專利名稱：皮膚外用劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及皮膚外用劑，特別是使肌膚白而美的作用優(yōu)異、使用性、安全性均好的皮膚外用劑。
背景技術(shù)：
以眼角的皺紋和斑點、雀斑等色素沉著為代表的皮膚老化現(xiàn)象較之其他組織和器官更早地表現(xiàn)出來，并多在20多歲即出現(xiàn)。這可認為是皮膚處于身體的最外層，易受到紫外線、氧氣、化學物質(zhì)等外部的刺激(應(yīng)激反應(yīng))的緣故。
這些因紫外線、應(yīng)激反應(yīng)所致的斑點、雀斑等黑色素在皮膚上的沉著，是由于作為黑色素產(chǎn)生細胞的色素細胞的增殖和色素細胞內(nèi)的黑色素產(chǎn)生機能的亢進所致。最近的研究表明，紫外線和應(yīng)激反應(yīng)的作用導致皮膚內(nèi)活化色素細胞的因子增加，從而導致斑點、雀斑的產(chǎn)生。
以前，為防止這樣的皮膚損害以及為使肌膚白而美的目的，常使用抗壞血酸及其衍生物。
但是，使用以前所用的抗壞血酸及其衍生物時，難于充分達到阻止色素沉著的效果。
另一方面，七葉樹素醇(エスシノ-ル)是歐洲七葉樹種子提取物中的七葉樹素(多種皂角苷的混合物)經(jīng)堿性分解、除去酰基而得的三萜系皂角苷，不存在于歐洲七葉樹種子提取物及七葉樹素中。
由于歐洲七葉樹種子的提取物具有抗炎癥作用，而已被配入用于防止皮膚變色的化妝品中(特開昭53-9328、特開昭62-81306、特開平2-117619)。另外，七葉樹素作為歐洲七葉樹種子提取物中的有效成分也已知具有抗炎癥作用(應(yīng)用藥理9883，1975)。
此外，我們發(fā)現(xiàn)了七葉樹素具有抗色素沉著作用亦即使肌膚白而美的作用(特愿平5-246161)。但是七葉樹素醇具有使肌膚白而美的作用卻全然不為人知。
發(fā)明的公開鑒于前述先有技術(shù)的問題，本發(fā)明的目的在于提供可直接有效地抑制色素沉著，使肌膚白而美的作用好、使用性、安全性都佳的皮膚外用劑。
為達到前述目的，本發(fā)明人進行了銳意研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)七葉樹素醇及其鹽具有優(yōu)異的使肌膚白而美的作用，并且其使用性、安全性均佳，從而完成了本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明是以含有選自七葉樹素醇及其鹽的一種或二種以上物質(zhì)為特征的皮膚外用劑。
下面詳細說明本發(fā)明。
本發(fā)明的七葉樹素醇及其鹽具有抑制在皮膚上產(chǎn)生色素細胞活化因子及其作用的作用，結(jié)果抑制色素細胞產(chǎn)生黑色素以及色素細胞的異常增殖。
本發(fā)明的皮膚外用劑的有效成分七葉樹素醇及其鹽是下列結(jié)構(gòu)式(1)的化合物(七葉樹素醇)及其鹽，并且已知比七葉樹素的細胞毒性顯著低(Folia Histchemica et Cytchemica 1669，1978)。 其中，R1為氫原子或羥基；R2為吡喃糖殘基。
但是，其使肌膚白而美的作用卻完全不為人知。并且，還全然不知由七葉樹素醇及其鹽構(gòu)成的皮膚外用劑。
這種七葉樹素醇及其鹽可以經(jīng)對歐洲七葉樹種子等植物的提取物或七葉樹素進行堿性分解得到。例如，將七葉樹素溶于甲醇鈉/甲醇溶液中，加熱回流，回至室溫。用強酸性樹脂中和后，過濾除去樹脂、濃縮。對它用ヮコ一凝膠C200柱等凝膠色譜進行分離、純化?；蛘呒訜峄亓骱筮M行重結(jié)晶。這樣得到的七葉樹素醇含有一種或二種以上上述結(jié)構(gòu)式(1)的化合物。
