專利名稱：仙草藤膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以補腎為主治療結(jié)締組織疾病和免疫性疾病的藥品，即仙草藤膠囊。
在我國醫(yī)藥領(lǐng)域，中藥研究以前所未有的規(guī)模蓬勃發(fā)展，有千百萬醫(yī)藥科學(xué)家，以聰明的才智，高超的技術(shù)，日以繼夜研究和開發(fā)新藥，為振興中華民族衛(wèi)生健康事業(yè)作貢獻。在治療“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、紅斑狼瘡”等結(jié)締組織疾病和免疫性疾病方面，現(xiàn)有藥品療效不高，毒副作用大，不能達到有效的治療目的。
本發(fā)明的目的就是提供一種以補腎為主治療結(jié)締組織疾病和免疫性疾病的仙草藤膠囊，可治療疑難病“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、紅斑狼瘡”等結(jié)締組織病，組方合理，提取加工工藝先進，療效高，毒副作用小，藥源廣，價格低廉。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案一種仙草藤膠囊，其特征在于方劑組成為仙靈脾(淫羊藿)、甘草、雷公藤。
其制備方法由以下工藝步驟實現(xiàn)(一)淫羊藿提取工藝(1)淫羊藿粗品提取工藝粗切之原藥加入8倍量1％硫酸水，保持80℃回流提取3小時，濾取藥液另置；殘渣再加5倍量1％硫酸液，按同一操作提取2小時，連續(xù)2次，復(fù)濾取藥液與前液合并，集合多次酸水提液，濃縮成比重達1.1-1.2；加95％乙醇等量沉淀雜質(zhì)，靜置12-14小時，抽取上清液過濾，沉淀用45％已醇洗滌2-3次，將沉淀中可溶成分洗出，濾液和洗液合并，回收乙醇，減壓濃縮冷卻成膏；(2)淫羊藿皂甙純品提取工藝淫羊藿粗品浸膏加70％4倍量乙醇，加熱回流2小時，過濾，濾渣再加2倍量乙醇回流1小時，過濾，回收乙醇，60℃干燥；(3)淫羊藿多糖提取工藝淫羊藿粉碎粗粉加75％乙醇5倍量0.5AHaoH加熱回流2小時，過濾，同法提取三次，合并濾液濃縮成膏，加95％乙醇隨攪拌至沉淀、過夜、過濾，回收乙醇，連續(xù)2次；加水2倍量，用DEAE纖維素(磷酸鹽型)柱層析純化，得純品淫羊藿多糖；(二)甘草提取工藝(1)粗甘草酸提取工藝粗甘草粉用12倍量0.5％氨水滲漏，連續(xù)3次，滲漏液濃縮至原體積1/5過濾，濾液加濃硫酸至PH3，過濾析出的沉淀，水洗3次，60℃以下干燥既得粗甘草酸；(2)純品甘草酸提取工藝以上所得粗甘草酸400g，加4倍量乙醇，加熱回流3小時，過濾，濾渣加2倍量乙醇回流2次，合并回流液加10g活性炭，回流脫色半小時冷卻、過濾，濾液通氨氣至PH7-7.5，無固體析出為止，濾液沉淀，以少量乙醇洗滌、室溫干燥，得甘草酸銨250g；(3)注射用純品甘草酸白色結(jié)晶前步得到的甘草酸銨250g，繼續(xù)用4倍量的80％乙醇，加熱溶解并用活性炭脫色，冷卻過濾，回收乙醇，濾液濃縮，析出白色結(jié)晶；(4)甘草殘渣和沉淀物，提取甘草酸、甘草酸鈣、甘草黃酮甘草殘渣和沉淀物加1％H2SO4-70％7醇為溶媒，熱浸8小時后，加熱回流2小時，過濾，連續(xù)2次，合并過慮，回收乙醇，濃縮成膏，同時回收得甘草酸、甘草酸鈣、甘草黃酮；(三)雷公藤總甙提取工藝(1)雷公藤粗粉用85％甲醇5倍量回流提取，趁熱過濾，藥渣再加入新鮮溶劑，反復(fù)回流提取3次，每次4小時，合并4次甲醇提取液，回收甲醇，減壓濃縮，即得粗總甙浸膏；(因皂甙在熱醇中溶解，冷后既析出，所用熱醇回流提取)；(2)粗皂甙浸膏加水溶解，后用液滴逆流層析(D.C.C-A型)溶劑系統(tǒng)為氯仿-甲醇-正丁醇-水(體積比按45∶60∶6∶40)，下層作固定相，上層作移動相，溶出溶液用自動分步收集儀收集，回收溶劑；正丁醇提取液，水洗后減壓濃縮，即得純皂甙；(3)為防止含有殘留正丁醇，工藝最后采用稀乙醇再處理方法，以縮短干燥時間，去除正丁醇?xì)埩?，即得純品雷公藤甙?四)仙草藤膠囊制劑工藝淫羊藿甙50mg/kg/日，淫羊藿黃酮20mg/kg/日，淫羊藿多糖20mg/kg/日；甘草酸50mg/kg/日，甘草黃酮10mg/kg/日，雷公藤甙1.5mg/kg/日；均按50kg體重計算用量，共計7575mg/50kg/日，共分裝16個大號膠囊，每個膠囊裝473.43mg。
