11反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根據(jù)實施例1中所述方法制備目標(biāo)化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(1H,bs),7.37(2H,d,J=9Hz),7.08(3H,m),6.91(2H,d,J=9Hz),6.88(1H,d,J=2Hz),6.82(1H,dd,J=8&2Hz),6.75(1H,d,J=9Hz),5.95(1H,d,J=2Hz),5.93(1H,d,J=2Hz),3.95(1H,d,J=10Hz),3.81(3H,s),3.72(1H,m),3.55(1H,dd,J=10&5Hz),3.46(1H,dJ=18Hz),3.13(2H,m),3.00(1H,d,J=18Hz),2.10(6H,s).MS(DCl,NH3)m/e 502(MH+).計算值C29H30N2O6·0.5H2O:C,68.09,H,6.11,N,5.48.實測值C,67.98,H,6.02,N,5.33.
實施例12反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根據(jù)實施例1中所述方法制備目標(biāo)化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.30(1H,bs),7.36(2H,d,J=9Hz),7.21(1H,m),7.09(2H,d,J=10Hz),6.91(2H,d,J=9Hz),6.59(1H,d,J=2Hz),6.51(1H,d,J=2Hz),5.93(1H,d,J=2Hz),5.91(1H,d,J=2Hz),3.93(3H,m),3.80(3H,s),3.72(1H,m),3.60-3.50(2H,m),3.15(2H,m),3.02(1H,d J=18Hz),2.43(4H,q,J=9Hz),1.82(2H,m),1.08(6H,t,J=9Hz),1.05(3H,t,J=9Hz).MS(DCl,NH3)m/e 589(MH+).計算值for C34H40N2O7·0.25H2O:C,68.84,H,6.88,N,4.72.實測值C,68.80,H,6.59,N,4.52.
實施例13反，反-2-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-比咯烷-3-羧酸根據(jù)實施例1中所述方法制備目標(biāo)化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.22(1H,s),7.21(1H,m),7.09(2H,d,J=10Hz),7.02(1H,dd,J=9&3Hz),6.93(1H,d,J=2Hz),6.87(1H,d,J=9Hz),6.61(1H,d,J=2Hz),6.53(1H,d,J=2Hz),5.93(1H,d,J=2Hz),5.91(1H,d,J=2Hz),3.97(3H,q,J=9Hz),3.84(3H,s),3.82(3H,s),3.70(1H,m),3.60-3.45(2H,m),3.15(2H,m),3.02(1H,dJ=18Hz),2.42(4H,q,J=9Hz),1.85(2H,m),1.08(6H,t,J=9Hz),1.05(3H,t,J=9Hz).MS(DCl,NH3)m/e 619(MH+).計算值C35H42N2O8:C,67.94,H,6.84,N,4.53.實測值C,67.65,H,6.98,N,4.44.
實施例14反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二溴代)苯基氨基羰基甲基)-比咯烷-3-羧酸根據(jù)實施例1中所述方法制備目標(biāo)化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.58(1H,bs),7.58(2H,d,J=9Hz),7.40(2H,bd,J=10Hz),7.02(1H,t,J=9Hz),6.91(2H,d,J=9Hz),6.86(1H,m),6.76(1H,d,J=9Hz),5.93(2H,s),3.98(1H,bd,J=10Hz),3.81(3H,s),3.73(2H,m),3.55(1H,bd,J=15Hz),3.13(2H,m),3.01(1H,bd,J=18Hz).MS(DCl,NH3)m/e 633(MH+).
計算值C27H24Br2N2O6·0.3H2O:C,50.85,H,3.89,N,4.39.實測值C,50.45,H,3.48,N,4.22.
實施例15[2R,3R,4S]-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(N-(2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，鹽酸鹽實施例15A-E反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯的另外的制備方法實施例15A5-(2-硝基乙烯基)-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯于機械攪拌和氮氣環(huán)境下，向3,4-亞甲二氧基苯甲醛(15.55kg,103.5mol)中順序加入乙酸銨(13.4kg,173.8mol)、乙酸(45.2kg)和硝基甲烷(18.4kg,301.4mol)。將所述混合物加熱至70℃。約30分鐘后，黃色產(chǎn)物開始結(jié)晶。將反應(yīng)溫度升至80℃，并攪拌約10小時至少量的3,4-亞甲二氧基苯甲醛殘留。將有點粘稠的反應(yīng)混合物冷至10℃并過濾。先后用乙酸(2×8kg)和水(2×90kg)洗滌沉淀。通入氮氣然后于50℃真空爐中干燥產(chǎn)物兩天，得到為亮黃色固體的目標(biāo)化合物15.94kg(80％)。
實施例15B(4-甲氧基苯甲?；?乙酸乙酯于機械攪拌和氮氣環(huán)境下，維持溫度低于10℃用1小時向叔戊酸鉀(25wt％,50.8kg,99.26mol)冷至5℃的甲苯(15.2kg)溶液中加入4-甲氧基乙?；酵?6.755kg,44.98mol)和碳酸二乙酯(6.40kg,54.18mol)的甲苯液。將所述反應(yīng)混合物加熱至60℃8小時直至HPLC檢測無4-甲氧基乙?；酵⑺龌旌衔锢渲?0℃，用30分鐘并維持溫度低于20℃加入乙酸(8kg)和水(90kg)的混合液使之驟冷。分離各層，用5％碳酸氫鈉溶液(41kg)洗滌有機層，濃縮至14.65kg。在蒸餾過程中維持溫度低于50℃。用HPLC相對外標(biāo)檢測黃色產(chǎn)物濃縮物，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)量為9.40kg(94％)。
實施例15C2-(4-甲氧基苯甲?；?-4-硝基甲基-3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丁酸乙酯在機械攪拌和氮氣環(huán)境下，向懸浮于THF(56kg)由實施例15A產(chǎn)生的化合物(7.5kg,37.9mol)中加入由實施例15B產(chǎn)生的化合物(8.4kg,37.9mol)。將所述混合物冷至17℃，加入乙醇鈉(6.4g,0.095mol)，將所述反應(yīng)物攪拌30分鐘。約15分鐘后，硝基苯乙烯完全溶解。加入乙醇鈉(6.4g,0.095mol)，于25℃攪拌至HPLC顯示少于1％面積的酮酯殘留。將所述反應(yīng)物濃縮至32.2kg，經(jīng)HPLC測定約14.9kg(95％)。
實施例15D順，順-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯將Raney鎳(20.0g)(從中已傾出水)裝入配有熱電偶的攪拌的氫化儀中。順序加入THF(20ml)、由實施例15C產(chǎn)生的粗品化合物(40.82g,0.0482mol)和乙酸(2.75ml,0.0482mol)。將所述混合物置于60psi氫氣環(huán)境下至氫氣的吸收急劇減慢。加入TFA，于200psi下將所述混合物氫化至HPLC檢測無殘留的胺和少于2％面積的硝酮。濾除催化劑，用100ml甲醇洗滌。經(jīng)HPLC測定濾液，發(fā)現(xiàn)含有13.3g(75％產(chǎn)率)的順，順-吡咯烷化合物。濃縮濾液，再追加入THF(200ml)至終體積100ml。用2N NaOH溶液(50ml)中和所述混合物，用水(200ml)稀釋，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。相對于外標(biāo)經(jīng)HPLC測定合并的近無色的乙酸乙酯層發(fā)現(xiàn)13.0g(73％)目標(biāo)化合物。
