專利名稱：核苷連萘二酰亞胺衍生物及其合成方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化 合物及其合成方法和用途，具體地說是一種核苷連萘二酰亞胺衍生物及其合成方法和用途。
背景技術(shù)：
癌癥，即惡性腫瘤，由于其早期癥狀隱匿、晚期病情發(fā)展迅速、易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，已成為當(dāng)今世界上死亡率最高的常見多發(fā)病之一。近20年期間，惡性腫瘤在死因中的構(gòu)成比自
12.6%升至17.9%，對人民的健康和社會的發(fā)展已構(gòu)成嚴重的危害。因此，抗腫瘤藥物研究長期以來一直被人們密切關(guān)注。近些年，針對癌癥發(fā)生、發(fā)展的不同病理過程，有多種抗腫瘤藥物用于臨床，包括靶向作用于DNA及其相關(guān)過程的烷化劑、嵌插劑、核苷類抗代謝藥物，及其它新靶點作用藥物，如新生血管增生抑制劑、蛋白激酶抑制劑等。其中，以DNA為靶點的抗腫瘤藥物研究一直是人們關(guān)注的焦點，它們通過嵌入DNA鏈、與溝槽結(jié)合等作用方式與DNA作用，干擾其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，抑制癌細胞增殖，達到治療的目的。但是，由于這類抗腫瘤藥物在殺傷癌細胞的同時，也可以非選擇性地與正常細胞的DNA作用，對正常細胞造成損害，使其毒副作用大，長期使用易產(chǎn)生抗藥耐藥性。因此，深入系統(tǒng)研究高效低毒新型抗腫瘤藥物已成為非常重要且急迫的目標和任務(wù)。惡性腫瘤的發(fā)生是多因素相互作用的結(jié)果，不能歸結(jié)于單一因素的變化。大多數(shù)單個的配體(藥物)和靶標如蛋白、DNA等的親和力太弱，致使作用效率降低。因此，非常有必要針對目前抗腫瘤藥物的親和力弱、活性差的問題，以腫瘤細胞DNA為靶點，以增加藥物分子與腫瘤細胞端粒DNA G-四鏈體多位點、多種方式的協(xié)同作用，提高與靶標的特異性識別及結(jié)合力，進一步開發(fā)高活性的抗腫瘤藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種新的抗腫瘤藥物，即核苷連萘二酰亞胺衍生物，同時提供該類化合物的制備方法及其在抗腫瘤藥物制劑中的應(yīng)用。一種核苷連萘二酰亞胺衍生物，其衍生物的化學(xué)通式如I或II所示
權(quán)利要求
1.一種核苷連萘二酰亞胺衍生物，其特征是，所述核苷連萘二酰亞胺衍生物的化學(xué)通式如I或II所示
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述核苷連萘二酰亞胺衍生物，其特征是，所述R為N，N-二甲基氨基或吡咯烷-I-基中的任意一種；m為I 7 ;n為I 3 ;所述R1為5-甲基尿苷_5’ -基、.5-氟-2’ -脫氧尿苷-5’ -基或疊氮胸苷-5’ -基中的任意一種；所述R2為N, N- 二甲基氨基、N, N- 二乙基氨基、卩比咯燒-I-基、哌唳-I-基、苯基氨基、5-甲基尿苷-5’ -氨基、嗎啉-4-基、哌嗪-I-基、N-甲基哌嗪-4-基、鹵代苯基氨基、硝基苯基氨基或烷氧基苯基氨基中的任意一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述核苷連萘二酰亞胺衍生物，其特征是，所述R為N，N-二甲基氨基或吡咯烷-I-基中的任意一種；m為I 7 ;n為I 3 ;所述R1為5-甲基尿苷_5’ -基、5-氟-2’-脫氧尿苷-5’-基中的任意一種；所述R2為N，N- 二甲基氨基、N，N- 二乙基氨基、吡咯烷-I-基、哌啶-I-基、苯基氨基、5-甲基尿苷_5’ -氨基中的任意一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述核苷連萘二酰亞胺衍生物，其特征是，所述R為N，N-二甲基氨基，m為I 7，R1為5-甲基尿苷-5’ -基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述核苷連萘二酰亞胺衍生物，其特征是，所述R為N，N-二甲基氨基，m為I 7, R1為5-氟-2’ -脫氧尿苷-5’ -基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述核苷連萘二酰亞胺衍生物，其特征是，所述R為吡咯烷-I-基，m為I 3，R1為5-甲基尿苷-5’ -基。
