專(zhuān)利名稱(chēng)：用于對(duì)抗hiv的3tc/azt抗性株的二氧戊環(huán)基胸腺嘧啶及其組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療HIV感染的藥物組合物和方法，所述HIV感染對(duì)使用3TC和/或AZT的治療具有抗性。
相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求2002年12月9日申請(qǐng)的臨時(shí)申請(qǐng)第60/431,812號(hào)的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
自從發(fā)現(xiàn)AZT和3TC作為人類(lèi)免疫缺陷病毒的有效抑制劑以后，已經(jīng)合成并檢測(cè)了用于治療HIV的大量其它核苷類(lèi)似物例如FTC(恩曲他濱)、DAPD(andoxavir)、3TC(拉米夫定)、DDI(地達(dá)諾新)、DDC、D4T(司他夫定)、2’-ara-氟代DDC和大量其它藥劑。
HIV是致病逆轉(zhuǎn)錄病毒的原型，所述逆轉(zhuǎn)錄病毒即為使用逆轉(zhuǎn)錄作用進(jìn)行復(fù)制的病毒。逆轉(zhuǎn)錄機(jī)制對(duì)這些具有RNA基因組的病毒而言是必需的，其中RNA由聚合酶復(fù)制成DNA用于后續(xù)復(fù)制。某些DNA病毒部分使用逆轉(zhuǎn)錄機(jī)制進(jìn)行復(fù)制，例如乙肝病毒。逆轉(zhuǎn)錄酶是逆轉(zhuǎn)錄病毒為此目的使用的病毒編碼聚合酶。
在目前HIV-1感染個(gè)體的治療方案中，通常推薦組合使用兩種核苷類(lèi)似物逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)抑制劑與有效的蛋白酶抑制劑(例如那非那韋)或非核苷RT抑制劑(例如sustiva)以實(shí)現(xiàn)對(duì)病毒復(fù)制的抑制。以下描述了目前使用的核苷類(lèi)似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
以?xún)蓚€(gè)分劑量每天經(jīng)口給予600mg劑量的3’-疊氮基-3’-脫氧胸苷(AZT，齊多夫定)。AZT主要的劑量限制性毒性是在骨髓上。臨床試驗(yàn)證明治療推遲了在以前未接受治療的患者中疾病發(fā)展的臨床證據(jù)，其中所述患者CD4+T細(xì)胞數(shù)低于在500細(xì)胞/mm3。ATZ通常不作為單獨(dú)藥劑使用。
雙去氧肌苷(ddI，地達(dá)諾新)作為肌苷前藥被經(jīng)口給予，并且由于雙去氧腺苷的酸不穩(wěn)定性將其由針對(duì)胃酸的緩沖液進(jìn)行配制。ddI的主要毒性是胰腺炎和外周神經(jīng)病。已證明ddI在抗病毒和免疫調(diào)節(jié)效果上與AZT相等或優(yōu)于A(yíng)ZT，并且其對(duì)已經(jīng)使用了AZT的患者提供了其它臨床療效。
雙去氧胞嘧啶(ddC)是核苷類(lèi)似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其顯示了有效的體外抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性。外周神經(jīng)病限制了ddC的劑量增加，因此只在組合治療方案或者對(duì)其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物無(wú)法耐受或無(wú)效患者的治療中使用ddC。以0.75mg的劑量按照每天三次給予ddC，它被廣泛應(yīng)用于A(yíng)IDS晚期患者的組合治療方案，所述患者無(wú)法耐受其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化療劑。
D4T(司他夫定)是胸苷類(lèi)似物，已經(jīng)在中度至晚期HIV-1感染患者中，尤其是以前使用過(guò)AZT的患者中研究了D4T。然而，外周神經(jīng)病是主要的副作用。
拉米夫定(3TC)具有很好的耐受性并可導(dǎo)致血漿中HIV-1 RNA水平的急劇減少。然而，在逆轉(zhuǎn)錄酶184位的單突變可導(dǎo)致對(duì)拉米夫定敏感性降低100倍-1000倍。在藥物的存在下任何可測(cè)定程度的病毒復(fù)制導(dǎo)致了抗藥突變的迅速出現(xiàn)。拉米夫定同時(shí)還抑制了骨髓中紅細(xì)胞和骨髓造血細(xì)胞。拉米夫定和AZT被廣泛用于與蛋白酶抑制劑的組合應(yīng)用。使用3TC治療后觀(guān)察到的通常的抗藥突變是HIV-RT基因中的M184V或M184I。
通常以2個(gè)分劑量每天經(jīng)口給予600mg阿巴卡韋。該藥物由在保留轉(zhuǎn)錄酶(reserve transcriptase，RT)基因中的突變而遭至損害。阿巴卡韋的效力由于逆轉(zhuǎn)錄酶抗藥病毒變體的出現(xiàn)而遭至損害。體外研究表明RT基因中65R、74V、184V和115F的單突變使得對(duì)阿巴卡韋的敏感性降低了2或3倍。具有2或3種這些突變的突變體顯示了對(duì)該藥物大約10倍的抗藥性。在臨床研究中，具有2種以上RT突變的患者顯示了對(duì)阿巴卡韋明顯較低的反應(yīng)。
替諾福韋(洛德核苷)是具有與ddI相似結(jié)構(gòu)和活性的氟化化合物。與ddI不同，胃酸不會(huì)降解F-ddA，因此它不必與抗酸劑一起給藥，從而避免了使用緩沖劑引起的副作用。F-ddA的抗藥性是緩慢出現(xiàn)的，該藥物已經(jīng)顯示了對(duì)于對(duì)AZT、ddI和ddC有抗藥性的HIV株的體外活性。
由于病毒復(fù)制的迅速程度，高度易錯(cuò)的HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶，和目前可用的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物在徹底抑制HIV-1復(fù)制上的無(wú)力性，對(duì)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物抗藥性的發(fā)展已經(jīng)成為藥物治療后不可避免的結(jié)果。已經(jīng)證明了病毒變體對(duì)所有有效使用的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物具有抗藥性。