實施例15E
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯用乙醇(200ml)追加由實施例15D產(chǎn)生的化合物(38.1g,0.103mol)溶液至終體積為100ml，加入乙醇鈉(3.40g,0.050mol)。將所述混合物加熱至75℃。當(dāng)HPLC顯示少于3％的順，順-異構(gòu)體殘留時，將所述混合物冷至室溫。相對于外標(biāo)經(jīng)HPLC測定發(fā)現(xiàn)含有34.0g(90％)目標(biāo)化合物。濃縮粗品溶液，將殘留物溶于乙酸異丙酯(400ml)中。用水洗滌(2×150ml)洗滌有機層，然后用0.25M磷酸溶液(2×400ml)萃取。將合并的磷酸層與乙酸乙酯(200ml)一起攪拌，用固體碳酸氫鈉(21g)中和至pH7。分離有機層，發(fā)現(xiàn)含有32.9g(87％)的目標(biāo)化合物。
實施例15F[2R,3R,4S]2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸將由實施例1得到的外消旋的氨基酯(32.9g)溶于50ml乙腈中。加入(S)-(+)-扁桃酸(2.06g,0.0136mmol)并使其溶解。用產(chǎn)物對所述混合物種晶并于室溫下攪拌16小時。將所述反應(yīng)混合物冷至0℃，攪拌5小時。將產(chǎn)生的鹽(20.0g,0.0383mol)懸浮于乙酸乙酯(150ml)和5％碳酸氫鈉溶液(150ml)中。于室溫下攪拌所述混合物至所述鹽溶解且二氧化碳停止產(chǎn)生。分離有機層并濃縮。
實施例15G[2R,3R,4S]2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(N-(2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根據(jù)實施例1E的方法，由實施例15F的化合物制備目標(biāo)化合物。
實施例15H[2R,3R,4S]2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(N-(2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，鹽酸鹽將實施例15G化合物(450mg)溶于10ml異丙醇中。加入稍微過量的飽和的HCl的乙醇溶液，將產(chǎn)生的溶液攪拌10分鐘。真空去除溶劑，用異丙醇去除過量的HCl。將殘留物溶于乙醚中并過濾，殘留448mg為白色固體的目標(biāo)化合物。MS(EDl/NH3)m/e 531(M+H)+。C31H35N2O6Cl計算值C,65.66 H,6.22；N,4.94。實測值C,65.72；H,6.39；N,4.65。
實施例16反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二甲氧基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸實施例16A2,6-二甲氧基苯胺于室溫下順序向攪拌的2,6-二甲氧基苯甲酸(2.00g,11.0mmol)的1,2-二氯乙烷(45ml)中加入N-甲基嗎啉(1.45ml,13.2mmol)和二苯基磷?；B氮化物(2.60ml,12.1mmol)。于75℃將所述混合物加熱2小時后，加入碘化銅(150mg)和芐醇(2.27ml,22.0mmol)，并繼續(xù)加熱過夜。真空去除溶劑，將殘留物經(jīng)硅膠層析，用4∶1己烷-乙酸乙酯洗脫得到中間體氨基甲酸酯(1.50g,48％產(chǎn)率)，為白色結(jié)晶固體。將固體溶于甲醇(15ml)并加至通入氮氣的含有10％鈀炭(500mg)的燒瓶中。將所述混合物置于氫氣氣囊下并于室溫下攪拌4小時。通過硅藻土墊過濾所述混合物，真空去除溶劑得到目標(biāo)化合物(800mg,48％產(chǎn)率)。
實施例16B反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二甲氧基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根據(jù)實施例1所述方法，用實施例16A的化合物代替實施例1D中的2,4,6-三甲基苯胺制備目標(biāo)化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.18(1H,bs),7.39(2H,bd,J=9Hz),7.17(1H,t,J=9Hz),6.99(1H,d,J=2Hz),6.90(2H,d,J=9Hz),6.86(1H,d,J=2Hz),6.75(1H,d,J=9Hz),6.56(2H,d,J=9Hz),5.93(2H,s),3.88(1H,bd,J=10Hz),3.81(3H,s),3.71(6H,s),3.70(2H,m),3.49(1H,bd,J=15Hz),3.03(2H,m),2.85(1H,bd,J=18Hz).NMR(DCl,NH3)m/e 535(MH+).計算值C29H30N2O8·0.75AcOH:C,63.20,H,5.74,N,4.83.實測值C,63.18,H,5.34,N,4.79.
實施例17反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((4-溴代-2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸實施例17A4-溴代-2,6-二乙基苯胺于室溫下，向2,6-二乙基苯胺(10.0g,67.0mmol)的乙酸(50ml)的攪拌的溶液中加入溴(10.4ml,201mmol)。于室溫下將所述反應(yīng)物攪拌過夜。用乙醚(200ml)稀釋所述反應(yīng)混合物，用5％硫酸氫鈉(4×50ml)和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機相，真空去除溶劑。將殘留物經(jīng)硅膠層析，用9∶1己烷-乙酸乙酯洗脫得到目標(biāo)化合物(3.28g,21％產(chǎn)率)。
實施例17B反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((4-溴代-2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根據(jù)實施例1所述方法，用實施例17A的化合物代替實施例1D中的2,4,6-三甲基苯胺制備目標(biāo)化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.21(1H,bs),7.38(2H,d,J=9Hz),7.23(2H,s),6.92(2H,d,J=9Hz),6.88(1H,d,J=2Hz),6.82(1H,dd,J=8&2Hz),6.75(1H,d,J=9Hz),5.93(1H,d,J=2Hz),5.91(1H,d,J=2Hz),3.95(1H,d,J=9Hz),3.82(3H,s),3.72(1H,m),3.52(1H,m),3.45(1H,d J=18Hz),3.14(2H,m),3.00(1H,d,J=18Hz),2.39(4H,q,J=9Hz),1.07(6H,t,J=9Hz).MS(DCl,NH3)m/e 609(MH+).計算值C31H33BrN2O6:C,61.09,H,5.46,N,4.60.實測值C,60.80,H,5.35,N,4.54.
實施例18反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2-乙基-6-甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根據(jù)實施例1所述方法，制備目標(biāo)化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.32(1H,bs),7.38(2H,d,J=9Hz),7.20-7.10(3H,m),6.92(2H,d,J=9Hz),6.87(1H,d,J=2Hz),6.82(1H,dd,J=8&2Hz),6.76(1H,d,J=9Hz),5.94(1H,d,J=2Hz),5.92(1H,d,J=2Hz),3.95(1H,d,J=9Hz),3.82(3H,s),3.73(1H,m),3.55(1H,dd,J=12&6),3.47(1H,d J=18Hz),3.14(2H,m),3.02(1H,d,J=18Hz),2.44(2H,q,J=9Hz),2.10(3H,s),1.10(3H,t,J=9Hz).MS(DCl,NH3)m/e517(MH+).計算值C30H32N2O6·0.5H2O:C,68.56,H,6.33,N,5.33.實測值C,68.58,H,6.29,N,5.13.