本發(fā)明具有以下顯著效果1、本發(fā)明有創(chuàng)新性，組方合理、高效、低毒由仙靈脾(又名淫羊藿)、甘草、雷公藤組成，現(xiàn)有技術(shù)中未見以補腎為主治療結(jié)締組織疾病和免疫性疾病，而臨床治愈率、顯效率、有效率很高，毒副作用很小。如治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎。(1)本發(fā)明所提供的藥方有很強的補腎壯陽、強筋壯骨、益精、補腰膝、活血化瘀、祛風(fēng)濕散寒、化痰通絡(luò)功效，并有很強的解毒作用。對久病入絡(luò)，經(jīng)久不愈，痰瘀互結(jié)，正虛邪實之癥有獨特療效。促進DNA合成和蛋白質(zhì)合成，促進正常骨生長和受損骨恢復(fù)健壯，特別對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎真正達到高效、獨特的優(yōu)良效果。(2)高效臨床療效比單服雷公藤高，根據(jù)236例臨床治療觀察，服“仙草藤膠囊”3-7天有98％的人能達到止痛，7天內(nèi)消腫率達87％，治愈率達52.12％，顯效率達79.31％，有效率達96.91％，類風(fēng)濕因子轉(zhuǎn)陰率達76.6％，共治強直性脊柱炎129例，治愈率55.81％，顯效率32.56％，好轉(zhuǎn)率9.3％，總有效率97.67％。治愈率+顯效率＝88.37％，均較單服雷公藤高?！跋刹萏倌z囊”真正達到高效的獨特效果。(3)低毒以前單服雷公藤片或膠囊80天，心、肝、腎、生殖系統(tǒng)均有不同程度損傷病變，毒副作用達30-68.46％，生殖系統(tǒng)損傷在84％。現(xiàn)在治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎服“仙草藤膠囊”連服180天，服藥時間比以前增加1.66倍，經(jīng)檢測心、肝、腎、生殖系統(tǒng)器管均無明顯損害。說明“仙草藤膠囊”無嚴(yán)重毒性，只是部分人有較輕的胃腸道反應(yīng)，原有心、肝病者，個別人有反應(yīng)。但對生殖系統(tǒng)1-2％的人有反應(yīng)或性欲減退現(xiàn)象，個別人有精子異常。所有女性無閉經(jīng)或子宮減重等，說明毒性很低。
2、本發(fā)明所提供的藥方三味藥提取工藝先進、純度高，所以毒副作用??；特別是雷公藤甙用液滴逆流層析(D.C.C-A型)純度高，所以毒性低。
3、本發(fā)明新的中藥提純成分組方合理由于淫半藿甙、淫羊藿黃酮、淫羊藿酸多糖，甘草酸(甘草皂甙)、甘草黃酮、雷公藤甙(因毒性最低雷公藤甙類＜三萜類＜生物堿＜二萜類)三種藥均是甙類和黃酮類組成，所以無配伍禁忌，藥效穩(wěn)定，有協(xié)同作用。
4、本發(fā)明具有強有力的抗炎作用抑制免疫反應(yīng)，又有免疫增強作用，有體液免疫和細(xì)胞免疫作用，雙向調(diào)節(jié)作用，能誘生r-干擾素(IFN-r)，白細(xì)胞介素-2(IL-2)，白細(xì)胞介素-3(IL-3)，腫瘤壞死因于(TNF-a)，β1-轉(zhuǎn)化因子(TGF-B1)，HIV-1抑制因子，自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)，這些免疫活性物質(zhì)對調(diào)節(jié)免疫、抑制腫瘤、抑制HIV有顯著作用，特別對結(jié)締組織疾病及免疫性疾病的治療取得了獨特效果。