目前的抗HIV方法主要集中于通過(guò)抑制與病毒復(fù)制有關(guān)的病毒酶來(lái)阻斷病毒復(fù)制循環(huán)。盡管這已經(jīng)導(dǎo)致了對(duì)病毒的部分控制，但是超過(guò)四分之一首次接受治療的患者由于對(duì)一種或多種目前FDA認(rèn)可藥物的敏感性降低而被病毒感染。而且，高達(dá)3％的新近診斷的患者被病毒感染，所述病毒對(duì)目前認(rèn)可的所有類(lèi)型治療方法的藥物具有抗藥性。
對(duì)于逆轉(zhuǎn)錄病毒尤其是HIV的治療方法現(xiàn)在被認(rèn)為是一種終生的過(guò)程。因此，重要的是發(fā)展有效的治療方法，所述治療方法能夠長(zhǎng)時(shí)間成功給藥以抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒，尤其是預(yù)防和/或抑制HIV，特別是那些已經(jīng)對(duì)多數(shù)傳統(tǒng)療法具有抗性的HIV株。
(-)-(1’R，4’R)-二氧戊烷-胸腺嘧啶是有潛力的抗HIV藥劑，其已經(jīng)顯示了顯著的抗HIV活性。參見(jiàn)C.K.Chu等，Tetrahedron Letters，Vol.32，No.31，3791-3794頁(yè)(1994)。由于認(rèn)為這種核苷類(lèi)似物單獨(dú)的抗HIV活性不足以有效地成為臨床有用的抗HIV藥劑，因此這種核苷類(lèi)似物從未在臨床上使用。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明涉及二氧戊環(huán)基胸腺嘧啶化合物的用途，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 其中，R1是H、?；?、C1-C20烷基或醚基、磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或磷酸二酯基基，該化合物用于治療對(duì)3TC和/或AZT具有抗藥性的HIV感染。本發(fā)明化合物優(yōu)選與至少一種抗HIV藥劑組合，所述抗HIV藥劑通過(guò)不同于胸苷激酶(TK)抑制作用的機(jī)制抑制HIV。這些藥物選自核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、融合抑制劑等。這些藥物通常選自3TC(拉米夫定)、AZT(齊多夫定)、(-)-FTC、ddI(地達(dá)諾新)、ddC(扎西他賓)、阿巴卡韋(ABC)、替諾福韋(PMPA)、D-D4FC(Reverset)、D4T(司他夫定)、Racivir、L-D4FC、NVP(奈韋拉平)、DLV(地拉夫定)、EFV(依法韋侖，Sustiva)、SQVM(沙奎那韋甲磺酸鹽)、RTV(利托那韋)、IDV(印地那韋)、SQV(沙奎那韋)、NFV(那非那韋)、APV(安潑那韋)、LPV(洛匹那韋，kaletra)、enfuvirtide(fuseon)及其混合物。TK依賴(lài)性藥物，例如AZT和D4T，可用于與本發(fā)明二氧戊環(huán)基胸腺嘧啶化合物中的一種組合，但是這種藥物的使用是不優(yōu)選的。在本發(fā)明優(yōu)選的組合物中，R優(yōu)選為H、C2-C18?；騿瘟姿猁}。
本發(fā)明組合物包含有效量的至少一種本發(fā)明的二氧戊環(huán)基胸腺嘧啶化合物以及至少一種其它抗HIV藥劑，所述抗HIV藥劑通過(guò)不同于抑制HIV胸苷激酶的機(jī)制抑制HIV。這樣的抗HIV藥劑優(yōu)選選自核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、融合抑制劑等?？捎糜诒景l(fā)明這一方面的示例性藥物選自(-)-FTC、ddI(地達(dá)諾新)、ddC(扎西他賓)、阿巴卡韋(ABC)、替諾福韋(PMPA)、D-D4FC(Reverset)、D4T(司他夫定)、Racivir、L-D4FC、NVP(奈韋拉平)、DLV(地拉夫定)、EFV(依法韋侖，Sustiva)、SQVM(沙奎那韋甲磺酸鹽)、RTV(利托那韋)、IDV(印地那韋)、SQV(沙奎那韋)、NFV(那非那韋)、APV(安潑那韋)、LPV(洛匹那韋，kaletra)、enfuvirtide(fuseon)及其混合物。某些TK依賴(lài)性藥物，例如AZT和D4T，可與本發(fā)明的二氧戊環(huán)基胸腺嘧啶化合物中的一種組合使用。
在本發(fā)明另一個(gè)方面中，藥物組合物包含有效量的至少一種如上所述的二氧戊環(huán)基胸腺嘧啶化合物與有效量的至少一種其它抗HIV藥劑，和任選地可藥用載體、添加劑或賦形劑，其中所述抗HIV藥劑通過(guò)不同于抑制胸苷激酶的機(jī)制抑制HIV的增長(zhǎng)、復(fù)制或加工。這些其它的抗HIV藥劑通常選自核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)，非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，蛋白酶抑制劑，融合抑制劑等?？捎糜诒景l(fā)明這方面的示例性藥物選自(-)-FTC、ddI(地達(dá)諾新)、ddC(扎西他賓)、阿巴卡韋(ABC)、替諾福韋(PMPA)、D-D4FC(Reverset)、Racivir、L-D4FC、NVP(奈韋拉平)、DLV(地拉夫定)、EFV(依法韋侖)、SQVM(沙奎那韋甲磺酸鹽)、RTV(利托那韋)、IDV(印地那韋)、SQV(沙奎那韋)、NFV(那非那韋)、APV(安潑那韋)、LPV(洛匹那韋)及其混合物。某些TK依賴(lài)性藥物，例如AZT和D4T，也可與本發(fā)明二氧戊環(huán)基胸腺嘧啶化合物中的一種組合使用。
發(fā)明詳述在全說(shuō)明書(shū)中使用下列定義以描述本發(fā)明。
全說(shuō)明書(shū)中的術(shù)語(yǔ)“患者”用于描述受治療動(dòng)物，優(yōu)選人類(lèi)，向其提供使用本發(fā)明組合物的治療，所述治療包括預(yù)防性治療。對(duì)那些感染、病癥或疾病狀態(tài)的治療而言，對(duì)特殊動(dòng)物例如人類(lèi)患者使用特殊的治療，術(shù)語(yǔ)患者指的是具體的動(dòng)物。
術(shù)語(yǔ)“人類(lèi)免疫缺陷病毒”、“HIV-1”或“HIV”用于描述負(fù)責(zé)產(chǎn)生人類(lèi)患者中HIV感染的病毒致病劑，如果未治療或未分辨出來(lái)，其常常導(dǎo)致AIDS或相關(guān)的免疫病癥，最終導(dǎo)致患者死亡。