上述結(jié)構(gòu)式(1)的七葉樹素醇中，已確認其中R1為羥基、R2為β-D-吡喃葡糖；R2為羥基，R2為β-D-吡喃木糖；R1為氫原子、R2為吡喃半乳糖的物質(zhì)(M.YOSHIKAWA等，Chem.Pharm.Bull.42(6)1357-1357(1994))。
七葉樹素醇鹽可列舉鈉鹽、鉀鹽等堿土金屬鹽類、堿性氨基酸或醇胺等以及其酯類等。具體可列舉七葉樹素醇鈉鹽、七葉樹素醇鉀鹽、七葉樹素醇銨鹽等。
七葉樹素醇及其鹽的配合量可根據(jù)其使用形態(tài)、使用目的、使用方法、劑型等進行適宜選擇，但對于組合物總量通常為0.001％～20.0重量％，優(yōu)選0.01％～5.0重量％。另外，配合到皮膚化妝品中時，優(yōu)選使用組合物總量的0.1重量％以上。
七葉樹素醇及其鹽可與凝血酸和/或熊果苷結(jié)合使用而進一步增強使肌膚白而美的使用。在此所用的凝血酸以及熊果苷的使肌膚白而美的作用是公知的(特開昭62-249134，特公平4-15764)。此時凝血酸和/或熊果苷的配合量可適當選擇，但對于組合物總量通常為0.001％～20.0重量％，優(yōu)選0.01～7.0重量％。這些物質(zhì)可以單獨使用一種，或者組合使用兩種以上。另外，本發(fā)明的皮膚外用劑的有效成分七葉樹素醇及其鹽不造成局部或全身的不利影向。
還有，本發(fā)明的皮膚外用劑除前述必須成分之外，也可同時使用多糖類、膽甾醇類、胎盤提取物、甘草等植物的提取物、甘草酸及其衍生物、甘草次酸及其衍生物、生育酸及其衍生物、抗壞血酸及其衍生物、曲酸及其衍生物、氫醌類、類黃酮、松香油、日柏醇、消尖痛、丁基羥基甲苯等抗氧化劑、紫外線吸收劑等。
本發(fā)明的皮膚外用劑可按常規(guī)方法制成乳液、洗劑、霜劑、透明膠、貼劑、粉末劑、軟膏劑等各種劑型的化妝品及醫(yī)用制劑，另外除前述必要成分外還可根據(jù)需要適宜配合其他常用成分，例如賦形劑、油類、表面活性劑、防腐劑、保濕劑、香料、水、醇類、增粘劑、著色劑等。此外，作為內(nèi)服劑，也可制成錠劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑、飲用劑等各種劑型的醫(yī)用制劑。
實施發(fā)明的最佳方式下面基于實施例對本發(fā)明作更詳細的說明。但本發(fā)明不限于下列實施例。
本發(fā)明中所用的七葉樹素醇含有對歐洲七葉樹種子的提取物中的七葉樹素進行堿性分解而得的一種或二種以上的結(jié)構(gòu)式(1)的化合物，并可按下列方法得到。
也就是說，將從歐洲七葉樹種子中提取得到的七葉樹素溶于甲醇鈉/甲醇溶液中，加熱回流，回至室溫。用強酸性樹脂中和后，過濾除去樹脂，濃縮。對它用ヮコ—凝膠C200柱等進行凝膠色譜分離、精制?；蛘呒訜峄亓骱筮M行重結(jié)晶。
用本發(fā)明得到的七葉樹素醇中，含有一種或二種以上結(jié)構(gòu)式(1)的化合物。
首先，在實施例之前，列舉本發(fā)明有效成分的效果試驗例，說明本發(fā)明的有效性。按表1的配方，用常規(guī)方法調(diào)制化妝水，研究對肌膚白而美的效果。<試驗方法>
以70名臉上有斑點、雀斑等的29-49歲女性作試驗對象，5名1群，分為14群，以含有各種成分的化妝水每日涂臉1次，持續(xù)3個月，以下列判定標準判定使用后的使肌膚白而美的效果。<判定標準>
顯著效果色素沉著不再顯現(xiàn)有效色素沉著變得很薄稍稍有效色素沉著稍變薄無效色素沉著無變化<判定>