5、本發(fā)明有強的抗腫瘤和抗艾滋病毒作用三藥均有很強的抗腫瘤活性，抑制和殺傷腫瘤靶細(xì)胞，并能抑制HIV增殖，抑制HIV轉(zhuǎn)錄酶。
6、本發(fā)明所提供的藥方有很強的解毒作用能解除雷公藤對心、肝、腎、內(nèi)分泌和生殖系統(tǒng)的毒性。淫羊藿對內(nèi)分泌功能有促進和增強作用如催淫作用，促進附睪、精囊腺發(fā)育。對女性提高垂體對黃體生成素釋放激素LRH反應(yīng)性，能增強垂體前葉、卵巢、子宮重量等。對抗或是說解除雷公藤對心、肝、腎、內(nèi)分泌生殖系統(tǒng)的毒性。甘草解除雷公藤的作用更強，甘草復(fù)合體(LX)對心、肝、腎、內(nèi)分泌系統(tǒng)有保護作用，對雷公藤所致心律失常有保護作用，使心臟收縮力加強，對生殖系統(tǒng)損害有保護作用，防傷害作用，甘草依劑量對男、女生殖系統(tǒng)有雙向調(diào)節(jié)作用。
7、本發(fā)明有抗菌、抗真菌、抗病毒作用能抑制金葡菌、鏈球菌、真菌和病毒作用，對HIV有強的抑制作用，并能抑制HIV轉(zhuǎn)錄酶。
8、本發(fā)明所提供的服藥方法是中藥口服方法的創(chuàng)新三種藥組成膠囊，按50公斤體重計算藥量，日一次或分次服用；由于按細(xì)胞生長增殖周期，所以2-3天服藥一天，這樣用藥既減少毒副作用，使間歇期1-2天正常細(xì)胞又恢復(fù)活性，細(xì)胞增殖，達到服藥期強的免疫抑制作用，間歇停藥期強的免疫增強作用，分泌IFN-r、IL-2、NK、TNF-α等，又增強免疫功能。
9、本發(fā)明藥源廣、價格低廉而療效高、毒副作用小，便于推廣應(yīng)用。
現(xiàn)將本發(fā)明藥理、臨床應(yīng)用、毒副作用簡介如下一、本發(fā)明方劑的藥理作用1、對內(nèi)分泌功能有促進和增強作用(1)能促進精液分泌，使前列腺、精囊及提肛肌重量增加。(2)催淫作用使精液分泌亢進，刺激感覺神經(jīng)而興奮性欲。(3)促進男性睪酮(TS)分泌和CAMP的生成。(4)對女性能提高垂體對黃體生成素釋放激素LRH的反應(yīng)性，及卵巢黃體生成素LH的反應(yīng)性能明顯增加垂體前葉、卵巢、子宮重量，服藥后，卵巢HCG、LH受體特異性結(jié)合力提高3倍。
2、對免疫功能有增強作用對腎虛病人T細(xì)胞數(shù)、淋轉(zhuǎn)率、抗體、抗原及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能低下者，服“仙草藤膠囊”后各項指標(biāo)均有提高，對腎臟的組織學(xué)改變和減少細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生，對機體免疫有促進作用。
3、低濃度增加Ea花結(jié)率，高濃度降低Ea花結(jié)率，說明低濃度增強免疫作用，高濃度抑制免疫作用，對免疫有雙向調(diào)節(jié)作用。
4、對免疫球蛋白影響免疫球蛋白(1g)具有對抗外來細(xì)菌、病毒、各種毒素等有害物質(zhì)侵襲，維持生物自身的穩(wěn)定和免疫監(jiān)視等各種重要作用?；颊咴诜幥?gG、1gA測定其值在正常值下，服“仙草藤膠囊”后1gG、1gA含量明顯增加。老年人1g增加是長壽的表現(xiàn)。
5、方劑中所含黃酮類成份對免疫功能有增強和抑制作用總黃酮能提高血清溶血素抗體水平，增加抗體生成細(xì)胞數(shù)，促進淋轉(zhuǎn)率，增加巨噬細(xì)胞吞噬功能。高濃度可強烈抑制淋巴細(xì)胞對ConA、LPS的增殖反應(yīng)，混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)?？傸S酮抑制率和藥物濃度呈正比。同時可延長同種異體小鼠心臟移植存活期。