術(shù)語(yǔ)“二氧戊環(huán)基胸腺嘧啶”用于描述本發(fā)明的核苷化合物，所述核苷化合物包含二氧戊烷糖合成單體和胸腺嘧啶堿，與化合物上的R無(wú)關(guān)。這些藥劑在立體化學(xué)上是β-D核苷類(lèi)似物。
全說(shuō)明書(shū)中的術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”用于描述一種或多種所述化合物的鹽形式，所述的鹽形式表現(xiàn)出增加化合物在患者胃腸道的胃液中的溶解度，從而提高了化合物的溶出和生物利用度?？伤幱名}包括那些由可藥用無(wú)機(jī)或有機(jī)堿和酸得到的鹽。適當(dāng)?shù)柠}包括那些由藥學(xué)領(lǐng)域公知的大量其它酸外的堿金屬例如鉀和鈉，堿土金屬例如鈣、鎂以及銨得到的鹽。特別優(yōu)選鈉鹽和鉀鹽作為本發(fā)明磷酸酯的中和鹽。
全說(shuō)明書(shū)中的術(shù)語(yǔ)“可藥用衍生物”用于描述任何可藥用前藥形式(例如酯、醚或其它前藥)，在向患者給藥后所述前藥形式直接或間接提供本化合物或本化合物的活性代謝物。
本申請(qǐng)中術(shù)語(yǔ)“烷基”指的是C1-C20，優(yōu)選C1-C10直鏈、支鏈或環(huán)狀全飽和烴基。術(shù)語(yǔ)“醚”指的是由氧和烷基形成C1-C20醚基，或者，還可在烷基或烯基鏈中包含至少一個(gè)氧。
全說(shuō)明書(shū)中的術(shù)語(yǔ)“?；庇糜诿枋龊塑疹?lèi)似物的5’位上(即二氧戊環(huán)基團(tuán)上的游離羥基位置)的基團(tuán)，它包含C1-C20直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基鏈。5’位的?；c5’羥基結(jié)合成酯，所述酯在給藥后可以被分開(kāi)以得到本發(fā)明的游離核苷形式。本發(fā)明的酰基的結(jié)構(gòu)式表示為 其中R4是C1-C20直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，烷氧烷基(包括可以以游離羥基或C1-C10烷基結(jié)尾的環(huán)氧乙烷鏈，并且分子量在約50-約40,000或約200-約5,000的范圍)，芳氧烷基如苯氧甲基，芳基，烷氧基等。優(yōu)選的芳基是那些R4是C1-C10烷基的基團(tuán)。本發(fā)明的?；€包括例如那些由苯甲酸和相關(guān)的酸、3-氯苯甲酸、琥珀酸、癸酸和己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸和油酸基團(tuán)，以及許多其它包括甲磺酸基基團(tuán)所衍生的基團(tuán)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會(huì)識(shí)別出在本發(fā)明中有用的酰基，以合成出目標(biāo)藥學(xué)化合物并且作為本發(fā)明核苷的前藥。
全說(shuō)明書(shū)中的術(shù)語(yǔ)“磷酸酯”或“磷酸二酯”用于描述二噁烷或糖合成單體5位上被二酯化的的單磷酸酯基團(tuán)，從而磷酸酯基團(tuán)成為中性，即具有中性電荷。本發(fā)明使用的磷酸酯包括以下結(jié)構(gòu)表示的磷酸酯 或 其中R5、R6和R”選自C1-C20直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，烷氧烷基，芳氧烷基如苯氧甲基，芳基，烷氧基等；R7是C1-C20直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基或?；檠跬榛?，芳氧烷基如苯氧甲基，芳基和烷氧基等。優(yōu)選用于本發(fā)明前藥形式的單磷酸酯是那些 R5是C1-C20直鏈或支鏈烷基，更優(yōu)選的C1-C3烷基的磷酸酯。
全說(shuō)明書(shū)中的術(shù)語(yǔ)“抑制有效濃度”或“抑制有效量”用于描述本發(fā)明化合物的濃度或量，其實(shí)質(zhì)上或顯著地抑制易感病毒特別是HIV的增長(zhǎng)或復(fù)制。
全說(shuō)明書(shū)中的術(shù)語(yǔ)“治療有效量(therapeutic effective amount)”或“治療有效量(therapeutically effective amount)”用于描述本發(fā)明化合物的濃度或量，其在治療患者HIV感染上是治療有效的。
全說(shuō)明書(shū)中的術(shù)語(yǔ)“預(yù)防有效量”用于描述本發(fā)明化合物的濃度或量，其在預(yù)防、降低患者感染可能性或推遲患者中HIV感染或相關(guān)病癥(例如AIDS)的發(fā)作上是預(yù)防上有效的。
術(shù)語(yǔ)“有效量”指的是本發(fā)明化合物的量或濃度，其在給藥期間是有效的，其可以是抑制、預(yù)防和/或治療性的。在本文中，所有用于本發(fā)明的活性化合物均使用有效量。本發(fā)明化合物還涉及化合物的組合物，所述組合物包含有效量的每一種使用的化合物，如果化合物組合物的總體作用是抑制患者中HIV生長(zhǎng)、減少HIV感染可能性或治療HIV感染，那么不用考慮組合物是否在作用上是附加的或協(xié)同的。
本發(fā)明文本中使用的術(shù)語(yǔ)“D構(gòu)型”指的是本發(fā)明環(huán)戊烯核苷化合物的構(gòu)型，其模仿了天然存在的核苷糖部分的固有構(gòu)型。術(shù)語(yǔ)“β”或“β端基異構(gòu)體”用于描述本發(fā)明的核苷類(lèi)似物，其中核苷堿(此處為胸腺嘧啶)位于(排列于)核苷類(lèi)似物的二氧戊環(huán)基團(tuán)平面的上方。
全說(shuō)明書(shū)中的術(shù)語(yǔ)“對(duì)映體富集”用于描述核苷，所述核苷包括至少約95％，優(yōu)選至少96％，更優(yōu)選至少97％，更優(yōu)選至少98％，甚至更優(yōu)選至少約100％或更多的此核苷的單一異構(gòu)體。本發(fā)明的二氧戊環(huán)基胸腺嘧啶化合物通常是D核苷化合物。當(dāng)在本說(shuō)明書(shū)中提及本發(fā)明的二氧戊環(huán)基胸腺嘧啶化合物時(shí)，除非另有說(shuō)明，假定核苷具有D核苷構(gòu)型并且是對(duì)映體富集的(優(yōu)選約100％的D核苷)。