7.根據(jù)權(quán)利要求I、2或3所述核苷連萘二酰亞胺衍生物，其特征是，所述R為N，N-二甲基氨基，m為I 3，R1為5-甲基尿苷_5’ -基，η為I 3，R2為N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、哌啶-I-基、吡咯烷-I-基、苯基氨基或5-甲基尿苷_5’ -氨基中的任意一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述核苷連萘二酰亞胺衍生物，其特征是，所述R為N，N-二甲基氨基，m為I 3，Rl為5-甲基尿苷_5’ -基，η為1，R2為N，N-二甲基氨基。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述核苷連萘二酰亞胺衍生物，其特征是，所述R為N，N-二甲基氨基，m為I或3，R1為5-甲基尿苷_5’ -基，η為1，R2為N，N- 二乙基氨基、吡咯烷_1_基、哌啶-I-基、苯基氨基中的任意一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述核苷連萘二酰亞胺衍生物，其特征是，所述R為N，N-二甲基氨基，m為I 3，R1為5-甲基尿苷-5’ -基，η為I 3，R2為5-甲基尿苷_5’ -氨基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述核苷連萘二酰亞胺衍生物，其特征是，所述R為吡咯烷-I-基，m為I 3，R1為5-甲基尿苷_5’ -基，η為1，R2為吡咯烷_1_基。
12.—種權(quán)利要求I所述核苷連萘二酰亞胺衍生物的合成制備方法，其特征是，它包括以下步驟 Α、2-溴-1，4，5，8-萘四甲酸二酰亞胺與2，6- 二溴-1，4，5，8-萘四甲酸二酰亞胺的制備 a、制備2-溴-1，4，5，8-萘四甲酸二酰亞胺將1，4，5，8-萘四甲酸酐溶于發(fā)煙硫酸中，室溫攪拌3 h，加入I2，攪拌I h，分三批加入NaBr，每批間隔2 h，其中1，4，5，8-萘四甲酸酐、I2和NaBr的用量按摩爾比為I: O. 04:1. 2計，在80°C的條件下，反應(yīng)36 h，冷卻至室溫后，加水過濾，得濾餅，將濾餅水洗，甲醇洗，干燥，得2-溴-1，4，5，8-萘四甲酸二酐；將2-溴-1，4，5，8-萘四甲酸二酐溶于冰醋酸中，在18 25°C下滴加N，N- 二甲基乙二胺或I-(2-氨乙基)吡咯烷，其中2-溴-1,4，5，8-萘四甲酸二酐與N，N-二甲基乙二胺或.1-(2-氨乙基)吡咯烷的摩爾比為1:10 ;氮氣保護下，120°C油浴回流20 min，冷卻至室溫，中和至弱堿性，萃取，洗滌，干燥，濃縮，硅膠色譜分離純化，得2-溴-1，4，5，8-萘四甲酸二酰亞胺； b、制備2，6-二溴-1，4，5，8-萘四甲酸二酰亞胺將1，4，5，8-萘四甲酸酐溶于發(fā)煙硫酸中，室溫攪拌3 h，加入I2，攪拌I h，分五批加入NaBr，每批間隔I h，其中1，4，5，8-萘四甲酸酐、I2和NaBr的添加量按摩爾比為1:0. 04:3. O計，在80°C的條件下，反應(yīng)24 h，加熱至回流繼續(xù)反應(yīng)24 h，冷卻至室溫，加水過濾，得濾餅，將濾餅水洗，甲醇洗，干燥，得固體產(chǎn)物；將固體產(chǎn)物溶于冰醋酸中，在18 25°C下滴加N，N-二甲基乙二胺或1-(2-氨乙基)吡咯烷，其中2-溴-1，4，5，8-萘四甲酸二酐與N，N-二甲基乙二胺或1-(2-氨乙基)吡咯烷的摩爾比為1:10 ;氮氣保護下，120°C油浴回流20 min，冷卻至室溫，中和至弱堿性，萃取，洗滌，干燥，濃縮后經(jīng)硅膠色譜分離純化，得2，6- 二溴-1，4，5，8-萘四甲酸二酰亞胺； B、化學(xué)通式(I)所示的化合物的制備 將2-溴-1，4，5，8-萘四甲酸二酰亞胺與氨基取代核苷化合物按摩爾比為I: I. O .1.2混合，得混合液，其中氨基取代核苷化合物為
13.權(quán)利要求I所述的核苷連萘二酰亞胺衍生物在制備抗腫瘤藥物制劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種核苷連萘二酰亞胺衍生物及其制備方法和其在制備抗腫瘤藥物制劑中的應(yīng)用。該衍生物的制備方法為(A)制備2-溴-1,4,5,8-萘四甲酸二酰亞胺和2,6-二溴-1,4,5,8-萘四甲酸二酰亞胺；(B)將2-溴-1,4,5,8-萘四甲酸二酰亞胺與氨基取代核苷化合物混合，溶解于三乙胺，在微波輻射下反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)柱層析分離，得化學(xué)通式如(I)；(C)將2,6-二溴-1,4,5,8-萘四甲酸二酰亞胺與氨基取代核苷化合物混合，溶解于三乙胺，在微波輻射下反應(yīng)，再加入脂肪胺、芳香胺或氨基取代核苷的一種，反應(yīng)液經(jīng)柱層析分離，得化學(xué)通式如(II)。
文檔編號A61K31/7072GK102775457SQ20121027991
公開日2012年11月14日 申請日期2012年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月8日
發(fā)明者張平竹, 張曉媛, 張金超, 李小六, 李帥, 楊海龍, 王克讓, 陳華, 魏超 申請人:河北大學(xué)