6、方劑中多糖類能抑制雷公藤對造血系統(tǒng)、骨髓造血干細(xì)胞的破壞。使脾淋巴細(xì)胞增殖，產(chǎn)生白細(xì)胞介素2(IL-2)，多糖類有促進免疫應(yīng)答作用，同時能增強免疫記憶功能。并能增加ConA誘性r-干擾素(IFN-r)和IL-2。
7、方劑有類固醇激素作用并能刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸興奮，而促使腎上腺皮質(zhì)釋放激素(CRH)的分泌增加，或選擇性地興奮垂體上的CRH受體，間接作用于腎上腺而分泌激素。體內(nèi)腎上腺皮質(zhì)激素含量增加起到作用(1)抗炎作用。(2)免疫抑制作用。(3)抗毒素作用。(4)抗休克作用。(5)對代謝的作用。(6)對淋巴細(xì)胞和血液細(xì)胞作用。8、方劑有很強的免疫抑制作用和抗炎作用鎮(zhèn)痛、解熱、鎮(zhèn)靜、解痙作用對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎3-7天止痛率達98％，7天內(nèi)消腫率達88％，治愈率達52％，顯效率達78.6％，有效率達98.3％，類風(fēng)濕因子轉(zhuǎn)陰率達76.6％。
9、抗腫瘤作用和抗HIV作用該方能抑制ConA和LPS對淋巴細(xì)胞的增殖，抑制和殺滅腫瘤靶細(xì)胞。對HIV增殖有很強的抑制作用，雷公藤甙T1是抑制PHA誘導(dǎo)下細(xì)胞IL-2mRNA和IL-2RP55mRNA的轉(zhuǎn)錄，抑制作用在PHA誘導(dǎo)至第12小時末作用最強。T1對CD4+細(xì)胞和CD8+細(xì)胞均有明顯抑制作用，對CD4+細(xì)胞抑制作用最強。
10、方劑治結(jié)締組織病藥理、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等該方能抑制抗原結(jié)合細(xì)胞和抗體分泌細(xì)胞的抗綿羊紅細(xì)胞的特異性抗體產(chǎn)生，阻斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)1gG抗體合成的反饋途徑，而使疾病得到緩解。也可使體內(nèi)亢進的免疫反應(yīng)趨向正常，服“仙草藤膠囊”后病人血清1gG、1gM、1gA均降低，類風(fēng)濕因子(RF)滴度減低或轉(zhuǎn)陰，說明該方有強的抑制抗體生成作用。
二、單味藥理作用(一)仙靈脾(淫羊藿)藥理作用1、對內(nèi)分泌功能有促進和增強作用(1)淫羊藿水浸膏可促進狗精液分泌，提取物給小鼠注射后，前列腺、精囊及提肛肌重量增加，注射淫羊藿甙20-40mg/kg其活力可與7.5mg睪丸相當(dāng)，相當(dāng)于雄性激素效應(yīng)。(2)淫羊藿有催淫作用是由于精液分泌亢進，精液充滿后，刺激感覺神經(jīng)，間接興奮性欲而引起。(3)淫羊藿甙(ICA)能明顯促進小鼠附睪、精囊腺的發(fā)育，能明顯促進睪酮(Ts)的基礎(chǔ)分泌和CAMP的生成醇提取物能促進Ts的基礎(chǔ)分泌及人絨毛膜促性腺激素的刺激分泌，并可通過CAMP途徑使TS的分泌增加。(4)淫羊藿對下丘腦-垂體-性腺軸功能。淫羊藿提取液1ml/100g體重給雌性大鼠，5天后測定能提高垂體對黃體生成素釋放激素LRH的反應(yīng)性及卵巢黃體生成素LH的反應(yīng)性，能明顯增強大鼠垂體前葉、卵巢、子宮重量。服藥后卵巢HCG、LH受體特異性結(jié)合力約提高3倍。說明淫羊藿對下丘腦-垂體-性腺軸等分泌系統(tǒng)的分泌功能有增強作用。