術(shù)語(yǔ)“共同給藥(coadminister)”和“共同給藥(coadministration)”同義地用于描述在相同時(shí)間或約相同時(shí)間給予至少一種本發(fā)明的二氧戊環(huán)基胸腺嘧啶化合物以及至少一種其它的抗HIV藥劑，所給予的量或濃度被認(rèn)為是有效量。雖然優(yōu)選將同時(shí)給予的藥物在相同時(shí)間給藥，但是藥物可在能夠使兩種(或更多)藥物的有效濃度同時(shí)在患者中出現(xiàn)至少一段短暫時(shí)間的時(shí)間給藥。作為選擇地，在本發(fā)明某一方面，也可能讓每種同時(shí)給予的藥物于不同時(shí)間在患者中顯示各自的抑制作用，所述抑制作用的最終結(jié)果是抑制HIV以及治療HIV感染。
化學(xué)合成本發(fā)明化合物可通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法合成，或者通過(guò)本說(shuō)明書(shū)中描述的優(yōu)選有效的合成方法進(jìn)行合成。
可用于合成本發(fā)明化合物的優(yōu)選合成方法描述于Chu等，TetrahedronLetters，vol.32，No.31，第3791-3794頁(yè)(1991)，其在此處引用作為參考。必要地，以分步方式由1，6-脫水-D-甘露糖合成本發(fā)明化合物，所述1，6-脫水-D-甘露糖包含本發(fā)明二氧戊環(huán)基胸腺嘧啶化合物對(duì)映體的必要立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。1，6-脫水-D-甘露糖可容易地轉(zhuǎn)化成受保護(hù)的二氧戊烷合成單體，其可用于胸苷的濃縮并且可以用胸苷進(jìn)行濃縮，在所述濃縮后通過(guò)去保護(hù)得到(-)-(R，R)-二氧戊環(huán)基胸腺嘧啶(R1是H)?？墒褂帽绢I(lǐng)域公知的容易使用的技術(shù)在二氧戊烷合成單體的游離羥基位上引入除了H以外的R1。
基于本發(fā)明二氧戊環(huán)基胸腺嘧啶化合物的藥物組合物包含對(duì)治療病毒，尤其是HIV感染治療有效量的上述化合物，和任選地可藥用添加劑、載體或賦形劑。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到治療有效量將根據(jù)治療的感染或病癥、其嚴(yán)重程度、所用治療方案、所用藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)以及接受治療的患者(動(dòng)物或人)而改變。
在本發(fā)明的制藥方面，本發(fā)明化合物優(yōu)選地與可藥用載體混合配制。一般而言，優(yōu)選以經(jīng)口給藥形式給予藥物組合物，但是某些制劑可通過(guò)腸胃外、靜脈、肌內(nèi)、經(jīng)皮、含服、皮下、栓劑或其它途徑給藥。優(yōu)選地在無(wú)菌鹽水中給予靜脈和肌內(nèi)制劑。當(dāng)然，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可在說(shuō)明書(shū)教導(dǎo)下修改制劑，從而在不給本發(fā)明組合物帶來(lái)不穩(wěn)定或在不改變其治療活性的情況下提供大量按照特殊給藥途徑的制劑。特別地，例如對(duì)本發(fā)明化合物進(jìn)行修飾使它們?cè)谒蚱渌d體中更易溶解，這可通過(guò)較小的修飾而容易地實(shí)現(xiàn)(鹽制劑，酯化等)，所述較小的修飾對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是公知的。本領(lǐng)域技術(shù)人員還公知的是為了使本發(fā)明化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)在患者中達(dá)到最大有益效果，可修改具體化合物的給藥途徑和給藥方案。
在某些藥物劑型中，優(yōu)選化合物的前藥形式，尤其包括本發(fā)明化合物的?；?乙酰化或其它)和醚(烷基和相關(guān))衍生物、磷酸酯和多種鹽形式。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會(huì)知道如何將本發(fā)明化合物容易地修飾成前藥形式，以促進(jìn)活性化合物輸送至在宿主組織或患者中的靶位。本領(lǐng)域技術(shù)人員還可以利用所用前藥形式的有用藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，從而將本發(fā)明化合物輸送至宿主組織或患者中的靶位以使化合物的期望效應(yīng)最大化。
包含在本發(fā)明治療活性制劑內(nèi)的化合物的量是治療感染或病癥，尤其是治療對(duì)3TC和/或AZT有抗藥性的HIV感染的有效量。一般而言，藥物劑型中本發(fā)明化合物的治療有效量通常為患者每天約0.05mg/kg-約100mg/kg或更多，更優(yōu)選地，患者每天略低于約1mg/kg-約25mg/kg或適量地更多，這取決于所用的化合物、治療的病癥或感染以及給藥途徑。本發(fā)明活性二氧戊環(huán)基胸腺嘧啶化合物優(yōu)選地以每天約0.5mg/kg-約25mg/kg的量向患者給藥，這取決于患者中藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。這種劑量范圍通常產(chǎn)生活性化合物的有效血中濃度，所述有效血中濃度范圍為在患者血中約0.05-約100微克/cc。為了本發(fā)明的目的，本發(fā)明組合物的預(yù)防或防止有效量在如上所述的治療有效量的濃度范圍之內(nèi)，其通常與治療有效量相同。
活性化合物的給藥可在連續(xù)給藥(靜脈滴注)至每天幾次經(jīng)口給藥(例如Q.I.D.)中變化，其可包括經(jīng)口給藥、局部給藥、腸胃外給藥、肌內(nèi)給藥、靜脈給藥、皮下給藥、經(jīng)皮給藥(可包括滲透促進(jìn)劑)、含服給藥和栓劑給藥以及其它給藥途徑。還可應(yīng)用腸包衣經(jīng)口片劑以增加化合物按照口腔給藥途徑時(shí)的生物利用度。最有效的劑型將取決于所選擇的具體藥物的生物利用度/藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，以及患者疾病的嚴(yán)重程度。由于給藥方便和可預(yù)見(jiàn)的良好患者依從性，特別優(yōu)選經(jīng)口劑型。
