專利名稱：親脂性化合物配制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有親脂性化合物的藥物配制劑。
背景技術(shù)：
可采用多種方法對患者施用藥劑。這些方法包括非腸胃給藥、口服給藥、眼部給藥、鼻部給藥、局部給藥、經(jīng)粘膜給藥。這些不同類型的給藥方式還有種種變形。例如非腸胃給藥包括靜脈注射、皮下注射、腹膜內(nèi)注射、肌肉注射和骨髓腔內(nèi)注射。選擇給藥方式應考慮藥物化合物的性質(zhì)及所治療疾病的性質(zhì)。
親脂性化合物是非極性的，在水中的溶解度低。使親脂化合物增溶的不同技術(shù)包括見述于Praveen等人的美國專利第5,314,685號和Fernardes等人的美國專利第4,992,271號中的技術(shù)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及含有親脂性化合物的藥物配制劑。親脂性化合物在含有醇(例如乙醇)和表面活性劑的溶液中以使之增溶。增溶了的化合物可進一步溶于可藥用水溶液中，如WFI(注射用水)、D5W(5％的葡萄糖水)、D5W0.45％的鹽水，得到適于對患者施用的藥物配制劑。該配制劑優(yōu)選使用于非腸胃給藥。
因此，本發(fā)明第一個方面在于含有以下物質(zhì)的配制劑(a)由可藥用表面活性劑和醇以10∶1～1∶10(V/V)的比例構(gòu)成的溶液；和(b)優(yōu)選為至少1mg/ml的親脂性化合物。該化合物在配制劑中是可溶的。
在涉及該比例的優(yōu)選實施方案中，優(yōu)選的比例為10∶1～1∶2(V/V)，更優(yōu)選的比例為2∶1～1∶2(V/V)。
在涉及親脂性化合物用量的優(yōu)選實施方案中，優(yōu)選的量為5mg/ml，更優(yōu)選的量為10mg/ml。
“親脂性化合物”意指一種非極性化合物，它在水中的溶解度大于其在非極性有機溶劑中的溶解度。所述化合物例如長鏈醇。本發(fā)明所述的配制劑可使易溶于醇的親脂性化合物增溶。優(yōu)選的親脂性化合物不溶于水溶液。更優(yōu)選的化合物則具有象5-甲基異噁唑-4-羧酸-(4-三氟甲基)-N-酰苯胺(也稱為來氟米特)在醇和水溶液中的溶解特性。
在給患者施藥之前，加入表面活性劑，以使之可稀釋為可藥用溶液。優(yōu)選的表面活性劑是非離子型表面活性劑?？伤幱帽砻婊钚詣┑睦影≒OLYSORBATE 80。以及其它聚氧亞乙基脫水山梨醇脂肪酸酯、單油酸甘油酯、聚乙烯醇和脫水山梨醇脂。
含親脂性化合物的溶液的pH值被優(yōu)選地調(diào)至親脂性化合物穩(wěn)定的pH值上。在一個優(yōu)選的實施方案中，pH值調(diào)為2～7。pH值可用可藥用賦形劑來調(diào)節(jié)，所述賦形劑例如抗環(huán)血酸、檸檬酸、乳酸、醋酸、酒石酸、硫酸鈉、鹽酸、氫氧化鈉、甘油、磷酸鈉以及醋酸鈉。
由于含有醇，在給患者進行施藥之前，配制劑必須溶于足量的可藥用水溶液中，以避免由于醇含量造成的有毒效應?？伤幱盟芤旱奶砑恿繎阋员苊馊苎饔谩４急砻婊钚詣┤芤簝?yōu)選地至少以1∶5的比例用水溶液稀釋，更優(yōu)選的比例為1∶10(V/V)，最優(yōu)選的比例為1∶15(V/V)，以得到可藥用配制劑。先有技術(shù)中己知的可藥用水溶液舉例如WFI和含等滲鹽水的溶液。
對于不同的配制劑組分或者配制劑本身，術(shù)語“可藥用”或“藥用”的含義是該成分或配制劑不妨礙治療制劑表現(xiàn)出治療效果或者并不導致不可按受的消極副作用。《美國藥典·國家處方集》(美國藥典公約公司，洛克維爾，MD1990)〔《The United States Pharmacopeia，TheNational Formulary》(United States Pharmacopeia Convention，Inc.，Rockville，MD1990)〕中提供了可藥用藥劑的例子。(列入本申請作為參考文獻)。不可接受的副作用根據(jù)不同的疾病而變化。通常來說，病情愈嚴重，可耐受的毒效應愈大。先有技術(shù)中己知不同疾病的不可接受的副作用。