實施例19反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,4,6-三乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸實施例19A反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,4,6-三乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯于室溫下，向[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(Ⅱ)(與二氯甲烷的1∶1復(fù)合物)(13ml)和碳酸銫(307mg,0.942mmol)的無水N,N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物(通入氮氣)中加入反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((4-溴代-2,6-二乙基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(200mg,0.314mmol，由實施例17制備)的無水四氫呋喃(8ml)溶液。于65℃氮氣環(huán)境下，將所述反應(yīng)物攪拌過夜。用乙酸乙酯(100ml)稀釋所述反應(yīng)混合物，用水(2×30ml)和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機相，真空去除溶劑。殘留物經(jīng)硅膠層析，用3∶1己烷-乙酸乙酯洗脫得到目標(biāo)化合物(110mg,60％產(chǎn)率)。
實施例19B反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,4,6-三乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯根據(jù)實施例1E所述方法制備目標(biāo)化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.22(1H,bs),7.38(2H,d,J=9Hz),6.95(2H,s),6.91(2H,d,J=9Hz),6.84(1H,d,J=2Hz),6.82(1H,dd,J=8&2Hz),6.75(1H,d,J=9Hz),5.93(1H,d,J=2Hz),5.91(1H,d,J=2Hz),3.95(1H,d,J=10Hz),3.82(3H,s),3.71(1H,m),3.52(1H,dd,J=9&2Hz),3.46(1H,d J=18Hz),3.13(2H,m),3.00(1H,d,J=18Hz),2.60(2H,q,J=9Hz),2.40(4H,q,J=9Hz),1.22(3H,t,J=9Hz),1.08(6H,t,J=9Hz).MS(DCl,NH3)m/e 559(MH+).計算值C33H38N2O6·0.25H2O:C,70.38,H,6.89,N,4.97.實測值C,70.18,H,7.14,N,4.63.
實施例20[2R,3R,4S]2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(N-(2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸實施例20A[2R,3R,4S]2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-叔-丁氧基羰基-吡咯烷-3-羧酸將由實施例3得到的外消旋的氨基酯(8.00g)與4.45g碳酸氫二叔丁酯在100ml THF中合并；加入10ml三乙胺，將產(chǎn)生的溶液于室溫下攪拌3小時。真空去除溶劑；將殘留物溶于乙酸乙酯，順序用1N磷酸、碳酸氫鈉(bicarb)和鹽水洗滌。將粗品產(chǎn)物溶于30ml乙醇中；加入12ml 2.5N NaOH溶液，于室溫下將所述混合物攪拌過夜，然后溫?zé)嶂?0℃2小時。真空去除溶劑，使殘留物分配于水和乙醚之間。用1N磷酸水溶液酸化水萃取物并用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌有機萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥，得到9.2g反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-叔-丁氧基羰基-吡咯烷-3-羧酸。將該物質(zhì)溶于70mlEtOAc中，加入1.3ml(R)-(+)-α-甲基芐胺。將所述溶液攪拌10分鐘；真空去除溶劑，加入50ml乙醚，將產(chǎn)生的溶液種晶。放置過夜后，真空去除溶劑；將殘留物溶于70ml乙醚中并過濾。使固體產(chǎn)物從乙酸乙酯/乙醚中重結(jié)晶。在1N磷酸和乙酸乙酯的兩相混合物中劇烈攪拌結(jié)晶物質(zhì)；傾出有機層，然后用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。
實施例20B[2R,3R,4S]2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-吡咯烷-3-羧酸乙酯將實施例20A的化合物溶于乙醇中并于冰浴冷卻。向所述溶液中通入氣體的HCl至飽和；將產(chǎn)生的溶液溫?zé)嶂潦覝兀诘獨猸h(huán)境下攪拌過夜。真空去除溶劑；將殘留物溶于碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取。傾出有機層，然后用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。
實施例20C[2R,3R,4S]2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(N-(2,6-二乙基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根據(jù)實施例1E的方法，由實施例20B的化合物制備目標(biāo)化合物。MS(EDl/NH3)m/e 559(M+H)+。C33H38N2O6·0.2H2O計算值C,70.49；H,6.88；N,4.98。實測值C,70.52；H,6.78；N,4.85。
實施例21反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二異丙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根據(jù)實施例1所述的方法制備目標(biāo)化合物。1H NMR(300MHz,CDC13,δ)8.29(1H,bs),7.39(2H,d,J=9Hz),7.29(1H,m),7.15(2H,d,J=9Hz),6.93(2H,d,J=9Hz),6.85(1H,d,J=2Hz),6.83(1H,dd,J=8&2Hz),6.74(1H,d,J=9Hz),5.93(1H,d,J=2Hz),5.91(1H,d,J=2Hz),3.96(1H,d,J=10Hz),3.83(3H,s),3.73(1H,m),3.55(1H,dd,J=12&6),3.50(1H,d J=18Hz),3.14(2H,m),3.01(1H,d,J=18Hz),2.84(2H,m),1.16(6H,d,J=8Hz),1.05(6H,d J=8Hz).MS(DCl,NH3)m/e 559(MH+).計算值C33H38N2O6·0.5H2O:C,69.82,H,6.92,N,4.93.實測值C,69.69,H,6.63,N,4.89.
實施例22反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基-4-甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根據(jù)實施例1所述的方法制備目標(biāo)化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.20(1H,bs),7.38(2H,d,J=9Hz),6.92(4H,m),6.86(1H,d,J=2Hz),6.82(1H,dd,J=8&2Hz),6.75(1H,d,J=9Hz),5.93(1H,d,J=2Hz),5.91(1H,d,J=2Hz),3.95(1H,d,J=10Hz),3.81(3H,s),3.72(1H,m),3.55(1H,dd,J=9&2Hz),3.45(1H,d J=18Hz),3.13(2H,m),3.00(1H,d,J=18Hz),2.39(4H,q,J=9Hz),2.28(3H,s),1.07(6H,t,J=9Hz).NMR(DCl,NH3)545 m/e(MH+).
計算值C32H36N2O6·0.5H2O:C,69.42,H,6.74,N,5.06.實測值C,69.43,H,6.57,N,4.94.
實施例23(2R,3R,4S)-2-(4-乙氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-比咯烷-3-羧酸根據(jù)實施例20所述的方法，由實施例10的外消旋的氨基酯制備目標(biāo)化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(1H,bs),7.38(2H,d,J=9Hz),7.21(1H,m),7.12(2H,d.J=10Hz),6.90(3H,m),6.83(1H,dd,J=8&2Hz),6.74(1H,d,J=9Hz),5.94(1H,d,J=2Hz),5.92(1H,d,J=2Hz),4.05(2H,m),3.96(1H,d,J=10Hz),3.72(1H,m),3.53(1H,dd,J=10&3Hz),3.47(1H,d,J=18Hz),3.13(2H,m),3.02(1H,d J=18Hz),2.44(4H,q,J=9Hz),1.42(3H,t,J=9Hz),1.08(6H,t,J=9Hz).MS(DCl,NH3)m/e 545(MH+).計算值C32H36N2O6·0.5H2O:C,69.42,H,6.74,N,5.06.實測值C,69.67,H,6.73,N,4.98.