為制備本發(fā)明的藥物組合物，治療有效量的一種或多種本發(fā)明化合物優(yōu)選地與常規(guī)制藥技術(shù)中的可藥用載體緊密混合，從而得到制劑。載體可采用很多種形式，這取決于制劑期望的給藥形式，例如經(jīng)口給藥或腸胃外給藥。在制備經(jīng)口劑型的藥物組合物中，可使用任何常規(guī)藥物介質(zhì)。因此，對(duì)液體經(jīng)口制劑例如混懸液、酏劑和溶液劑而言，可使用的適當(dāng)載體和添加劑，所述載體和添加劑包含水、乙二醇、油、乙醇、芳香劑、防腐劑、著色劑等。對(duì)固體經(jīng)口制劑例如粉劑、片劑、膠囊，以及對(duì)固體制劑例如栓劑而言，可使用的適當(dāng)載體和添加劑，所述載體和添加劑包含淀粉、糖載體例如葡萄糖、甘露醇、乳糖和相關(guān)載體、稀釋劑、制粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。如有必要，可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將片劑或膠囊制成腸衣或持續(xù)釋放。這些劑型的使用可顯著提高化合物在患者中的生物利用度。
對(duì)非腸胃制劑而言，載體通常包含無(wú)菌水或氯化鈉水溶液，還可以包括其它組分，所述組分包括那些有助于分散的組分。當(dāng)然，當(dāng)使用無(wú)菌水并保持無(wú)菌時(shí)，組合物和載體也必須是滅菌的。還可制備注射混懸液，這時(shí)可使用適當(dāng)?shù)囊后w載體、混懸劑等。
還可通過(guò)常規(guī)方法制備脂質(zhì)體混懸液(包括針對(duì)病毒抗原的脂質(zhì)體)以制備可藥用載體。這適合輸送本發(fā)明核苷化合物的游離核苷、?；?烷基核苷或磷酸酯前藥形式。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物和組合物用于治療、預(yù)防或推遲HIV感染的發(fā)作。優(yōu)選地，為治療、預(yù)防或推遲HIV的發(fā)作，組合物將以經(jīng)口劑型按照量為約250微克-約500mg或更多，每天至少一次，優(yōu)選每天達(dá)到四次進(jìn)行給予。本發(fā)明化合物優(yōu)選經(jīng)口給藥，但是還可通過(guò)非腸胃給藥、局部給藥或以栓劑形式給藥。
在本發(fā)明化合物與其它的抗HIV藥劑共同給藥的情況下，本發(fā)明二氧戊環(huán)基胸腺嘧啶化合物的給藥量為約1mg/kg-約500mg/kg或更多或適量地更多，這取決于共同給藥的第二種抗HIV藥劑及其抗HIV的效力或抑制的HIV株、治療的病癥或感染以及給藥途徑。在HIV感染的情況下，其它的抗HIV藥劑優(yōu)選的給藥量為約100ug/kg(微克每千克)-約500mg/kg。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，這些化合物優(yōu)選的給藥量為約1mg/kg-約50mg/kg或更多(通常直至約100mg/kg)，這通常取決于藥物在患者中的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。這種劑量范圍通常在患者中產(chǎn)生活性化合物的有效血中濃度。本發(fā)明化合物可方便的用于預(yù)防或防止病毒感染或預(yù)防與病毒感染有關(guān)的臨床癥狀的發(fā)生。因此，本發(fā)明還包括預(yù)防治療HIV感染的方法。在本發(fā)明的這方面中，本發(fā)明組合物用于預(yù)防、減少與HIV或病毒有關(guān)的疾病或病癥如AIDS發(fā)作的可能性或推遲其發(fā)作。這種預(yù)防方法包含對(duì)需要這種治療的患者或處于發(fā)展成為HIV感染危險(xiǎn)之中的患者，單獨(dú)給予一定量的本發(fā)明化合物，或與其它抗HIV藥劑一起給予，從而有效地緩和、預(yù)防或推遲病毒感染的發(fā)作。在本發(fā)明的預(yù)防治療中，所用的抗病毒化合物優(yōu)選應(yīng)當(dāng)毒性較低，優(yōu)選對(duì)患者沒(méi)有毒性。在本發(fā)明這方面尤其優(yōu)選的是所用的化合物應(yīng)當(dāng)具有對(duì)病毒最大的作用，并且應(yīng)當(dāng)顯示對(duì)患者最小的毒性。在本發(fā)明化合物用于病毒感染的預(yù)防治療的情況下，這些化合物可按照與治療療法相同的劑量范圍(即約250微克-約500mg或更多，每天1-4次，用于經(jīng)口劑型)作為預(yù)防藥物進(jìn)行給藥，從而預(yù)防病毒感染的增殖，或者，推遲患者感染病毒性感染的發(fā)作或減少這種可能性，所述病毒性感染在臨床癥狀中得以表現(xiàn)。
此外，本發(fā)明化合物可單獨(dú)給藥或與其它藥物一起給藥，所述其它藥物包括本發(fā)明的其它化合物。本發(fā)明的某些化合物可通過(guò)減少其它化合物的新陳代謝、分解代謝或失活等對(duì)增加本發(fā)明某些藥物的生物利用度是有效的，并且這種期望效應(yīng)進(jìn)行共同給藥。
在下列實(shí)施例中單純通過(guò)例證的方式描述了本發(fā)明。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，這些實(shí)施例決非限制本發(fā)明，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下可進(jìn)行細(xì)節(jié)變化。