本發(fā)明第二方面在于使用上述的配制劑來治療患者。本配制劑可用于治療不同的疾病，尤其是細胞過度增生癥。治療制劑優(yōu)選為非腸胃給藥。
“細胞過度增生癥”是指在一多細胞有機體中的一個或多個細胞團發(fā)生過度細胞增長，并導致對多細胞有機體的損害的病癥(例如不適或降低壽命)。過度細胞增生可參考大眾人群和/或參考一特定患者(例如在患者生活中的早先的時期)來確定。細胞過度增生癥可發(fā)生在不同類型的動物以及人類身上，并根據(jù)所影響的細胞產(chǎn)生不同的物理癥狀。細胞過度增生癥包括癌癥、血管增生癥、纖維組織生成紊亂以及自體免疫紊亂。
本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點將體現(xiàn)于下文描述的優(yōu)選實施方案以及權(quán)利要求中。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及含有醇和表面活性劑，可增加親脂性藥劑溶解度的配制劑。本配制劑可使對需要用親脂性化合物進行治療的患者施藥更方便。
下面以來氟米特為例來說明配制親脂性化合物用于施藥的能力?；谙旅嫣峁┑闹笇б约八钠渌H脂性化合物的治療應用，本發(fā)明可用于與這些其它的化合物一起來制備配制劑，使治療更為容易。優(yōu)選為人類患者。I.親脂性化合物本發(fā)明可用于配制不同的親脂性化合物來進行施藥。例如結(jié)構(gòu)上與來氟米特以及N-(4-三氟-甲基苯基)-2-氰基-3-羥基巴豆酰胺相關(guān)的化合物，如在下文節(jié)I.B.中所述的那些可溶于醇，但微溶或不溶于水的化合物均可用本發(fā)明配制以用于治療施藥。
其它的親脂性化合物可根據(jù)它們的物理特征及治療用途未確定。例如《內(nèi)科常備參考書》(第48版，1994)〔《Physician Desk Reference》(Edition48，1994)〕中列出的，不溶于水溶液或者溶于POLYSORBATE80的化合物均是可選擇的良好的化合物。這樣的化合物的例子有紫杉酚、足葉乙甙、雙氯乙亞硝脲、甲基乙硫氧孕前酮、鬼臼噻吩甙、92-氟-16-甲基脫氫皮質(zhì)醇。另外一些可選的化合物如在唐卓的《抑制細胞過度增長的化合物及方法》(Cho Tang，Compounds andMethods for Inhibitmg Hyper-Proliferative Cell Growth)(美國專利申請第08/426,789號，申請日為1995年4月21日)中所述的化合物，引入此處，作為參考。這樣的化合物溶于醇的能力以及某一特定藥物配制劑的制備可按這里所說明的方法來進行。茲以制備來氟米特配制劑為例說明之。A.來氟米特配制劑來氟米特在非腸胃施藥中用以溶解化合物的標準配制劑里的溶解度低。例如來氟米特在VPD(126mg乙醇，40mg POLYSORBATE 80，3mg檸檬酸，15mg苯甲醇，以及325mg PEG MW300；也稱為PBTE)中的溶解度約為60mg/ml。非腸胃施藥用VPD配制劑必須用可藥用水溶液以至少1∶2的比例稀釋以避免有毒效應。這樣的稀釋可能導致親脂性化合物沉淀。對于來氟米特，當用可藥用水溶液，如WFI稀釋，在VPD中濃度大于5mg/ml時會發(fā)生沉淀。
增加來氟米特的溶解度可以對患者通過非腸胃給藥施用更大劑量的來氟米特。本發(fā)明所說明的配制劑能用醇和表面活性劑來增加來氟米特的溶解度。來氟米特在醇中的溶解度約為100mg/ml；而加入表面活性劑可以使藥劑在注射前稀釋為可藥用水溶液。
來氟米特在溶液中的穩(wěn)定性依賴于pH值。堿性的pH值會導致其分解為N-(4-三氟-甲基苯基)-2-氰基-3-羥基巴豆酰胺。配制劑的pH值可用可藥用賦形劑來調(diào)節(jié)。例如POLYSORBATE 80醇配制劑的表觀pH值可用檸檬酸來調(diào)節(jié)。