實施例24反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((4-羧基-2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根據(jù)實施例19所述的方法制備目標(biāo)化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.68(2H,bs),7.54(2H,d,J=9Hz),7.27(2H,m),6.93(2H,d,J=9Hz),6.83(2H,m),5.98(2H,s),3.92(1H,d,J=9Hz),3.76(3H,s),3.62(1H,m),3.45-3.00(2H,m),3.00-2.80(3H,m),2.44(4H,q,J=9Hz),1.04(6H,t,J=9Hz).NMR(DCl,NH3)m/e 575(MH+).計算值C32H34N2O8·0.5H2O:C,65.85,H,6.04,N,4.80.實測值C,66.03,H,5.84,N,4.67.
實施例25
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((4-硝基-2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸實施例25A2,6-二乙基-4-硝基苯胺于0℃向2,6-二乙基苯胺(5.0g,34mmol)的濃硫酸(30ml)的攪拌的溶液中滴加濃硝酸(15.9M,2.10ml,34mmol)。去除冰浴，于室溫下將所述反應(yīng)物攪拌3小時。將所述反應(yīng)物傾至冰中，用4N氫氧化鈉中和所述溶液，用二氯甲烷(3×50ml)萃取。用硫酸鈉干燥萃取物，真空去除溶劑得到目標(biāo)化合物。
實施例25B反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((4-硝基-2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根據(jù)實施例1所述的方法制備目標(biāo)化合物，但用實施例25A的化合物代替實施例1D的2,4,6-三甲基苯胺。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.38(1H,bs),7.77(1H,d,J=9Hz),7.38(2H,d,J=9Hz),7.24(1H,d,J=9Hz),6.92(2H,d,J=9Hz),6.88(1H,d,J=2Hz),6.82(1H,dd,J=8&2Hz),6.75(1H,d,J=9Hz),5.93(1H,d,J=2Hz),5.91(1H,d,J=2Hz),3.97(1H,d,J=9Hz),3.83(3H,s),3.74(1H,m),3.48(2H,m),3.18(2H,m),3.04(1H,d,J=18Hz),2.63(2H,m),2.44(2H,q,J=9Hz),1.10(3H,t,J=9Hz),1.08(3H,t,J=9Hz).MS(DCl,NH3)m/e 576(MH+).計算值C31H33N3O8·0.75H2O:C,63.20,H,5.90,N,7.13.實測值C,63.30,H,5.81,N,7.14.
實施例26反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2-異丙基-6-甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根據(jù)實施例1所述的方法制備目標(biāo)化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.35(1H,bs),7.39(2H,d,J=9Hz),7.18(2H,m),7.07(1H,dd,J=9&2Hz),6.92(2H,d,J=9Hz),6.86(1H,d,J=2Hz),6.82(1H,dd,J=8&2Hz),6.75(1H,d,J=9Hz),5.94(1H,d,J=2Hz),5.92(1H,d,J=2Hz),3.96(1H,d,J=10Hz),3.83(3H,s),3.72(1H,m),3.50(2H,m),3.15(2H,m),3.02(1H,d,J=18Hz),2.86(1H,m),2.09(3H,s),1.16(3H,d,J=8Hz),1.07(3H,d J=8Hz).MS(DCl,NH3)m/e 531(MH+).計算值C31H34N2O6·0.5H2O:C,69.00,H,6.54,N,5.19.實測值C,69.27,H,6.67,N,5.21.
實施例27反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(N-(2-乙基-6-甲氧基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸實施例27A3-氧代-4-(3-甲氧基-2-硝基苯基)-丙酸乙酯將乙基丙二酸鉀(3.68g)與2.29g氯化鎂合并于12ml DMF中；將所述反應(yīng)混合物于60℃加熱4小時。將生成的反應(yīng)混合物冷至室溫。同時，將3-甲氧基-2-硝基苯甲酸(3.4g)溶于12ml DMF中；加入3.06g1,1-羰基二咪唑(有氣體產(chǎn)生)，將產(chǎn)生的溶液(于室溫下攪拌4小時后)加至丙二酸鹽混合物中。于室溫下將產(chǎn)生的淤漿攪拌14小時。真空去除溶劑；將殘留物溶于乙酸乙酯中，順序用1N磷酸、碳酸氫鈉和鹽水洗滌并真空濃縮。
實施例27B2-硝基-3-(1-羥乙基)-苯甲醚將實施例27A化合物(3.2g)溶于50ml濃硫酸中并于室溫下攪拌48小時。將所述反應(yīng)混合物傾至300ml冰水中，用乙酸乙酯萃取兩次。順序用水、碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機萃取物，真空濃縮。于160℃加熱粗品產(chǎn)物3小時。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)生的深棕色殘留物。濃縮有機萃取物。將粗品產(chǎn)物溶于15ml乙醇中；加入硼氫化鈉(450mg)于室溫下將產(chǎn)生的溶液攪拌2小時。真空去除溶劑；殘留物溶于10％的鹽酸水溶液中并攪拌15分鐘。用乙酸乙酯萃取所述混合物；順序用碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機萃取物，真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫得到為無色油狀物的目標(biāo)化合物1.08g(總產(chǎn)率32％)。
實施例27C2-乙基-6-甲氧基苯胺將實施例27B化合物(310mg)溶于10ml THF中；加入1.5ml磷酸，接著加入50mg 10％鈀炭。向產(chǎn)生的混合物中通入氮氣，然后置于氫氣氣囊中，攪拌過夜。小心加入碳酸氫鈉，將所述混合物通過硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯萃取濾液；用碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機萃取物，真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化，用1∶1乙醚/己烷洗脫得到為無色油狀物的目標(biāo)化合物102mg(產(chǎn)率43％)。
實施例27D反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(N-(2-乙基-6-甲氧基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根據(jù)實施例的方法，用實施例27C的化合物代替2,4,6-三甲基苯胺制備目標(biāo)化合物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.10(t,J=8Hz,3H),2.48(d,J=8Hz,2H),3.4-3.9(m,7H),3.73(s,3H),3.84(s,3H),5.93(s,2H),6.80(d,J=8Hz,1H),6.86(d,J=8Hz,2H),6.93(dd,J=2.8Hz,1H),7.03(bdd,J=9Hz,2H),7.07(d,J=2Hz,1H),7.23(t,J=8Hz,1H),7.53(bd d,J=9Hz,2H).MS(APCl)m/e 533(M+H)+.計算值C30H32N2O7·0.7TFA:C,61.59 H,5.38；N,4.57.實測值C,61.27；H,5.44；N.4.61.