實(shí)施例實(shí)施例1在人類(lèi)淋巴細(xì)胞中對(duì)3TC和/或AZT具有抗藥性的HIV株細(xì)胞測(cè)定的DOT評(píng)估交叉抗藥性研究通過(guò)Ficoll-Hypaque不連續(xù)梯度離心法從健康血清陰性供體中分離人類(lèi)外周血液?jiǎn)魏?PMB)細(xì)胞(從Atlanta紅十字會(huì)獲得)。在細(xì)胞使用前用植物凝血素A(Difco，Sparks，MD)刺激細(xì)胞2-3天。從Dr.JohnMellor的實(shí)驗(yàn)室(匹茲堡大學(xué)，PA)獲得M184V、L74V、4XAZT、K65R、T215Y、T215Y/M184V病毒。從DuPont Pharmaceuticals優(yōu)惠獲得K103N病毒。評(píng)估β-D-二氧戊烷-T(DOT)和其它抗HIV藥劑對(duì)上述突變病毒板(panel of mutatedviruses)的交叉抗藥性。按照以上在Chu等，Tetrahedrofz Letters，Vol 32，No.31，第3791-3794頁(yè)(1991)中所述的方法制備DOT。對(duì)用于燒瓶(T25)分析的100TCID50/1E7細(xì)胞或用于24孔板分析的200 TCID50/6E5細(xì)胞/孔進(jìn)行大批量感染一小時(shí)。將細(xì)胞加入至平板和燒瓶中，所述平板和燒瓶包含十倍連續(xù)稀釋的受試化合物。分析介質(zhì)是RPMI-1640，其中添加了熱滅活的16％胎牛血清、1.6mM L-谷酰胺、80IU/ml青霉素、80μg/ml鏈霉素、0.0008％DEAE-葡聚糖、0.045％碳酸氫鈉以及26IU/ml重組白細(xì)胞介素-2(Chiron Corp，Emeryville，CA)。在相同的細(xì)胞濃度下培養(yǎng)未處理和未感染的PBM細(xì)胞作為對(duì)照。在37℃，潮濕的5％CO2空氣中維持細(xì)胞培養(yǎng)5天，收集上清液用于逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)活性。
在12,000rpm離心上清液2小時(shí)，使病毒成為小球。使用旋渦在100μl病毒增溶緩沖系統(tǒng)中溶解小球，所述緩沖系統(tǒng)包含0.5％Triton X-100，0.8MNaCI，0.5mM苯甲基磺酰氟化物，20％丙三醇以及0.05M Tris，pH 7.8。將十微升的各個(gè)樣品加入至75微升的逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)反應(yīng)混合物中(0.06M Tris，pH 7.8，0.012M MgCl2，0.006M二硫蘇糖醇，0.006mg/ml聚(rA)noligo(dT)12-18，96微克/ml dATP以及1μM的0.08mCi/ml3H-胸苷三磷酸(Moravek Biochemicals，Brea，CA)，在37℃下培養(yǎng)2小時(shí)。通過(guò)加入100μl包含0.05％焦磷酸鈉的10％三氯乙酸(TCA)停止反應(yīng)。使用Packard Harvester(Meriden，CT)收集濾紙上的酸不溶性產(chǎn)物，在Packard Direct Beta Counter(Meriden，CT)上讀取RT活性。RT結(jié)果以計(jì)數(shù)/分(CPM)每毫升表示。使用Belen′kii和Schinazi的中值作用方法從濃度-應(yīng)答曲線(xiàn)中測(cè)定抗病毒半數(shù)有效濃度(EC50)和90％有效濃度(EC90)。多重藥物影響了分析的可信區(qū)間。Antivir.Res.251-11(1994)。下表1提供了與上述實(shí)施例以及DOT對(duì)于對(duì)AZT和/或3TC有抗藥性HIV株的作用的有關(guān)數(shù)據(jù)。
表1二氧戊烷基胸腺嘧啶對(duì)抗抗藥HIV的活性
XXBRU(1) 0.38 3.0 1.1±0.13 0.98XXBRU(2) 0.48 6.7 0.83±0.110.98平均值 0.43 4.9標(biāo)準(zhǔn)差 0.07 2.6K65RPITT(1) 0.99 6.3 1.1±0.12 0.98 0.830.86K65RPITT(2) 0.21 3.1 0.82±0.160.96 0.280.60平均值 0.60 4.70.550.73標(biāo)準(zhǔn)差 0.55 2.30.390.19XXBRU(1) 1.2 7.3 1.2±0.16 0.98XXBRU(2) 0.76 5.2 1.1±0.13 0.99平均值 0.98 6.3標(biāo)準(zhǔn)差 0.31 1.54X AZTPITT0.49 8.4 0.77±0.003 0.99 2.0 3.8XXBRU0.24 2.2 1.0±0.02 0.99L74VPITT0.33 2.3 1.1±0.29 0.96 0.750.49XXBRU0.44 4.7 0.93±0.060.99K103N1.4 5.4 1.6±0.19 0.99 14.02.6XXBRU0.10 2.1 0.74±0.120.97T215Y0.27 5.9 0.71±0.130.98 2.7 5.9XXBRU0.10 1.0 0.95±0.190.98T215Y/M184V 0.32 2.4 1.1±0.14 0.99 0.460.92XXBRU0.69 2.6 1.7±0.18 0.99實(shí)施例2在相關(guān)實(shí)驗(yàn)中，評(píng)估二氧戊環(huán)基胸腺嘧啶(DOT)、β-D-9-(5-羥甲基-二氧戊環(huán)基-2-基)-2，4-二氨基-嘌呤(DAPD)和β-D-9-(5-羥甲基-二氧戊環(huán)基-2-基)鳥(niǎo)嘌呤(DXG)對(duì)大量對(duì)3TC和/或AZT具有抗藥性的HIV株的抑制作用。下表2和3描述了用于活性檢測(cè)的實(shí)施例中的基因型HIV抗性株(表2)和表型HIV抗性株(表3)。
表2HIV-1敏感/抗性匹配對(duì)的基因型
表3HIV-1敏感/抗性匹配對(duì)的表型
檢測(cè)三種受試化合物中每一種對(duì)抗不同HIV-1株的有效性。評(píng)估在PMBC中抗HIV效力，使用基于微量滴定板的逆轉(zhuǎn)錄酶分析法檢測(cè)逆轉(zhuǎn)錄酶活性(Buclcheit，et al.，AIDS Research and HumanRetroviruses，7295-302，1991)，使用MTS染色測(cè)定細(xì)胞生存能力。測(cè)定每一種化合物對(duì)上述每一種抗性病毒株的EC50(50％病毒復(fù)制的有效抑制量)、TC50(50％細(xì)胞毒性)和治療指數(shù)(TI，TC50/IC50)。二氧戊環(huán)基胸腺嘧啶的結(jié)果列于下表4中。表5顯示了本發(fā)明化合物與化合物3TC和AZT的抗性表型的對(duì)比。
表4DOT在PBMC中在抗性毒株中的抗病毒效力
1-發(fā)現(xiàn)病毒株分別對(duì)3TC和AZT具有高抗性*和抗性*。
2-發(fā)現(xiàn)病毒株分別對(duì)3TC和AZT有抗性*。
3-發(fā)現(xiàn)病毒株分別對(duì)3TC和AZT具有敏感性*和抗性*。
4-發(fā)現(xiàn)病毒株分別對(duì)3TC和AZT具有高抗性*和敏感性*。
*敏感性特性-＜5倍抗性，敏感；＞5倍抗性，抗性；＞100倍抗性，高抗性。
表5抗性表型對(duì)比
