專利名稱：注射用酮咯酸氨丁三醇凍干粉針及其制備方法
注射用酮咯酸氨丁三醇凍干粉針及其制備方法
所屬領(lǐng)域
本發(fā)明涉及新的醫(yī)藥制劑，特別是注射用酮咯酸氨丁三醇凍干粉針制劑及其 制備方法。
背景技術(shù)：
酮咯酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine )是Syntex公司開發(fā)的吡咯酸衍 生物，酮咯酸氨丁三醇是一種即可口服又可注射給藥的具有強(qiáng)力鎮(zhèn)痛作用新型的 非甾體鎮(zhèn)痛、抗炎藥，主要用于緩解中度至嚴(yán)重的術(shù)后疼痛、與外傷有關(guān)的急性 腎絞痛和與癌癥有關(guān)的內(nèi)臟疼痛等，國外資料研究表明該藥具有鎮(zhèn)痛作用顯效快、 持'續(xù)時間長、作用強(qiáng)度與嗎啡、哌替啶相似但最大的優(yōu)點(diǎn)就是沒有成癮性；并且 還可以用于局部的炎癥，具有鎮(zhèn)痛、消炎作用。
目前臨床上所用的酮咯酸氨丁三醇主要有口服給藥和注射給藥制劑，如膠囊、 注射液等。據(jù)最新的研究結(jié)果表明，固體口服給藥方式在藥物吸收上較慢，而對 于急性、嚴(yán)重疼痛的患者最需要快速的鎮(zhèn)痛方式，給藥方式的選擇就尤為重要， 口服方式給藥就有很多的不便之處，主要表現(xiàn)為起效慢。
目前所用的注射液主要有國外的品種，質(zhì)量較好但價格較高，而國產(chǎn)的注射 液質(zhì)量不太穩(wěn)定、工藝難以控制、澄明度不好等，并且給臨床用藥帶來裉大的安 全隱患。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種酮咯酸氨丁三醇注射用凍千粉針?biāo)幱弥苿?。凍千粉針是在?空低溫的環(huán)境下制備而成的粉末狀注射劑，單就其藥物制劑性質(zhì)而言是很穩(wěn)定的 一種制劑，凍干粉針劑型對主藥酮咯酸氨丁三醇的性質(zhì)不穩(wěn)定因素的影響是最小 的，主藥酮咯酸氨丁三醇能在制劑中穩(wěn)定的存在，方便長時間儲藏。解決了注射 液制劑主藥在液體中不穩(wěn)定的難題。
尤其值得注意的是在實(shí)際的車間生產(chǎn)中，如果采用國外注射液的制劑處方和
工藝時(主要處方為主藥酮咯酸氨丁三醇、無水乙醇、氯化鈉、甘露醇(可不
加)、氫氧化鈉、注射用水)，^t在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行小試時，各種質(zhì)量指標(biāo)基本都能達(dá) 到規(guī)定的質(zhì)量要求，但是在實(shí)際車間生產(chǎn)時卻十分不理想，可能是由于國產(chǎn)的的 安瓿瓶質(zhì)量達(dá)不到國外的質(zhì)量以及其他的工藝因素，在實(shí)際車間大生產(chǎn)時極宜產(chǎn) 生白色的小點(diǎn)使得澄明度不合格，給實(shí)際生產(chǎn)帶來很大的困難。單從其制備工藝 上來解決，成本太高、難度太大。本發(fā)明把酮咯酸氨丁三醇制備成凍干粉針劑型 可以有效地解決這些問題，與注射液相比酮咯酸氨丁三醇注射用凍千粉針劑澄明 度得到提高，滿足車間生產(chǎn)工藝的要求。
另外本發(fā)明的另一目的就是方便臨床用藥，克服口服給藥起效慢的弊端，可 以快速地起到鎮(zhèn)痛作用，特別適用于急性疼痛患者用藥。
本發(fā)明所提供的技術(shù)方案如下
酮咯酸氨丁三醇 0.1 ~ 10%
賦形劑 0.1~30% 抗氧劑 0.01~2%
pH值調(diào)節(jié)劑 適量
注射用水 力n至2000ml