來氟米特的優(yōu)選pH值為4～6，用生理賦形劑調(diào)節(jié)。當用水溶液稀釋時pH值會進一步降低。例如，用水溶液以1∶1或更高的比例稀釋可使pH值降為2.5～4.0。
如上所述，因為高的醇含量，醇表面活性劑配制劑不能直接給患者使用，必須用足量的可藥用水溶液稀釋以避免有毒的醇效應。優(yōu)選的醇溶液應至少被稀釋為1∶5，更優(yōu)選為至少為1∶10，最優(yōu)選為至少1∶15，從而得到可藥用配制劑。
增加5-甲基異噁唑-4-羧酸-(4-三氟甲基)-N-酰苯胺的溶解度有許多好處。例如更大量的5-甲基異噁唑-4-羧酸-(4-三氟甲基)-N-酰苯胺可在一次加入，從而達到更持久的效力，因而可減少連續(xù)進藥的需要。更高的濃度可使更多藥物溶于更少的總體積中，可能需要更大量的藥物以達到某一確定的治療效果。溶解度的增加可以降低對具有有害副作用配制劑的需求。B來氟米特及相關(guān)化合物來氟米特，N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羥基巴豆酰胺以及結(jié)構(gòu)上與之相關(guān)的化合物均被認為對抑制過度細胞增生是有用的。來氟米特作為一種藥物前體，在體內(nèi)形成實際上起作用的N-(4-三氟-甲基苯基)-2-氰基-3-羥基巴豆酰胺。
根據(jù)Kommerer F-J等人的美國專利第4,284,786號(1981)和Kommerer F-J等人的美國專利第4,351,841號(1982)的摘要(二者皆引入此處作為參考文獻)，來氟米特…有抗風濕、消炎、退熱和止痛功效，并可用于多重硬化癥的治療。
Heubach的美國專利第4,087,535號(1978)(引入此處，作為參考)表明來氟米特具有抗炎癥及鎮(zhèn)痛之功效。
Robertson S.M.和Lang L.S.的歐洲專利申請0,413,329 A2(1992年公開)涉及5-甲基異噁唑-4-羧酸，包括來氟米特(引入此處，作為參考)。該專利申請聲稱本發(fā)明涉及通過使用5-甲基異噁唑-4-羧酸-N-酰苯胺和羥基亞乙基-氰基乙酸-N-酰苯胺衍生物，以免疫病原學來治療眼部疾病的方法。此外，該化合物在用免疫病原學治療由于全身性疾病引起的眼部疾病是有效的。該化合物顯示出免疫抑制性，抑制發(fā)炎，以及溫和的抗過敏能力，對治療象葡萄膜炎(包括風濕性小結(jié))，視網(wǎng)膜炎，過敏(包括春季角膜結(jié)膜炎和過敏性的或巨型乳頭狀結(jié)膜炎)和干眼病(Sjogren′s綜合征)這樣的眼疾是有用的。此外，該化合物在可延長角膜或其它眼部組織移植物的成活性，以及作為特應性免疫損傷患者的外科輔助療法是有用的。
Bartlett R.R.等人的題為《異噁唑-4-羧酸酰胺及羥亞烷基-氰基乙酰胺，含此類化合物的藥物以及此類藥物的應用》的專利申請PCT/EP90/01800(引為參考文獻)的摘要中明確說明異噁唑-4-羧酸酰胺衍生物和羥基亞烷基-氰基乙酰胺衍生物適于治療癌癥。這些化合物可用現(xiàn)有技術(shù)方法制備。此外，它們中的一些是新型的，適于治療風濕性疾病。
Bartlett等人的美國專利第5,268,382號(1993)(引為參考文獻)中提到來氟米特和N-(4-三氟-甲基苯基)-2-氰基-3-羥基巴豆酰胺在克服移植對寄主疾病中的應用，特別是對全身性紅斑狼瘡的應用。
Bartlett R.R.等人在《藥劑與作用》3210-21(1991)(引入此處，作為參考文獻)的文章中指出來氟米特對阻止和治療許多自體免疫動物疾病是十分有效的。