作為在此所述的化合物通過與內(nèi)皮素受體結(jié)合而起作用的指征，對所述化合物從其受體上置換內(nèi)皮素的能力進行評價。
結(jié)合測定ETB受體由豬小腦制備膜將豬小腦在25倍(w/v)含有0.25M蔗糖和蛋白酶抑制劑(3mMEDTA,0.1mM PMSF和5μg/ml抑肽素A)的10mM Hepes(pH7.4)中勻漿，轉(zhuǎn)速13500rpm,3-10秒，間隔10秒。將化合物于30000xg離心30分鐘。將沉淀懸浮于含有前述蛋白酶抑制劑的緩沖液A(20mM Tris,100mM NaCl,10mM MgCl2,pH7.4)中并再一次離心。將最終的壓積物懸浮于含有蛋白酶抑制劑的緩沖液A中并于-80℃儲存待用。用Bio-Bad染料-結(jié)合蛋白測定法測定蛋白含量。
ET-3與膜的結(jié)合結(jié)合測定在用0.1％BSA預(yù)處理的96孔微效價培養(yǎng)板上進行。將由細(xì)胞制備的膜在緩沖液B(20mM Tris,100mM NaCl,10mM MgCl2,pH7.4，含有0.2％BSA,0.1mM PMSF,5μg/ml抑肽素A,0.025％桿菌肽和3mM EDTA)中稀釋100倍至終濃度為0.2mg/ml的蛋白。在競爭研究中，于25℃將膜(0.02mg)在增高濃度的未標(biāo)記的ET-3或受試化合物存在下，與0.1nM的[125I]ET-3在緩沖液B(終體積0.2ml)孵育4小時。孵育結(jié)束后，通過用玻璃纖維濾膜條在PHD細(xì)胞收獲儀(CambridgeTechnology,Inc,MA)上真空過濾分離未結(jié)合的配體和結(jié)合的配體，接著用鹽水(1ml)將濾膜條洗滌三次。在1μM ET-1存在下測定非特異結(jié)合。數(shù)據(jù)列于表1。給出1μM濃度時抑制的百分比。所給數(shù)據(jù)表明本發(fā)明的化合物與內(nèi)皮素受體結(jié)合。
表1結(jié)合數(shù)據(jù)


根據(jù)Matsumura等(Eur.J.Pharmacol.185 103(1990))和Takata等(Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.10 131(1983))所述的方法可以證明本發(fā)明化合物降低血壓的能力。
根據(jù)Margulies等(Circulation 82 2226(1990))所述的方法可以證明本發(fā)明化合物治療充血性心力衰竭的能力。
根據(jù)Watanabe等(Nature 344 112(1990))所述的方法可以證明本發(fā)明化合物治療心肌缺血的能力。
根據(jù)Heistad等(Circ.Res.54 711(1984))所述的方法可以證明本發(fā)明化合物治療冠狀心絞痛的能力。
根據(jù)Nakagomi等(J.Neurosurg.66 915(1987))或Matsumura等(LifeSci.49 841-848(1991))所述的方法可以證明本發(fā)明化合物治療腦血管痙攣的能力。
根據(jù)Hara等(European.J Pharmacol.197:75-82(1989))所述的方法可以證明本發(fā)明化合物治療腦缺血的能力。
根據(jù)Kon等(J.Clin.Invest.83 1762(1989))所述的方法可以證明本發(fā)明化合物治療急性腎衰竭的能力。
根據(jù)Benigni等(Kidney Int.44 440-444(1993))所述的方法可以證明本發(fā)明化合物治療慢性腎衰竭的能力。
根據(jù)Wallace等(Am.J.Physiol.256 G661(1989))所述的方法可以證明本發(fā)明化合物治療胃潰瘍的能力。
根據(jù)Kon等(Kidney Int.37 1487(1990))所述的方法可以證明本發(fā)明化合物治療環(huán)孢菌素誘導(dǎo)的腎毒性的能力。
根據(jù)Takahashi等(Clinical Sci.79 619(1990))所述的方法可以證明本發(fā)明化合物治療內(nèi)毒素誘導(dǎo)的毒性(休克)的能力。
根據(jù)Potvin和Varma等(Can.J.Physiol.and Pharmacol.67 1213(1989))所述的方法可以證明本發(fā)明化合物治療哮喘的能力。
根據(jù)Foegh等(Atherosclerosis 78 229-236(1989))所述的方法可以證明本發(fā)明化合物治療移植誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化的能力。
根據(jù)Bobik等(Am.J.Physiol 258 C408(1990))和Chobanian等(Hypertension 15 327(1990))所述的方法可以證明本發(fā)明化合物治療動脈粥樣硬化的能力。
根據(jù)Ishida等(Biochem Pharmacol.44 1431-1436(1992))所述的方法可以證明本發(fā)明化合物治療LPL-相關(guān)的脂蛋白紊亂的能力。
根據(jù)Bunchman ET和CA Brookshire(Transplantation Proceed.23967-968(1991))；Yamagishi等(Biochem.Biophys.Res.Comm.191 840-846(1993))和Shichiri等(J.Clin.Invest.87 1867-1871(1991))所述的方法可以證明本發(fā)明化合物治療增生性疾病的能力。增生性疾病包括平滑肌增生、系統(tǒng)性硬化癥、肝硬化、成人呼吸窘迫綜合征、原發(fā)性心肌病、紅斑狼瘡、糖尿病性視網(wǎng)膜炎或其它的視網(wǎng)膜炎、牛皮癬、硬皮馬勃病、前列腺增生、心肌增生、動脈手術(shù)后的再狹窄或血管的其它病理性狹窄。
根據(jù)Bonvallet等(Am.J.Physiol.266 H1327(1994))所述的方法可以證明本發(fā)明化合物治療急性或慢性肺動脈血壓過高的能力。肺動脈血壓過高與充血性心力衰竭、二尖瓣膜狹窄、肺氣腫、肺纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、高空病、化學(xué)暴露有關(guān)，或者為原發(fā)性的。
根據(jù)McMurdo等(Eu.J.Pharmacol.259 51(1994))所述的方法可以證明本發(fā)明化合物治療血小板凝集和血栓形成的能力。
根據(jù)Shichiri等(J.Clin.Invest.87 1867(1991))所述的方法可以證明本發(fā)明化合物治療癌癥的能力。
根據(jù)Klemm等(Proc.Nat.Acad.Sci.92 2691(1995))所述的方法可以證明本發(fā)明化合物治療IL-2(和其它的細(xì)胞因子)介導(dǎo)的心肌毒性和血管滲透性疾病的能力。
根據(jù)Yamamoto等(J.Pharmacol.Exp.Therap.271 156(1994))所述的方法可以證明本發(fā)明化合物治療感受傷害的能力。
根據(jù)Hogaboam等(EUR.J.Pharmacol.1996,309,261-269)所述的方法可以證明本發(fā)明化合物治療結(jié)腸炎的能力。
根據(jù)Aktan(Transplant Int 1996,9,201-207)等所述的方法可以證明本發(fā)明化合物治療腎臟移植缺血再灌注損傷的能力。
根據(jù)Ferro和Webb(Drugs 1996,51,12-27)等所述的方法可以證明本發(fā)明化合物治療心絞痛、肺血壓過高、raynaud氏病和偏頭痛的能力。
本發(fā)明的化合物可以以無機酸或有機酸衍生的鹽形式使用。這些鹽包括(但不限于)乙酸鹽、己酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、亞硫酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。而且，可以用下列試劑使含有氮的堿性基團季銨化例如低級烷基鹵化物像甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯，長鏈鹵化物如十基、十二基、十四烷基和十八烷基氯、溴和碘，芳烷基鹵如芐基和苯乙基溴等。因此可以獲得水溶或油溶或分散的產(chǎn)物。
可以用于形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸的實例包括無機酸如鹽酸、硫酸和磷酸，以及有機酸如草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸。堿加成鹽可以在式(Ⅰ)化合物的最終分離和純化時現(xiàn)場制備，或單獨地使羧酸官能度與適當(dāng)?shù)膲A如藥學(xué)上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽反應(yīng)，或者與氨反應(yīng)，或者與有機伯、仲或叔胺反應(yīng)制備。此類藥學(xué)上可接受的鹽包括(但不限于)基于堿金屬和堿土金屬如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、鋁鹽的陽離子以及胺陽離子，包括(但不限于)銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲基胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。用于形成堿加成鹽的其它的代表性有機胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