其中賦形劑為甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、氯化鈉一種或其 混合物；抗氧劑為硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、維生素C 一種或其混合物；pH值調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、碳酸氫鈉或碳酸鈉一種或其混合物。
如處方中所述的處方，按照如下的制備工藝
稱取處方量的酮咯酸氨丁三醇、賦形劑、抗氧劑加入適量(約40%處方量的
注射用水)的注射用水中攪拌均勻，再加入注射用活性炭，活性炭的加入量約是
0.02% (g/v )，保溫15分鐘，過濾脫炭。
加入注射用水至全量，攪拌均勻，調(diào)節(jié)pH值至7.0~8.0，配制溶液依次經(jīng)過 .45n m及0.22n ra的微孔濾膜過濾，濾液經(jīng)過檢測后罐裝于西林瓶中，每瓶罐 裝約2ml，半加塞，放入凍干箱中。
凍干事先空箱預(yù)凍至約(FC，然后放入制品，將制品溫度降至約-45r—60 "(D預(yù)凍7 i&小時;；然后開啟冷凝器使溫度降至-6礦C以下，開始抽真空至30Pa左 右；然后逐歩提高溫度至-！5i:，緩慢升溫真空干燥20~40小時；再次提高擱板溫 度至加。C左右，保持2~4小時，.真空度維持在5~WPa，直至水分合格凍干結(jié)束， 全加塞出箱。 軋鋁蓋，檢驗(yàn)，包裝，即得。
由于酮咯酸氨丁三醇在本發(fā)明中是凍干粉針劑型，實(shí)際臨床給藥時均以;:t射
形式給藥，這就克服了 口服給藥生物利用度不高、療效不高的缺點(diǎn)；同時也使得
制劑的穩(wěn)定性大大提高，主藥的活性得以最大程度的保留，大大延長藥品制劑的 保存時間，有效地延長了藥物制劑的有效期，并且最大程度的克服了注射液中澄 明度不好的工藝難題。
本發(fā)明經(jīng)過影響因素試驗(yàn)表明質(zhì)量穩(wěn)定，完全達(dá)到大生產(chǎn)的工藝質(zhì)量要求。
40g
4g
1g
適量
力n至2000,具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
注射用酮咯酸氨丁三醇凍干粉的制備
酮咯酸氨丁三醇 10g 甘露醇 氯化鈉 硫代硫酸鈉 氫氧化鈉 注射用水
制備工藝
(1) 稱取處方量的酮咯酸氨丁三醇、甘露醇、氯化鈉、硫代硫酸鈉加入適量 《約40%處方量的注射用水)的注射用水?dāng)嚢杈鶆?，再加入注射用活性炭，活?br> 炭的加入量約是0.02% (gZv)，保溫15分鐘，過濾脫炭。
(2) 加入注射用水至全量，攪拌均勻，用預(yù)先配制好的1 ml/L氫氧化鈉調(diào)節(jié) pM值至7.5。配制溶液依次經(jīng)過0.4€n re及0.22 p m的微孔濾膜過濾，濾液經(jīng)過 襝測后罐裝于西林瓶中，每瓶罐裝約2mh半加塞，放入凍千箱中。
(3) 凍干事先空箱預(yù)凍至約0'C,然后放入制品，將制品溫度降至約-45 °C~-6:irC預(yù)凍？ 10小時；然后開啟冷凝器使溫度降至-60'(D以下,開始抽真空至 灘Pa左右；然后逐步提高溫度至-15"C，緩慢升溫真空干燥20~幼小時；再次提 高擱板溫度至30。C左右，保持2~'4小時，真空度維持在5 iOPa,直至水分合格凍 千結(jié)束，全加塞出箱。
軋鋁蓋，檢驗(yàn)，包裝，即得。
60g
5g
3g
方B至200德4
實(shí)施例2
注射用酮咯酸氨丁三醇凍千粉的制備 酮咯酸氨T三醇 20 g 甘露醇 氯化鈉 硫代硫酸鈉 氫氧化鈉 注射用水 制備工藝