其它一些涉及到來氟米特，N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羥基巴豆酰胺以及結(jié)構(gòu)上與之相關(guān)的化合物的出版物包括以下一些Bartlett等，《來氟米特新型免疫調(diào)控藥》見《非類固醇類抗炎癥藥物》，第二版，第349-366頁，Lewis和Furst編，Dekker，N.Y，N.Y.；《Pharmaprojects》，PJB出版公司出版，Richmond，Surrey，U.K.；《Hoechst present future plans》，見《R&D焦點藥物新聞》，1994年10月3日；《Hoechst許可及最新R&D》，見《R&D焦點藥物新聞》，1992年2月10日；《來氟米特》，見《R&D焦點藥物新聞》，1994年5月23日；Xiao等，《移植》58828-834，1994；Xiao等，《移植》261263-1265，1994；McChesn等，移植》571717-1722，1994；Bartlett等，《Springer Semin免疫病理學》14381-394，1993；Nichterlein等，《Immunol.Infect.Dis》418-22，1994；Williams等，《移植》571223-1231，1994；Weithmann等題為《來氟米特用于抑制白介素1α的應用》，EP6077742 A2，940727，Weithmann等題為《來氟米特在抑制白介素1β中的應用》，EP607775 A2，940727；Weithmann等題為《來氟米特在抑制腫瘤壞死因子α中的應用》，EP607776 A2，940727；Weithmann等題為《來氟米特在抑制白介素8中的應用》，EP60777 A2，940727；Ju等，《藥學學報》，9290-94，1994；Weithmann等，《藥劑與作用》41164-170，1994；Ju等《中國藥理學報》15223-226，1994；Chong等，《移植》551361-1366，1993；Zielinski等《藥劑與作用》，38(特定會議出版物)C80-C82，1993；Chong等，《移植進展》25747-749，1993；Williams等，《移植進展》25745-746，1993；Schorlemmer等，《移植進展》25763-767，1993；Giant等，《免疫病理學》23105-116，1992；Ulrichs等《移植進展》24718-719，1992；Ogawa等，《藥劑與作用》31321-328，1990；以及Thoenes等，《國際免疫藥學雜志》11921-929，1989；Bartlett等題為《2-氰基-3-羥基-烯酰胺，其制備方法，其作為藥物的應用，含有它的藥物組合物以及得到的中間產(chǎn)物》的0551230 A1。(這些文獻均引入此處，作為參考)。
來氟米特，N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羥基巴豆酰胺以及相關(guān)的化合物還可用于治療各種細胞過度增生癥，正如Hirth等人在題為《血小板源涉及生長因子的疾病例如癌癥的治療》，美國專利序列號08/370,357中所述(SUGEN公司，本發(fā)明的受讓人亦為美國專利序列號08/370,574的共同受讓人，在此引入本發(fā)明，作為參考)。II.細胞過度增生癥細胞過度增生癥包括癌癥，血管增生癥，纖維組織生成紊亂以及自體免疫紊亂。這些病癥并不必然是相互獨立的。例如，纖維組織生成紊亂可能與血管增生癥有關(guān)，或同時發(fā)生。例如，動脈粥狀硬化(在這里作為一種典型的血管增生癥)會引起不正常的纖維組織生成。
血管增生癥是指血管性的和血管系的疾病，通常導致血管不正常增生。這樣的疾病的例子包括再狹窄視網(wǎng)膜病，動脈粥狀硬化。動脈粥狀硬化的嚴重損害是由對動脈壁的內(nèi)皮及平滑肌損害的過度炎癥性增生反應引起的(Ross.R，Nature 362801～809，(1993))。部分的反應可為PDGF-BB分泌以及內(nèi)皮和平滑肌細胞內(nèi)的PDGF-R的活化作用介導。兩種細胞的遷移以及細胞增生在動脈粥狀硬化的形成中均起作用。