1-敏感性特性-＜5倍抗性，敏感性；＞5倍抗性，抗性；＞100倍抗性，高抗性。
討論使用標(biāo)準(zhǔn)化基于PBMC細(xì)胞的抗HIV分析法評(píng)估DAPD、DXG和DOT對(duì)HIV-1板3TC/AZT藥物敏感/抗性配對(duì)病毒分離株的抗病毒效力。還使用了平行分析法評(píng)估化合物對(duì)未感染PBM細(xì)胞的細(xì)胞毒性。
所有化合物被證實(shí)對(duì)四種AZT/3TC敏感HIV-1分離株具有很高的活性。然而，與AZT和/或3TC抗性病毒相比較，下列現(xiàn)象是顯然的。
1.AZT/3TC抗性分離株對(duì)DOT沒(méi)有交叉抗藥性，從而使這種化合物成為治療對(duì)AZT和/或3TC抗藥性的HIV株的出色候選化合物。
2.DXG顯示了與3TC相似的抗藥性特性，然而，所有程度的抗藥性一般低于3TC。
3.雖然不是所有的AZT抗性分離株對(duì)DAPD具有交叉抗藥性，但是DAPD顯示了與AZT相似的抗藥性。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，上述的說(shuō)明和實(shí)施例旨在實(shí)踐本發(fā)明，而決非限制本發(fā)明。在不脫離如權(quán)利要求所定義的本發(fā)明精神和范圍的情況下，可進(jìn)行細(xì)節(jié)變化。
權(quán)利要求
1.一種治療患者中HIV感染的方法，其中所述HIV感染顯示了對(duì)3TC或AZT的抗性，所述方法包含向需要這種治療的患者給藥有效量的下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的二氧戊環(huán)基胸腺嘧啶化合物或其可藥用鹽 其中R1是H、?；1-C20烷基或醚基、磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或磷酸二酯基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述HIV感染對(duì)3TC有抗性。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述HIV感染對(duì)AZT有抗性。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述HIV感染對(duì)3TC和AZT均有抗性。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的方法，其中所述二氧戊環(huán)基胸腺嘧啶化合物與至少一種抗HIV藥劑共同給藥，所述抗HIV藥劑通過(guò)不同于抑制病毒胸苷激酶的機(jī)制抑制HIV。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的方法，其中所述二氧戊環(huán)基胸腺嘧啶化合物與至少一種抗HIV藥劑共同給藥，所述抗HIV藥劑選自核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑和融合抑制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的方法，其中所述二氧戊環(huán)基胸腺嘧啶化合物與至少一種抗HIV藥劑共同給藥，所述抗HIV藥劑選自3TC、AZT、(-)-FTC、ddI、ddC、阿巴卡韋、替諾福韋、D-D4FC、D4T、Racivir、L-D4FC、NVP、DLV、EFV、SQVM、RTV、IDV、SQV、NFV、APV、LPV、fuseon及其混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的方法，其中R1是H、C2-C18酰基、磷酸鹽、磷酸二酯，或其可藥用鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的方法，其中R1是H。
10.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中R1是H。
11.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中R1是H。
12.一種治療患者中HIV感染的方法，其包含向需要這種治療的患者給藥有效量的下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的二氧戊環(huán)基胸腺嘧啶化合物或其可藥用鹽和至少一種抗HIV藥劑， 其中R1是H、?；?、C1-C20烷基或醚基、磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或磷酸二酯基，所述抗HIV藥劑通過(guò)不同于抑制病毒胸苷激酶的機(jī)制抑制HIV。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述HIV感染對(duì)3TC和/或AZT有抗性。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述HIV感染對(duì)3TC有抗性。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述HIV感染對(duì)AZT有抗性。
16.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述HIV感染對(duì)3TC和AZT均有抗性。
17.根據(jù)權(quán)利要求12-16任一項(xiàng)的方法，其中所述二氧戊環(huán)基胸腺嘧啶化合物與至少一種抗HIV藥劑共同給藥，所述抗HIV藥劑選自核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑和融合抑制劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求12-17任一項(xiàng)的方法，其中所述二氧戊環(huán)基胸腺嘧啶化合物與至少一種抗HIV藥劑共同給藥，所述抗HIV藥劑選自3TC、(-)-FTC、ddI、ddC、阿巴卡韋、替諾福韋、D-D4FC、racivir、L-D4FC、NVP、DLV、EFV、SQVM、RTV、IDV、SQV、NFV、APV、LPV、fuseon及其混合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求12-18任一項(xiàng)的方法，其中R1是H、C2-C18?；⒘姿狨?、磷酸二酯基，或其可藥用鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中R1是H。