(1) 稱取處方量的酮咯酸氨丁三醇、甘露醇、氯化鈉、硫代硫酸鈉加入適量 《約40%處方量的注射用水〉的注射用水?dāng)嚢杈鶆颍偌尤胱⑸溆没钚蕴?，活?br> 炭的加入量約是0.02% ( g/v)，保溫1.5分鐘，過濾脫炭。
(2) 加入注射用水至全量，攪拌均勻，用預(yù)先配制好的1ml/L氫氧化鈉調(diào)節(jié) pH值至7.6。配制溶液依次經(jīng)過0.45ii m及0.22u m的微孔濾膜過濾，濾液經(jīng)過 檢測后罐裝于西林瓶中，每瓶罐裝約2ml，半加塞，放入凍干箱中。
(3) 凍千事先空箱預(yù)凍至約0'C，然后放入制品，將制品溫度降至約-45 60"C預(yù)凍7~10小時；然后開啟冷凝器使溫度降至-6(TC以下，開始抽真空至
幼Pa左右；然后逐歩提r^溫度至-l5。C，緩慢升溫真空千燥20~40小時；再次提 高擱板溫度至3CTC左右，保持2 4小時，真空度維持在5~10Pa，直至水分合格凍 千結(jié)柬，全加塞出箱。
(4) 私.鋁蓋，檢驗(yàn)，包裝，即得。
實(shí)施樹3
注射用酮咯酸氨丁三醇凍千粉的制備
鵬咯酸氨丁.
甘露醇
亞硫酸鈉
氫氧化鈉
注射用水
30g 70g
6g
力卩至2000mt制備丄藝
(1) 稱取處方量的酮咯酸氨丁三醇、甘露醇、亞硫酸鈉加入適量(約40% 處方量的注射用水〉的注射川水投拌均勻，再加入注射用活性炭，活性炭的加入
量約是0.02% (g/w),保溫15分鐘，過濾脫炭。
(2) 加入注射用水至全量，攪拌均勻，用預(yù)先配制好的1 ml/L氫氧化鈉'調(diào)節(jié) pH值至7.5。配制溶液依次經(jīng)過0.45卞m及0.22 y m的微孔濾膜過濾，濾液經(jīng)過 檢測后罐裝于西林瓶中，每瓶罐裝約2ml ，半加塞，.放入凍干箱中。
(3) 凍干事先空箱預(yù)凍節(jié)約0°C，然后放入制品，將制品溫度降至約-45 'C一6『C預(yù)凍7-10小時;然后開啟冷凝器使溫度降至-6(TC以下，開始抽真空至 30Pa左右；然后遂歩提ft溫度至-151'，緩慢升溫真空干燥20~40小時;.再次提 高擱板溫度至3(rC左A，保持2~4小時，真空度維持在5~IOPa,直至水分合格凍 千結(jié)束，全加塞出箱。
(4) 軋鋁蓋，檢驗(yàn)，包裝，即得。
實(shí)施例4
影響氏素試驗(yàn)
呆用實(shí)施例1的處方工藝制備成成品后，除去外包裝，取經(jīng)過全檢驗(yàn)合格的 注射用酮咯酸氨f三醇凍千粉針劑分別置于強(qiáng)光照射(450O士50OOUO、高溫(60 °C〉條件下放置10天，于第10時天取樣測定，并與0天數(shù)據(jù)比較，試驗(yàn)結(jié)果見 表1和表2。
表1高溫(6CTC )試驗(yàn)結(jié)果
時間外觀性狀pH值澄明度 含量(％)有關(guān)物質(zhì)
《％)
o天類白色塊狀物7.48符合規(guī)定 99.420.24
t#天類白色塊狀物表面略顯微黃色7.47符合規(guī)定 99.490.26
表2光照(標(biāo)O ± 5咖tX)試驗(yàn)結(jié)果
時閱外觀性狀p.H值澄明度 含量(％)有關(guān)物質(zhì)
《％)'
3天類白色塊狀物7.48符合規(guī)定 99.420.23
10天類白色塊狀物表面略顯微黃色7.49符合規(guī)定 99.380 25