纖維組織生成紊亂是由于細胞外基質(zhì)的不正常生成導致的。纖維組織生成紊亂的例子包括肝硬化和腎小球細胞增生癥。肝硬化是典型的細胞外基質(zhì)成分增長，導致肝瘢痕的形成。肝硬化會導致象肝的硬變一類的疾病。導致肝瘢痕的細胞外基質(zhì)增生亦可由病毒感染，如肝炎所致。脂細胞在肝硬化中起一重要作用。不合適的PDGF-R活化作用會刺激脂細胞增生。
腎小球疾病是由腎小球細胞的不正常增生引起的。腎小球細胞的過度增生癥包括各種人類腎疾病，如血管性腎炎，糖尿性腎病，惡性腎硬化，血栓性小血管綜合癥，移植物排斥和非炎性腎血管球病變。
癌癥可是由于不同種類細胞的不正常生成而造成的。“癌細胞”是指各種類型的惡性瘤腫，大部分會侵入周圍的組織，并可以轉(zhuǎn)移到別的位置(如《Stedman′s醫(yī)學詞典》，第25版，Hensyl編1990年，中所定義的)。能用象來氟米特的配制劑治療的癌癥的例子包括軸內(nèi)腦癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、肺癌、Kaposi′s肉瘤和皮癌。
這些不同類型的癌可以進一步細分。例如，軸內(nèi)腦癌包括多形性神經(jīng)蝕質(zhì)細胞瘤、退行性星細胞瘤、星細胞瘤、室管膜瘤、間膠質(zhì)瘤、神經(jīng)管胚細胞瘤、腦膜瘤、肉瘤、血管母細胞瘤、實質(zhì)性松果腺。
血管的形成和擴展，即血管及血管系的形成，在各種生理過程，如胚胎發(fā)育、傷口愈合、有機體再生中起重要作用。它們在癌的生長中起作用，它們使癌的脈管生成變得容易。因此，可通過不同的機理來抑制癌的生長，例如可直接阻止癌細胞的生長和/或阻止支持癌生長的細胞的生長。A.卵巢癌上皮卵巢癌約占所有卵巢腫瘤的90％，仍然是高致命的惡性病。晚期卵巢癌的治療通常包括細胞再生手術(shù)，之后再結(jié)合用烷基化藥劑的化學治療，如順氯氨鉑和環(huán)磷酰胺，然而晚期卵巢癌患者的長期成活率相當?shù)?，一般?0～20％，主要是由于通過腹膜腔并在某些情況下通過淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移性腫瘤的高突發(fā)性。此外，順氯氨鉑的化學療法有潛在的腎毒性和進行性神經(jīng)變性病。
卵巢癌的治療可通過把來氟米特施藥于支持基質(zhì)細胞(例如，腫瘤或轉(zhuǎn)移性損傷生長的框架，包括但不限于結(jié)締組織和血管內(nèi)皮細胞)，和/或結(jié)合血管內(nèi)皮細胞來進行治療?？紤]到卵巢癌通過腹膜腔的局部擴散，優(yōu)選的治療方法是通過靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)注射，尤其對于晚期患者。
B神經(jīng)蝕質(zhì)瘤本文所述化合物也可用于神經(jīng)蝕質(zhì)瘤科的原發(fā)性軸內(nèi)腦腫瘤的治療，例如星細胞瘤和成蝕質(zhì)細胞瘤。多形性成蝕質(zhì)細胞瘤是成年人中最常見和最惡性的星細胞腫瘤，在原發(fā)性腦腫瘤中超過半數(shù)(例如，見Cecil醫(yī)學教材，Wyngaarden，Smith，Bennett(編輯)WB Saunders，1992，P2220)。
靜脈及血管內(nèi)給藥被認為是優(yōu)選的給藥方式。此外，微導管技術(shù)在將本發(fā)明的組合物直接輸送到神經(jīng)蝕質(zhì)瘤部位是特別有效的，它可以實現(xiàn)立即與癌及鄰近的內(nèi)皮細胞局部接觸，因此可能減小由于遠端血管內(nèi)輸送所帶來的潛在毒性。
III.劑量合適的劑量取決于多種因素，如所要治療的疾病的類型，所用的特定的化合物，患者的體型大小及生理條件。這里所說的某一化合物的治療有效劑量可通過細胞培養(yǎng)和動物模型來初步估計。例如，在動物模型中可配制一劑量以達到循環(huán)濃度范圍，這一范圍最初是考慮到在細胞培養(yǎng)檢測中所確定的IC50數(shù)據(jù)。動物模型數(shù)據(jù)可用于更準確地確定對人的有效劑量。