A被試驗者中顯著有效、有效及稍稍有效的比例為80％以上的情況B被試驗者中顯著有效、有效及稍稍有效的比例為65～80％的情況C被試驗者中顯著有效、有效及稍稍有效的比例為50～65％的情況D被試驗者中顯著有效、有效及稍稍有效的比例為50％以下的情況結(jié)果結(jié)果和配方一起列于表1中表1成分 1 23 4 5 6 7 8七葉樹素醇0.00010.0010.010.11.05.010.020.0乙醇 2525 25 25 25 25 25 25聚氧化乙烯油醇 0.2 0.2 0.2 0.20.20.20.2 0.2甘油 5.0 5.0 5.0 5.05.05.05.0 5.0精制水余量 余量 余量余量 余量 余量 余量余量使肌膚白而美的效果 DCB B A A A A由這些結(jié)果可知，本發(fā)明的皮膚外用劑使肌膚白而美的效果突出。使肌膚白而美的效果從0.001％含量開始出現(xiàn)，0.01％以上時變得顯著。但是，即使配合5.0％以上也看不出效果大幅度改變，超過10重量％時，出現(xiàn)溶解度等方面的問題。
然后研究和七葉樹素醇配合凝血酸、熊果苷、抗壞血酸的情況。
結(jié)果和配方一起示于表2中。
表2成分 9 10 11 比較例1 比較例2 比較例3七葉樹素醇0.1 0.050.05- - -凝血酸- 0.5 - 1.0 - -熊果苷- - 0.5 - 1.0 -抗壞血酸 - - - - - 3.0乙醇 25 25 25 25 25 25聚氧化乙烯油醇 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2甘油 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0精制水余量余量余量余量余量余量使肌膚白而美的效果 B A A C C C從上述結(jié)果可看出，單獨配合0.1％的七葉樹素醇時，使肌膚白而美的效果評價結(jié)果為B，而單獨配合凝血酸、熊果苷或抗壞血酸時，使肌膚白而美的效果為C。配合七葉樹素醇和凝血酸或熊果苷時，使肌膚白而美的效果為A，兩者表現(xiàn)出相互促進的效果。
下面列舉實施例對本發(fā)明作更詳細說明。但本發(fā)明并不限于此。另外如無其他說明，則配合量均以重量％表示。
實施例1 冷霜劑硬脂酸 5.0硬脂醇 4.0硬脂酸丁酯 8.0甘油單硬脂酸酯 2.0七葉樹素醇 0.5丙二醇 10.0甘油 4.0氫氧化鉀 0.2防腐劑·抗氧化劑 適量香料 適量離子交換水 余量制法將丙二醇、氫氧化鉀和七葉樹素醇加入到離子交換水中溶解，加熱并保持于70℃(水相)?；旌掀渌煞郑訜崛芙?，保持于70℃(油相)、將油相緩緩加至水相中，全部加完后，保持該溫度進行反應(yīng)。完畢后，用均化器均勻乳化，一邊充分攪拌，一邊冷卻至30℃。
實施例2 中性冷霜劑硬脂醇7.0硬脂酸2.0羊毛脂2.0三十碳烷 5.02-辛基月桂醇 6.0
聚氧化乙烯(25ml)十六醇醚 3.0甘油單硬脂酸酯2.0熊果苷3.0七葉樹素醇鈉鹽1.0防腐劑·抗氧化劑 適量離子交換水余量制法將丙二醇、熊果苷及七葉樹素醇鈉鹽加入到離子交換水中，加熱，保持70℃(水相)?；旌掀渌煞?，加熱溶解，保持70℃(油相)。將油相加入到水相中進行預(yù)乳化，用均化器均勻乳化后，一邊充分攪拌一邊冷卻至30℃。
實施例3冷霜劑固體石蠟5.0蜂蠟10.0液體石蠟41.0甘油單硬脂酸酯 2.0聚氧化乙烯(20ml)山梨糖醇酐單月桂酸酯2.0凝血酸 1.0七葉樹素醇 2.0丁基羥基甲苯0.4肥皂粉 0.1