2、對免疫功能有增強作用(1)免疫功能降低，特別是腎虛病人T細(xì)胞數(shù)量，淋轉(zhuǎn)率、抗體、抗原及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能低下，而給過淫羊藿等補腎藥治療均可提高。小鼠0.5ml腹腔注射，對機體免疫有促進作用，淫羊藿可明顯減輕腎臟的組織學(xué)改變和減少細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生。(2)淫羊藿水煎劑濃度5mg/ml，能增加Ea花結(jié)率，50mg/ml濃度可降低Et花結(jié)率。提示淫羊藿低濃度有促進Ea花結(jié)率形成，高濃度抑制ANAE活性作用。(3)淫羊藿對免疫球蛋白的影響免疫球蛋白(1g)具有對抗外來細(xì)菌、病毒等有害物質(zhì)的侵襲，維持生物自身的穩(wěn)定和免疫監(jiān)視等各種重要作用。62例1gG、1gA服藥前測定其值在正常值下，服淫羊藿后血中1gG、1gA含量明顯增加，老年人免疫球蛋白增加，是長壽的表現(xiàn)。
3、淫羊藿總黃酮對免疫功能的影響(1)總黃酮能提高小鼠血清溶血素抗體水平，增加脾臟抗體生成細(xì)胞數(shù)，促進PHA刺激的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化反應(yīng)，增加巨噬細(xì)胞吞噬功能。50％甲醇提取物總黃酮可強烈抑制小鼠淋巴細(xì)胞對COnA、LPS的增殖反應(yīng)和小鼠同種異體心臟移植的存活期。(2)總黃酮對T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率總玫瑰花環(huán)(EtRFC)活性玫瑰花環(huán)(EaRFC)T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)換率(LBT)值較低的老年人，服藥3個月后不僅改善臨床癥狀，而且對人T細(xì)胞免疫功能有明顯增強。
4、淫羊藿多糖(RPS)對疊氮胸苷抑制小鼠造血和免疫功能有對抗作用(1)給小鼠疊氮胸苷80mg/kg，其外周血細(xì)胞，骨髓造血干細(xì)胞和粒單系祖細(xì)胞數(shù)量，脾淋巴細(xì)胞增殖和產(chǎn)生白細(xì)胞介素IL-2(IL-2)的能力顯著降低。給淫羊藿多糖10-20mg/kg，上述疊氮胸苷毒副作用可部分或全部消失。EPS對初次或再次體液免疫反應(yīng)，有促進免疫應(yīng)答作用，同時還可增加免疫記憶功能。(2)小鼠注射EPS10-50mg/kg，胸腺縮小L3、T4和Lrt2+細(xì)胞數(shù)減少對有絲分裂原刺激反應(yīng)降低，但此時胸腺細(xì)胞增殖和產(chǎn)生IL-2能力提高。100mg/kg皮下注入，引起小鼠胸腺釋放增加，增強機體細(xì)胞免疫功能和器官免疫功能。(3)EPS對人IL-2產(chǎn)生有調(diào)節(jié)作用2500-5000vb/ml濃度細(xì)胞存活率分別為94％和93％，對人IL-2活性調(diào)節(jié)是免疫分子學(xué)基礎(chǔ)之一。(4)淫羊藿對免疫有雙向調(diào)節(jié)作用Ea花結(jié)試驗是測定人T細(xì)胞常用方法，在低濃度5mg/ml有增加Ea花結(jié)率，證明淫羊藿有雙向調(diào)節(jié)作用，甲醇.提取物能增強小鼠炎癥滲出細(xì)胞的吞噬功能。淫羊藿增強免疫功能主要是通過降低細(xì)胞CAMP水平，升高CGMP水平及CAMP/CGMP的比值，從而影響淋巴細(xì)胞的核酸代謝，促進淋巴細(xì)胞增殖。