“治療有效劑量”，對于治療癌癥是指某一足以帶來以下一個或多個結(jié)果的劑量減小腫瘤的大?。蛔柚拱┺D(zhuǎn)移；阻止癌的生長，優(yōu)選是停止它的生長；減輕由于癌癥帶來的不適，延長癌癥患者的生命。
“治療有效劑量”對于除了癌癥之外的其它細胞過度增生癥的治療是指某一足以帶來以下一個或多個結(jié)果的劑量阻止導致疾病的細胞的生長，優(yōu)選是停止其生長；減輕疾病帶來的不適，延長疾病患者的生命。
也可通過確定藥物在血漿中的半衰期和生物分布狀況以及在血漿，腫瘤和主要器官中的新陳代謝，以有利地選擇最適合用于抑制疾病的藥物。這樣的測定，如HPLC分析可對用藥物治療的動物的血漿進行，輻射標記的化合物位置可通過象X光，CAT掃描，和MRI一類的檢測手段來確定。在篩選試驗中表現(xiàn)出強抑制強性，而藥代動力學性能差的化合物，可以通過改變其化學結(jié)構(gòu)和再試驗而優(yōu)化。此時可以用藥代動力學性能良好的化合物作為模型。
毒性研究也可通過測量血細胞組成來進行。例如，毒性研究可按以下步驟進行1)將化合物施用給小鼠(同時使用一只未處理的對比小鼠)；2)在每一處理組中，定期從小鼠的尾靜脈中獲取血樣；3)分析樣品的紅、白細胞量，血細胞組成，以及淋巴細胞對多形核細胞的百分比。比較藥劑量范圍的結(jié)果與對照組的結(jié)果以確定是否有毒性。
在每一毒性研究的最后，可犧牲動物來進一步研究(優(yōu)選應按照美國獸醫(yī)協(xié)會安樂死小組的指南報告，《美國獸醫(yī)協(xié)會雜志》，202229-249，1993進行)。從每一處理組中選取有代表性的動物經(jīng)過全面的驗尸，可得到轉(zhuǎn)移，反常疾病或毒性的直接證據(jù)。組織中全部的異常處被標記，并對所有組織進行組織學檢測。會導致體重或血液成分減少的化合物不是優(yōu)選的，對于對主要器官有不利副作用的化合物同樣不優(yōu)選。一般來說，不利副作用越大，該化合物越不是優(yōu)選的。
對于治療癌癥，預期的來氟米特的每日劑量為1～500mg/天，優(yōu)選為1～250mg/天，最優(yōu)選為1～50mg/天。如果活性部分的血漿濃度足以維持治療效果，則可降低給藥頻率。
血漿濃度反映藥的效力。通常來說，化合物的效力越大，則達到治療有效所需的血漿濃度就越低。
IV實施例下述實施例說明了本發(fā)明的不同方面及實施方案。實施例并非旨在限制本發(fā)明。
來氟米特增溶于不同比例的POLYSORBATE 80和醇中。然后測試了來氟米特溶液用水溶液稀釋的能力。結(jié)果見表I。
表I
PBTE 6CWFI是指3％苯甲醇；80％POLYSORBATE 80；65％PEGMW300；24％醇；和6mg/ml檸檬酸。*33％T66％E(33％POLYSORBATE 80和66％的醇，v/v)；50％T50％E(50％ POLYSORBATE 80和50％醇，v/v)；66％T33％E(66％POLYSORBATE 80和33％醇，v/v)。**使用0.45％NaCl溶液，WFI，5％葡萄糖水，及含0.45％NaCl和5％的葡萄糖水溶液進行稀釋也得到相同的結(jié)果。
表I表明POLYSORBATE 80醇(33％66％，v/v)或(66％33％，v/v)(分別表示為33％T66％E和66％T33％E)的增溶效果好。這些配制劑可以增加來氟米特的溶解度及用水溶液稀釋性(在33％T66％E為25mg/ml，或在66％T33％E中為50mg/ml)。
正如上面提到的，來氟米特在溶液中的穩(wěn)定性取決于pH值。為了穩(wěn)定來氟米特，不同量的檸檬酸(1～20mg/ml)添加到33％T66％E和66％T33％E溶液中。檸檬酸降低溶液的表觀pH值。然而，來氟米特不能再以同樣的濃度溶于33％T66％E溶液中。因此，優(yōu)選的表面活性劑與醇的比例約為1∶2(例如各組分可±50％)。