本發(fā)明的化合物用于在人或其它的哺乳動物中拮抗內(nèi)皮素。此外，本發(fā)明的化合物用于(在人或其它哺乳動物)治療高血壓、急性或慢性肺血壓過高、Raynaud氏病、充血性心力衰竭、心肌缺血、再灌注損傷、冠狀心絞痛、腦缺血、腦血管痙攣、慢性或急性腎衰竭、非甾體抗炎藥誘導(dǎo)的胃潰瘍、環(huán)孢菌素誘導(dǎo)的腎毒性、內(nèi)毒素誘導(dǎo)的毒性、哮喘、纖維化或增生性疾病，包括平滑肌增生、系統(tǒng)性硬化癥、肝硬化、成人呼吸窘迫綜合征、原發(fā)性心肌病、紅斑狼瘡、糖尿病性視網(wǎng)膜病或其它的視網(wǎng)膜病、牛皮癬、硬皮馬勃病、前列腺增生、心肌增生、動脈損傷后的再狹窄或其它的病理性血管狹窄、LPL-相關(guān)的脂蛋白紊亂、移植誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化或一般的動脈粥樣硬化、血小板凝集、血栓形成、癌癥、前列腺癌、IL-2和其它細(xì)胞因子介導(dǎo)的心肌毒性和滲透性疾病和感受損傷，特別是治療與骨癌相關(guān)的骨痛。
以單一劑量或亞劑量給予患者的每天的總量為例如0.001-1000mg/kg體重/天，更優(yōu)選口服通常為0.1-100mg/kg或胃腸外給藥為0.01-10mg/kg。劑量單位組合物可以含有亞劑量以組成每天的總量。
可以與載體物質(zhì)結(jié)合形成單一劑型的活性組分的量根據(jù)治療的患者和特定的給藥方式而變化。
然而，可以理解對于特定的患者而言特定的劑量水平取決于多種因素，包括所使用的特定化合物的活性、年齡、體重、身體狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄率、聯(lián)合用藥情況和所治療的疾病的嚴(yán)重程度。
本發(fā)明的化合物可以以根據(jù)需要含有常規(guī)的非毒性的藥學(xué)上可接受的載體、輔助劑和溶媒的劑量單位制劑的形式口服、胃腸外、舌下、噴霧吸入、直腸或局部給藥。局部給藥也可以包括透皮給藥例如透皮貼劑或離子電滲療法的使用。在此所用術(shù)語胃腸外包括皮下注射、靜脈、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸液技術(shù)。
注射制劑例如無菌注射水溶液或油懸浮液可以根據(jù)本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，用適當(dāng)?shù)姆稚⒒驖櫇駝┖蛻腋┡渲?。無菌注射制劑也可以為在非毒性胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，如在1,3-丙二醇中的溶液?？梢允褂玫目山邮艿娜苊胶腿軇樗inger氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的固定油溶液為常規(guī)使用的溶劑或懸浮介質(zhì)。因此，可以使用溫和的固定油，包括合成的一或二甘油酯。此外，在注射劑的制備中可以使用脂肪酸如油酸。
可以通過將所述藥物與適當(dāng)?shù)姆谴碳ば缘馁x形劑例如可可油和聚乙二醇混合制備目標(biāo)化合物直腸給藥的栓劑，在常溫下所述賦形劑為固體，但在直腸溫度時為液體，因此在直腸融化并釋放藥物。
口服給藥的固體劑型可以包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在該固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。此類劑型也可以含有(如常規(guī)實踐中)另外的非惰性稀釋劑例如潤滑劑像硬脂酸鎂的物質(zhì)。如為膠囊劑、片劑和丸劑時，所述劑型也可以含有緩沖劑。片劑和丸劑可以另外制成腸包衣。
口服給藥的液體劑型可以包括含有常規(guī)本領(lǐng)域使用的惰性稀釋劑的藥學(xué)上可接受的乳劑、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。此類組合物也可以包括輔助劑例如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑和甜味劑、矯味劑和芳香劑。
本發(fā)明的化合物也可以以脂質(zhì)體的形式給藥。如本領(lǐng)域所知，脂質(zhì)體通常是由磷脂或其它的脂類物質(zhì)衍生的。脂質(zhì)體是由分散于水溶液介質(zhì)中的一或多層水化的液體結(jié)晶形成的。任何可以形成脂質(zhì)體的非毒性、生理上可接受的并且可代謝的脂質(zhì)都可以使用。除本發(fā)明的化合物外，脂質(zhì)體形式的本發(fā)明組合物可以含有穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。優(yōu)選的脂質(zhì)為磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)，包括天然的和合成的。
制備脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域已知的(見，例如Prescott,Ed Methodsin Cell Biology，第ⅩⅣ卷，Academic Press,New York,N.Y.(1976),第33頁et seq)。
代表性的固體劑型，例如片劑或膠囊劑，組成本發(fā)明的化合物 35％w/w淀粉，預(yù)膠凝化，NF 50％w/w微晶纖維素，NF 10％w/w滑石，粉， USP5％w/w本發(fā)明的化合物可以作為單一的活性藥學(xué)制劑給藥，也可以與一種或多種獨立選自下列的心血管藥物聯(lián)合使用利尿劑、腎上腺能阻斷劑、血管擴張劑、鈣離子通道阻斷劑、腎素抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素Ⅱ拮抗劑、鉀通道激活劑和其它的心血管藥物。
利尿劑的代表性實例包括二氫氯噻、克尿噻、乙酰唑胺、阿米洛利、布美他尼、芐噻嗪、利尿酸、呋塞米、indacrinone、美扎拉宗、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、氯噻酮等或其藥學(xué)上可接受的鹽。
腎上腺能阻斷劑的代表性實例包括酚妥拉明、苯氧苯扎明、哌唑嗪、特拉唑嗪、妥拉蘇林、阿替洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、卡替洛爾等或其藥學(xué)上可接受的鹽。
血管擴張劑的代表性實例包括肼苯噠嗪、咪諾地爾、二氮嗪、硝普鹽等或等或其藥學(xué)上可接受的鹽。
鈣通道阻斷劑的代表性實例包括氨力農(nóng)、芐環(huán)烷、地爾硫、蘇地林、氟桂利嗪、尼卡地平、尼莫地平、哌克昔林(perhexilene)、維拉帕米、加洛帕米、硝苯地平等或其藥學(xué)上可接受的鹽。
腎素抑制劑的代表性實例包括enalkiren、zankiren、RO42-5892、PD-134672等或其藥學(xué)上可接受的鹽。
血管緊張素Ⅱ拮抗劑的代表性實例包括DUP 753、A-81988等。
ACE抑制劑的代表性實例包括卡托普利、依那普利、賴諾普利等或其藥學(xué)上可接受的鹽。
鉀通道激活劑的代表性實例包括pinacidil等或其藥學(xué)上可接受的鹽。
其它的代表性心血管藥物包括抗交感神經(jīng)藥物例如甲基多巴、可樂定、guanabenz、利血平等或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的化合物和心血管藥物可以以推薦的最大的臨床劑量或較低的劑量給予。根據(jù)給藥途徑、疾病的程度和病人的反應(yīng)，本發(fā)明組合物的活性化合物的劑量水平可以變化以獲得所需的治療反應(yīng)?？梢砸元毩⒌慕M合物或以含有兩種藥物的單一的劑型聯(lián)合給藥。
當(dāng)聯(lián)合給藥時，可以將治療藥物制成在相同時間或不同時間給藥的獨立的組合物或者作為單一組合物的給予治療的藥物。
前述僅僅是為了說明本發(fā)明，并不限制本發(fā)明公開的化合物、過程、組合物和方法。對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言明顯的變化包括在本發(fā)明所附的權(quán)利要求定義的范圍和實質(zhì)中。
權(quán)利要求
1．下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R為-(CH2)m-W，其中m為0至6的整數(shù)，W為(a)-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基，(b)-PO3H2，(c)-P(O)(OH)E，其中E為氫、低級烷基或芳基烷基，(d)-CN，(e)-C(O)NHR17，其中R17為低級烷基，(f)烷基氨基羰基，(g)二烷基氨基羰基，(h)四唑基，(i)羥基，(j)烷氧基，(k)磺酰氨基，(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16為低級烷基、鹵代烷基、芳基或二烷基氨基，(m)-S(O)2NHC(O)R16，其中R16與上述定義的相同，
，或