5、對心臟缺血有保護作用，增加冠脈血流量(1)淫羊藿靜注對垂體后葉素引起心肌缺血性損傷有保護作用。離體豚鼠心臟灌流200％淫羊藿液0.5ml可使冠脈流量增加126.6％。狗心冠脈流量增加134.6％，兔心冠脈流量提高66％，并可降低阻力68％，降低左心舒張壓，對抗心肌缺血模型大鼠供血不足。改善心肌缺血，降低氧耗量和抗心律失常。(2)1.5×10-3g/kg加強心的收縮力，5×10-3g/kg則抑制心的收縮力。10g/kg水煎劑有防顫作用，淫羊藿防顫功能可能通過興奮迷走神經(jīng)途徑起作用的。(3)淫羊藿有擴張血管抑制血管平滑肌收縮作用淫羊藿具有抑制血管平滑肌細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流作用，能夠降低高K+所致TA、MA和CA，5-HT所致CBA的收縮反應(yīng)。(4)降壓作用淫羊藿煎劑給兔2.5ml/kg、貓2mg/kg、大鼠4ml/kg靜注均有降壓作用。(5)抗血小板繁集作用能降低ADP誘導(dǎo)的血小板集聚率，并有一定解聚作用，預(yù)防血栓形成，預(yù)防心絞痛和心率失常，多糖作用最強，次為煎劑和黃酮。
6、淫羊藿促進DNA合成促進骨生長作用，促進蛋白合成作用(1)選用核苷酸還原酶抑制劑羥基脲制造陽虛動物模型，用氚標(biāo)記的胸腺核苷(3H-TDR)體內(nèi)參入脫氧核糖核酸(DNA)的方法，研究助陽藥對陽虛動物影響，淫羊藿有促進DNA合成作用，淫羊藿中含一種激活核苷酸還原酶的生物活性因子，從而抗羥基脲對核苷酸還原酶的抑制作用，保證核苷酸還原成脫氧核苷酸，并促進TdR摻入DNa，最終促進DNA合成。多糖體外試驗可使羥基脲所致陽虛小鼠骨髓細(xì)胞增殖率提高72％，DNA合成率提高68％。并能促進蛋白質(zhì)合成。(2)淫羊藿提取液對骨有促進生長作用；可促進去睪大鼠骨生長，口服提取液，5g/kg連續(xù)7周，陽虛組骨增長值提高42％，注射液對試管內(nèi)雞胚股骨有促進生長作用，用藥組股骨長度，干重和38S摻入強度等均明顯增加，并促進蛋白質(zhì)合成。
7、抗炎作用(1)小鼠蛋清性腳腫脹，皮下注射50mg/kg，能顯著降低腳腫脹程度。兔15g/kg，能降低組織胺所致毛細(xì)血管通透性。(2)對急性感染性多發(fā)性神經(jīng)炎(GBS)有一定治療作用，并且有一定的免疫調(diào)節(jié)作用。能改善大鼠血液的濃、粘、聚狀態(tài)，改善小鼠耳微循環(huán)等作用，增加小鼠炎性滲出細(xì)胞的吞噬功能，具有抗炎作用。淫羊藿注射液對試管內(nèi)雞胚股骨生長有非常顯著促進作用，對雞胚骨蛋白多糖的合成有明顯促進作用。
8、淫羊藿對中樞神經(jīng)作用提高小鼠耐缺氧能力，存活時間延長，有鎮(zhèn)靜和抗驚厥作用，有調(diào)節(jié)M受體CGMP系統(tǒng)作用，對中樞神經(jīng)有抑制作用。
9、抗衰老作用(1)淫羊藿抗衰老機制，促進細(xì)胞傳代，延長生長期，調(diào)節(jié)免疫和分泌系統(tǒng)，改善心、腦、腎、肝等各器管功能，降低腦、心、肝的脂褐質(zhì)含量，血中G，總補體等增加中性粒細(xì)胞及腹腔巨噬細(xì)胞功能增強，并抑制血栓形成。(2)淫羊藿黃酮有增強脾B淋巴細(xì)胞增殖功能，還能明顯提高肝臟總SOD的活性，減少LPO的心、肝等組織的脂褐素形成，提示總黃酮提高SOD酶的活性。消除自由基，保護了細(xì)胞免遭損害，延緩器官和機體衰老作用。(3)淫羊藿能保持人正常腎上腺皮質(zhì)功能和調(diào)節(jié)免疫功能，推遲老化進程和防止老年病的發(fā)生?？傸S酮具有增強T細(xì)胞和B細(xì)胞免疫及腎上腺皮質(zhì)功能，延緩衰老作用與免疫系統(tǒng)功能有關(guān)。(4)抗疲勞作用給小鼠淫羊藿總黃酮，0.06或0.3g/kg/日，11天，于末次給藥后1小時實驗給藥0.06g組游泳時間370.5±108.2秒。0.3g組398.0±109.1秒。對照組152.6±45.5秒。總黃酮延長小鼠游泳時間，說明有抗疲勞作用。
10、藥代動力學(xué)淫羊藿中微量錳在兔血中藥代動力學(xué)研究，以催化動力學(xué)分析法為監(jiān)測手段，利用二價錳離子對高碘酸鉀-羅丹明B反應(yīng)體系的催化作用。使用鄰菲羅啉為活性劑，對兔血中微量錳進行了熒光測定，繪制了藥時曲線結(jié)果微機處理，體內(nèi)過程符合二室開放模型，并得到系列藥代動力學(xué)參數(shù)。