硼砂0.2離子交換水 余量香料適量防腐劑 適量制法將肥皂粉、硼砂、凝血酸以及七葉樹素醇加到離子交換水中，加熱溶解，保持70℃(水相)?；旌掀渌煞?，加熱溶解，保持70℃(油相)，一邊攪拌油相一邊緩緩加入到水相中進行反應(yīng)。反應(yīng)終了后用均化器均勻乳化，乳化后充分攪拌，并冷卻至30℃。
實施例4乳液硬脂酸2.5十六醇1.5液體石蠟 10.0聚氧化乙烯(10ml)單油酸酯 2.0聚乙二醇1500 3.0三乙醇胺 1.0七葉樹素醇鉀鹽0.1α-生育酚 0.1離子交換水余量香料 適量防腐劑適量制法將聚乙二醇、三乙醇胺以及七葉樹素醇鉀鹽加入到離子交換水中，加熱溶解，保持于70℃(水相)?；旌掀渌煞?，加熱溶解，保持于70℃(油相)。將油相加入到水相中，進行預(yù)乳化，用均化器均勻乳化，然后充分攪拌，同時冷卻至30℃。
實施例5乳液微晶石蠟 1.0十六醇1.0蜂蠟 2.0羊毛脂1.5液體石蠟 3.0甘油 2.0山梨糖醇酐倍半油酸酯 4.0聚氧化乙烯(20ml)山梨糖醇酐單油酸酯1.0丙二醇5.0凝血酸5.0七葉樹素醇0.5離子交換水余量香料 過量防腐劑·抗氧化劑 適量制法將聚乙二醇、三乙醇胺、凝血酸及七葉樹素醇加入到離子交換水中，加熱溶解，保持于70℃(水相)。混合其他成分，加熱溶解，保持于70℃(油相)，將油相加入到水相中，進行預(yù)乳化，用均化器均勻乳化，然后一邊充分攪拌一邊冷卻至30℃。
實施例6化妝水(醇相)95％乙醇10.0聚氧化乙烯硬化蓖麻油2.0丙二醇 4.0油醇0.1卵磷脂 2.5(水相)甘油0.8七葉樹素醇銨鹽 0.2離子交換水 余量紫外線吸收劑適量制法調(diào)制水相、醇相后可溶化。
實施例7貼劑(ピ—ルオフ型)(醇相)95％醇10.0聚氧化乙烯(15ml)油醇醚2.0七葉樹素醇5.0防腐劑適量香料 適量(水相)聚乙烯醇 12.0
甘油 3.0聚乙二醇1500 1.0凝血酸3.0離子交換水余量制法在80℃調(diào)制水相，冷卻至50℃。再添加在室溫調(diào)制好的醇相，然后均勻混合，放置冷卻。
如上所述，本發(fā)明的皮膚外用劑因作為本發(fā)明特征的七葉樹素醇的作用而成為使肌膚白而美的效果好，防止皮膚的斑點、雀斑、使皮膚紋理齊整、濕潤、并且安全性高的產(chǎn)品。
另外，通過共用七葉樹素醇和凝血酸或熊果苷使前述使肌膚白而美的效果得到協(xié)同地改善。
權(quán)利要求
1.皮膚外用劑，其特征在于含有一種或兩種以上選自下列結(jié)構(gòu)式(1)的七葉樹素醇(エスシノ—ル)及其鹽的物質(zhì) 其中，R1為氫原子或羥基，R2為吡喃糖殘基。
2.按權(quán)利要求1的皮膚外用劑，其特征在于其中七葉樹素醇及其鹽在外用劑中配有0.01-5.0重量％。
3.按權(quán)利要求1或2的皮膚外用劑，其特征在于還配合有凝血酸和/或熊果苷。
4.按權(quán)利要求3的皮膚外用劑，其特征在于其中凝血酸和/或熊果苷在所述皮膚外用劑中配有0.01％～7.0重量％。
全文摘要
以含有一種或二種以上選自下列結(jié)構(gòu)式(1)的七葉樹素醇及其鹽的物質(zhì)為特征的皮膚外用劑。其中，R本發(fā)明的皮膚外用劑因作為本發(fā)明特征的七葉樹素醇的作用而令其使肌膚白而美的作用好、安全性高。
文檔編號A61K8/34GK1130350SQ9519061
公開日1996年9月4日 申請日期1995年7月7日 優(yōu)先權(quán)日1994年7月7日
發(fā)明者前田憲壽, 加來留美子, 橫川佳浩, 福田實 申請人:株式會社資生堂