R1和R2獨立選自氫、低級烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基鏈烯基、烷基氨基羰基鏈烯基、二烷基氨基羰基鏈烯基、羥基鏈烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、烷基烷氧基烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-，其中Raa為芳基或芳烷基，Rbb為氫或鏈烷?；琑cc為亞烷基，前提為R1和R2中一個或兩個不是氫；R3為R4-C(O)-R5-或R6-S(O)2-R7-其中R5為(ⅰ)共價鍵，(ⅱ)亞烷基，(ⅲ)亞鏈烯基，(ⅳ)-N(R20)-R8-或-R8a-N(R20)-R8-其中R8和R8a獨立選自亞烷基和亞鏈烯基且R20為氫、低級烷基、鏈烯基、鹵代烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基或(ⅴ)-O-R9-或-R9a-O-R9-其中R9和R9a獨立選自亞烷基；R7為(ⅰ)共價鍵，(ⅱ)亞烷基，(ⅲ)亞鏈烯基或(ⅳ)-N(R21)-R10-或-R10a-N(R21)-R10-其中R10和R10a獨立選自亞烷基和亞鏈烯基且R21為氫、低級烷基、鏈烯基、鹵代烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基；其中R4和R6為
其中R11和R12獨立選自低級烷基、氰基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和苯基，R13為氫、低級烷基、鹵素、羧基、硝基或氰基；或(ⅱ)雜環(huán)基(氨基)。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中R3為R4-C(O)-R5-，其中R4與上述定義相同，R5為亞烷基或R3為R6-S(O)2-R7，其中R7為亞烷基，R6與上述定義的相同。
3．權(quán)利要求1的化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基或R為四唑基或R為-C(O)-NHS(O)2R16，其中R16為低級烷基。鹵代烷基或芳基，R1和R2獨立選自(ⅰ)低級烷基，(ⅱ)環(huán)烷基，(ⅲ)取代的芳基，其中芳基為被一個、兩個或三個獨立選自低級烷基、烷氧基。鹵素、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基取代的苯基，和(ⅳ)取代或未取代的雜環(huán)，且R3為R4-C(O)-R5-，其中R4與上述定義的相同，R5為亞烷基或R3為R6-S(O)2-R7-，其中R7為亞烷基，R6與上述定義的相同。
4．權(quán)利要求1的化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16，其中R16為低級烷基、鹵代烷基或芳基，R1為(ⅰ)烷氧基烷基，(ⅱ)環(huán)烷基，(ⅲ)苯基，(ⅳ)吡啶基，(ⅴ)呋喃基或(ⅵ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羥基苯基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為取代或未取代的1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4與上述定義的相同，R5為亞烷基或R3為R6-S(O)2-R7-，其中R7為亞烷基，R6與上述定義的相同。
5．權(quán)利要求1的化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16，其中R16為低級烷基、鹵代烷基或芳基，R1為(ⅰ)烷氧基烷基，(ⅱ)環(huán)烷基，(ⅲ)苯基，(ⅳ)吡啶基，(ⅴ)呋喃基或(ⅵ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羥基苯基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為取代或未取代的1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4與上述定義的相同，R5為亞烷基。
6．權(quán)利要求1的化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16，其中R16為低級烷基或鹵代烷基，R1為取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羥基苯基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4與上述定義的相同，R5為亞烷基。
7．權(quán)利要求1的化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基，R1為取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羥基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4為
其中R11和R12獨立選自低級烷基，R13為氫、低級烷基、鹵素、羧基、硝基或氰基，R5為亞烷基。
8．權(quán)利要求1的化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基，R1為取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羥基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4為
其中R11和R12獨立選自甲基、乙基和異丙基，R13為氫、低級烷基、鹵素、羧基、硝基或氰基，R5為亞烷基。
9．權(quán)利要求1的化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基，R1為取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羥基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4為
其中R11和R12獨立選自鹵素和烷氧基，R13為氫、低級烷基、鹵素、羧基、硝基或氰基，R5為亞烷基。
10．權(quán)利要求1的下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R為-(CH2)m-W，其中m為0至6的整數(shù)，W為(a)-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基，(b)-PO3H2，(c)-P(O)(OH)E，其中E為氫、低級烷基或芳基烷基，(d)-CN，(e)-C(O)NHR17，其中R17為低級烷基，(f)烷基氨基羰基，(g)二烷基氨基羰基，(h)四唑基，(i)羥基，(j)烷氧基，(k)磺酰氨基，(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16為低級烷基、鹵代烷基、芳基或二烷基氨基，(m)-S(O)2NHC(O)R16，其中R16與上述定義的相同，
R1和R2獨立選自氫、低級烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基鏈烯基、烷基氨基羰基鏈烯基、二烷基氨基羰基鏈烯基、羥基鏈烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、烷基烷氧基烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-，其中Raa為芳基或芳烷基，Rbb為氫或鏈烷?；?，Rcc為亞烷基，前提為R1和R2中一個或兩個不是氫；R3為R4-C(O)-R5-或R6-S(O)2-R7-其中R5為(ⅰ)共價鍵，(ⅱ)亞烷基，(ⅲ)亞鏈烯基，(ⅳ)-N(R20)-R8-或-R8a-N(R20)-R8-其中R8和R8a獨立選自亞烷基和亞鏈烯基且R20為氫、低級烷基、鏈烯基、鹵代烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基或(ⅴ)-O-R9-或-R9a-O-R9-其中R9和R9a獨立選自亞烷基；R7為(ⅰ)共價鍵，(ⅱ)亞烷基，(ⅲ)亞鏈烯基或(ⅳ)-N(R21)-R10-或-R10a-N(R21)-R10-其中R10和R10a獨立選自亞烷基和亞鏈烯基且R21為氫、低級烷基、鏈烯基、鹵代烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基；其中R4和R6為
其中R11和R12獨立選自低級烷基、氰基、鹵素、烷氧基、鹵代烷基和苯基，R13為氫、低級烷基、鹵素、羧基、硝基或氰基；或(ⅱ)雜環(huán)基(氨基)。
11．權(quán)利要求10的化合物，其中R3為R4-C(O)-R5-，其中R4與上述定義相同，R5為亞烷基或R3為R5-S(O)2-R7-，其中R7為亞烷基，R6與上述定義相同。
12．權(quán)利要求10的化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基或R為四唑基，或R為-C(O)-NHS(O)2R16，其中R16為低級烷基、鹵代烷基或芳基，R1和R2獨立選自(ⅰ)低級烷基，(ⅱ)環(huán)烷基，(ⅲ)取代的芳基，其中芳基為被一個、兩個或三個獨立選自低級烷基、烷氧基、鹵素、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基取代的苯基和(ⅳ)取代或未取代的雜環(huán)，和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4與上述定義相同，R5為亞烷基或R3為R6-S(O)2-R7-，其中R7為亞烷基，R6與上述定義相同。