對照品影響因素考察結(jié)果表明，注射用樣品對熱、光照基本穩(wěn)定，高溫(60 °e )、強(qiáng)光(4500 ± 500OLX 〉條件下考察10天，樣品性狀為類白色塊狀物表面略 顯微黃色、有關(guān)物質(zhì)略有升高，但仍在規(guī)定范隨以內(nèi)。各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯變化。
根據(jù)以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明本處方工藝采用普通低硼硅玻璃管制注射用西林瓶、 避光，在K涼處儲存即可。
權(quán)利要求
1.一種注射用凍干粉針劑，其特征在于處方主要含有酮咯酸氨丁三醇、賦形劑、抗氧劑和pH值調(diào)節(jié)劑。
2. 如權(quán)利要求1所述的凍千粉針劑，其特征在于所述的賦形劑是甘露醇、山梨醇、 右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、氯化鈉中的一種或多種。
3..如權(quán)利要求1:所述的凍干粉針劑，其特征在于所述的抗氧劑是硫代硫酸鈉、亞 硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、維生素C中的一種或多種。
4. 如權(quán)利要求3所述的凍干粉針劑，其特征在于所述的抗氧劑選用硫代硫酸鈉。
5. 如權(quán)利要求1所述的凍干粉針劑，其特征在于所述的各處方組成量為主藥酮咯 酸氨丁三醇0.1~10%、賦形劑0.1~30%、抗氧劑0.01~2%、注射用水加至 2000m〖。
6. 如權(quán)利要求1所述的凍干粉針劑，其特征在于所述的pH值調(diào)節(jié)劑是氫氧化鈉、 碳酸氫鈉或碳酸鈉中的 一 種或多種。
7. 權(quán)利要求1所述的凍干粉針劑，其特征在于所述的制劑pH值是7.0~8.0。
8. 權(quán)利要求1所述的凍干粉針劑，其特征在于其制備方法如下n)取處方量的酮咯酸氨丁三醇、賦形劑、抗氧劑加入適量(約40%處方 量的注射用水)的注射用水中攪拌均勻，再加入注射用活性炭，保溫15分鐘，過 濾脫炭；(2) 加入注射用水至全量，攪拌均勻，調(diào)節(jié)p:H值至7.0-8.0，配制溶液經(jīng) 過微孔濾膜過濾，濾液經(jīng)過檢測后罐裝于西林瓶中，，半加塞，放入凍干箱中；(3) 將制品放入凍干樹中凍干，先將制品溫度降至-45℃—6CTC預(yù)凍約7~10 小時；然后使溫度降至-60℃以下開始抽真空，然后逐歩提高溫度至-15 ℃ ，緩慢 升溫真空干燥20~40小時；再次提高擱板溫度至30℃ ，保持2~4小時，真空度維 持在5 10Pa，直至制品水分合格凍千結(jié)束，全加塞出箱；軋鋁蓋，即得。
全文摘要
酮咯酸氨丁三醇是一種既可口服又可注射給藥的具有強(qiáng)力鎮(zhèn)痛作用新型的非甾體鎮(zhèn)痛、抗炎藥，主要用于緩解中度至嚴(yán)重的術(shù)后疼痛、與外傷有關(guān)的急性腎絞痛和與癌癥有關(guān)的內(nèi)臟疼痛以及局部炎癥的消炎等，本發(fā)明提供一種酮咯酸氨丁三醇凍干粉針制劑的制備方法，使主藥穩(wěn)定性大大提高、不僅克服了口服給藥的起效慢的缺點(diǎn)、更為重要的是克服了液體注射劑的主藥不穩(wěn)定及實(shí)際生產(chǎn)中的工藝不穩(wěn)等難題。
文檔編號A61K31/407GK101167722SQ20071011317
公開日2008年4月30日 申請日期2007年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月22日
發(fā)明者趙志全 申請人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司