33％T66％E和4mg/ml檸檬酸溶液的pH值為5.3；33％T66％E和6mg/ml檸檬酸溶液的pH值為5.2。用0.45 NaCl溶液，WFI，0.9％NaCl或含有0.45％NaCl和5％葡萄糖水溶液來進一步稀釋這些載體，則pH值降至約3。
用水溶液稀釋，在室溫下(22～26℃)，濃度為25mg/ml的33％T66％E溶液中來氟米特沉淀出來的時間超過3天。在室溫及4℃下，20mg/ml的33％T66％E溶液(含有4mg/ml或6mg/ml檸檬酸)中的來氟米特不發(fā)生沉淀。在2～8℃下經(jīng)過7天，沉淀開始發(fā)生。
其它的實施方案涵蓋于下述權(quán)利要求之內(nèi)。故此雖然已示例和描述了幾種實施方案，尚可作若干種變化，而不會背離本發(fā)明的精神及范圍。
權(quán)利要求
1一種配制劑，它含有a)含有可藥用表面活性劑和醇的溶液，該表面活性劑和醇的比例為10∶1～1∶10(V/V)；b)至少1mg/ml的親脂性化合物。
2.權(quán)利要求1中的配制劑，其中溶液還含有可藥用賦形劑，以得到2～7的pH值。
3.權(quán)利要求2中的配制劑，基中該溶液用可藥用水溶液以至少1∶5的比例稀釋，得到可藥用配制劑。
4.權(quán)利要求3中的配制劑，基中該溶液用可藥用水溶液以至少1∶10的比例稀釋，得到可藥用配制劑。
5.權(quán)利要求4中的配制劑，其中所述比例為10∶1～1∶2(V/V)。
6.權(quán)利要求5中的配制劑，其中可藥用表面活性劑為POLYSORBATE 80。
7.權(quán)利要求4中的配制劑，其中的化合物為5-甲基異噁唑-4-羧酸-(4-三氟甲基)-N-酰苯胺。
8.權(quán)利要求4中的配制劑，其中該化合物是N-(4-三氟-甲基苯基)-2-氰基-3-羥基巴豆酰胺。
9.權(quán)利要求4中的配制劑，其中該比例約為1∶2。
10.權(quán)利要求9中的配制劑，其中的化合物為5-甲基異噁唑-4-羧酸-(4-三氟甲基)-N-酰苯胺或N-(4-三氟-甲基苯基)-2-氰基-3-羥基巴豆酰胺。
11.權(quán)利要求1中的配制劑，其中至少含有5mg/ml的化合物。
12.用親脂性化合物給予患者治療的方法，所述方法包括以下步驟a)用可藥用水溶液稀釋配制劑得到可藥用配制劑，該配制劑含有可藥用表面活性劑和醇的溶液以及至少1mg/ml的親脂性化合物，該表面活性劑和醇的比例為10∶1～1∶10(V/V)；b)對患者施用該藥物配制劑。
13.權(quán)利要求12中的方法，其中藥物配制劑還含有生理賦形劑，以提供2～7的pH值。
14.權(quán)利要求13中的方法，其中該配制劑用可藥用水溶液以至少1∶10的比例稀釋，得到該可藥用配制劑。
15.權(quán)利要求14中的方法，其中患者患有細胞過度增生癥。
16.權(quán)利要求15中的方法，其中該比例為10∶1～1∶2。
17.權(quán)利要求16中的方法，其中該比例約為1∶2。
18.權(quán)利要求16中的方法，其中化合物為5-甲基異噁唑-4-羧酸-(4-三氟甲基)-N-酰苯胺。
19.權(quán)利要求16中的方法，其中化合物是N-(4-三氟-甲基苯基)-2-氰基-3-羥基巴豆酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有親脂性化合物的藥物配制劑。該親脂性化合物溶解于含有醇(例如乙醇)和表面活性劑的溶液中。增溶了的化合物可進一步溶解在可藥用水溶液中,如WFI(注射用水)、D5W(5%的葡萄糖水)、D5W 1/2N鹽水、形成一種適于對患者施用的可藥用配制劑。該配制劑優(yōu)選使用于非腸胃治療。
文檔編號A61K31/421GK1182371SQ9619348
公開日1998年5月20日 申請日期1996年4月17日 優(yōu)先權(quán)日1995年4月26日
發(fā)明者D·P·施瓦茨, L·K·肖維爾 申請人:蘇根公司