21.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中R1是H。
22.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中R1是H。
23.一種藥物組合物，其包含有效量的至少一種下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的二氧戊環(huán)基胸腺嘧啶化合物或其可藥用鹽和有效量的至少一種其它的抗HIV藥劑，以及任選可藥用載體、添加劑或賦形劑， 其中R1是H、?；?、C1-C20烷基或醚基、磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或磷酸二酯基，所述抗HIV藥劑通過(guò)不同于抑制病毒胸苷激酶的機(jī)制抑制HIV。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的組合物，其中所述的其它抗HIV藥劑選自核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑和融合抑制劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的組合物，其中所述的其它抗HIV藥劑選自3TC、AZT、(-)-FTC、ddI、ddC、阿巴卡韋、替諾福韋、D-D4FC、Racivir、L-D4FC、NVP、DLV、EFV、SQVM、RTV、IDV、SQV、NFV、APV、LPV、fuseorn及其混合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求23的組合物，其中R1是H、C2-C18?；?、磷酸酯、磷酸二酯基，或其可藥用鹽。
27.根據(jù)權(quán)利要求23的組合物，其中R1是H。
28.根據(jù)權(quán)利要求24的組合物，其中R1是H。
29.根據(jù)權(quán)利要求25的組合物，其中R1是H。
30.一種降低患者感染HIV可能性的方法，所述方法包含向處于發(fā)生HIV危險(xiǎn)之中的患者給予有效量的下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的二氧戊環(huán)基胸腺嘧啶化合物或其可藥用鹽以及任選地給予至少一種抗HIV藥劑， 其中R1是H、?；1-C20烷基或醚基、磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或磷酸二酯基，所述抗HIV藥劑通過(guò)不同于抑制病毒胸苷激酶的機(jī)制抑制HIV。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中所述HIV對(duì)3TC和/或AZT有抗性。
32.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中所述HIV對(duì)3TC有抗性。
33.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中所述HIV對(duì)AZT有抗性。
34.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中所述HIV對(duì)3TC和AZT均有抗性。
35.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中所述抗HIV藥劑選自核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑和融合抑制劑。
36.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中所述抗HIV藥劑選自3TC、(-)-FTC、ddI、ddC、阿巴卡韋、替諾福韋、D-D4FC、Racivir、L-D4FC、NVP、DLV、EFV、SQVM、RTV、IDV、SQV、NFV、APV、LPV、fuseon及其混合物。
37.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中R1是H、C2-C18?；?、磷酸酯、磷酸二酯基，或其可藥用鹽。
38.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中R1是H。
39.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中R1是H。
40.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中R1是H。
41.化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療需要這種治療的患者中的HIV，所述化合物包含下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的二氧戊環(huán)基胸腺嘧啶化合物或其可藥用鹽， 其中R1是H、?；?、C1-C20烷基或醚基、磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或磷酸二酯基。
42.根據(jù)權(quán)利要求4 1的用途，其中所述HIV感染對(duì)3TC和/或AZT有抗性。
43.根據(jù)權(quán)利要求41的用途，其中所述HIV感染對(duì)3TC有抗性。
44.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中所述HIV感染對(duì)AZT有抗性。
全文摘要
本發(fā)明涉及將化學(xué)結(jié)構(gòu)式(I)所示二氧戊環(huán)基胸腺嘧啶化合物用于治療對(duì)3TC和/或AZT有抗性的HIV感染中的用途，其中R
文檔編號(hào)A61K31/675GK1723025SQ200380105479
公開(kāi)日2006年1月18日 申請(qǐng)日期2003年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月9日
發(fā)明者鐘·K·楚, 雷蒙德·F·希納齊 申請(qǐng)人:佐治亞大學(xué)研究基金會(huì), 埃默里大學(xué)