13．權(quán)利要求10的化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基、四唑基、或-C(O)-NHS(O)2R16，其中R16為低級烷基、鹵代烷基或芳基，R1為(ⅰ)烷氧基烷基，(ⅱ)環(huán)烷基，(ⅲ)苯基，(ⅳ)吡啶基，(ⅴ)呋喃基或(ⅵ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羥基苯基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為取代的或未取代的1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4與上述定義相同，R5為亞烷基或R3為R6-S(O)2-R7-，其中R7為亞烷基，R6與上述定義相同。
14．權(quán)利要求10的化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基、四唑基、或-C(O)-NHS(O)2R16，其中R16為低級烷基、鹵代烷基和芳基，R1選自(ⅰ)烷氧基烷基，(ⅱ)環(huán)烷基，(ⅲ)苯基，(ⅳ)吡啶基，(ⅴ)呋喃基或(ⅵ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羥基苯基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4與上述定義相同，R5為亞烷基。
15．權(quán)利要求10的化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基、四唑基、或-C(O)-NHS(O)2R16，其中R16為低級烷基或鹵代烷基，R1為取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羥基苯基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4與上述定義相同，R5為亞烷基。
16．權(quán)利要求10的化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基，R1為取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羥基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4為
其中R11和R12分別獨立選自低級烷基，R13為氫、低級烷基、鹵素、羧基、硝基或氰基，R5為亞烷基。
17．權(quán)利要求10的化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基，R1為取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羥基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4為
其中R11和R12獨立選自甲基、乙基和異丙基，R13為氫、低級烷基、鹵素、羧基、硝基或氰基，R5為亞烷基。
18．權(quán)利要求10的化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基，R1為取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羥基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4為
其中R11和R12獨立選自鹵素和烷氧基，R13為氫、低級烷基、鹵素、羧基、硝基或氰基，R5為亞烷基。
19．選自下列的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(3-氟-4-乙氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-乙氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，[2R,3R,4S]2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(N-(2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，[2R,3R,4S]2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(N-(2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，(2R,3R,4S)-2-(4-乙氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸。
20．權(quán)利要求19的化合物，其中所述化合物為反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
21．權(quán)利要求19的化合物，其中所述化合物為[2R,3R,4S]2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(N-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
22．權(quán)利要求19的化合物，其中所述化合物為[2R,3R,4S]2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(N-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
23．權(quán)利要求19的化合物，其中所述化合物為(2R,3R,4S)-2-(4-乙氧基苯基)-4-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2,6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
24．用于拮抗內(nèi)皮素的含有治療有效量的權(quán)利要求1化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
25．用于拮抗內(nèi)皮素的含有治療有效量的權(quán)利要求10化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
26．用于拮抗內(nèi)皮素的方法包括給予需要此治療的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1化合物。
27．用于拮抗內(nèi)皮素的方法包括給予需要此治療的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求10化合物。
28．治療高血壓、充血性心力衰竭、動脈損傷后的再狹窄、腦或心肌缺血或動脈粥樣硬化的方法，包括給予需要此治療的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
29．治療高血壓、充血性心力衰竭、動脈損傷后的再狹窄、腦或心肌缺血或動脈粥樣硬化的方法，包括給予需要此治療的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求10的化合物。
30．治療冠狀心絞痛、腦血管痙攣、慢性和急性肺性高血壓、慢性和急性腎衰竭、胃潰瘍、環(huán)孢菌素誘導(dǎo)的腎毒性、內(nèi)毒素誘導(dǎo)的毒性、哮喘、LPL-相關(guān)的脂蛋白紊亂、增生性疾病、血小板凝集、血栓形成、IL-2介導(dǎo)的心肌毒性、感受損傷、結(jié)腸炎、血管滲透性疾病、缺血性再灌注損傷、Raynaud氏病、癌癥、偏頭痛，包括給予需要此治療的哺乳動物有效量的權(quán)利要求1的化合物。
31．治療冠狀心絞痛、腦痙攣、慢性或急性腎衰竭、胃潰瘍、環(huán)孢菌素誘導(dǎo)的腎毒性、內(nèi)毒素誘導(dǎo)的毒性、哮喘、LPL-相關(guān)的脂蛋白疾病、增生性疾病、血小板凝集、血栓形成、IL-2介導(dǎo)的心肌毒性、感受損傷、結(jié)腸炎、血管滲透性疾病、缺血再灌注損傷、Raynaud氏病、癌癥、偏頭痛，包括給予需要此治療的哺乳動物有效量的權(quán)利要求10的化合物。
32．治療高血壓、充血性心力衰竭、動脈損傷后的再狹窄、腦或心肌缺血或動脈粥樣硬化的方法，包括聯(lián)合給予需要此治療的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和一種或多種心血管藥物。
33．治療高血壓、充血性心力衰竭、動脈損傷后的再狹窄、腦或心肌缺血或動脈粥樣硬化的方法，包括聯(lián)合給予需要此治療的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求10的化合物和一種或多種心血管藥物。
全文摘要
公開式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及其制備方法和在其制備中的中間體和拮抗內(nèi)皮素的方法。
文檔編號A61P13/12GK1215401SQ97193633
公開日1999年4月28日 申請日期1997年2月10日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月13日
發(fā)明者A·S·塔斯克, S·A·波伊德, B·K·索倫森, M·溫, H·－S·杰, T·W·范格德爾恩, K·J·亨賴 申請人:艾博特公司