11、毒性、副作用(1)淫關(guān)藿浸膏小鼠腹腔注射LD50為36。水浸膏片中提取非氨基酸部分(NO5-1-1)小鼠靜注的LD50為56.8±2.7。本品甲醇提取液小鼠灌服450mg/kg連續(xù)觀察3天結(jié)果活動正常，無毒副反應(yīng)。(2)淫羊藿總黃酮急性毒性試驗LD50為2.99±0.14g/kg急性或亞急性毒性試驗提取液不同劑量連續(xù)服用，對動物心肝、腎、脾等組織無明顯改變，細(xì)胞組織外觀無損害改變。
(二)甘草所含甘草酸(甘草甜素)甘草皂甙、甘草黃酮、藥理作用1、對免疫功能系統(tǒng)影響(1)有抗過敏作用甘草所提取復(fù)合體(LX)含有蛋白質(zhì)，核酸，多糖，甘草酸有較強抗過敏作用，對小鼠過敏性休克也有保護作用，對各種原因引起過敏性休克和死亡抑制率在95％以上。甘草酸25-50能顯著抑制過敏反應(yīng)，能阻止過敏介質(zhì)釋放。(2)對非特異性免疫功能影響①甘草甜素能增強網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)活性，使白細(xì)胞總數(shù)增強，嗜中性白細(xì)胞，單核細(xì)胞增加更明顯，有刺激巨噬細(xì)胞吞噬功能。②對網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)及自然殺傷細(xì)胞活性有顯著增強作用甘草酸和甘草甜素對網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)有激活作用，對小鼠自然殺傷細(xì)胞活性有顯著增強作用。(3)對補體的影響甘草肌注CP50和AP50均能抑制50％溶血，能抑制補體反應(yīng)，相關(guān)炎癥過程緩解和靜止。(4)對抗體的影響①甘草酸能使抗體顯著增加，30mg/kg可使抗體產(chǎn)生顯著增強。②對抗體產(chǎn)生抑制作用、甘草抑制1gE合成是T細(xì)胞介導(dǎo)的，且與CD8+細(xì)胞有關(guān)。③甘草對抗體產(chǎn)生雙向調(diào)節(jié)作用既對病原的反應(yīng)有增強作用，對反常的過敏則呈抑制作用。(5)對白細(xì)胞介素-2的產(chǎn)生和誘生r-干擾素作用甘草酸100vg/ml明顯促進刀豆蛋白A(COnA)活化的脾細(xì)胞DNA和蛋白質(zhì)的生物合成，DNA合成高峰48小時。對白細(xì)胞介素-2(IL-2)產(chǎn)生明顯增強作用，甘草酸能增強CONA誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞分泌IL-2，并可增強COnA誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞分泌r-干擾素(IFN-r)，可提高脾細(xì)胞產(chǎn)生IFN-r。200vb/kg增加COnA誘生48小時，細(xì)胞濃度1×103/ml為宜，產(chǎn)生IFN-r為主。(6)對前列腺素(PGE2)作用甘草酸對前列腺素有雙向調(diào)節(jié)作用。甘草酸銨100mg/kg/日×7日，灌胃小白鼠，經(jīng)放免測定，可顯著抑制肺和腎PGE2、PGF2的合成。甘草酸單胺給于小鼠灌胃100mg/kg/日×5日后，其脾PGE2和CAMP量顯著增加大鼠淋巴結(jié)細(xì)胞在8×10-10mol/L和8×7-7mol/L甘草酸單胺濃度下，分泌PGM量也顯著增加，可能是甘草酸類免疫調(diào)節(jié)的途徑之一。(7)對自然殺傷細(xì)胞(NK)活性有顯著增強作用，對機體免疫有重要調(diào)節(jié)作用。
2、甘草抗炎作用(1)甘草水浸膏有顯著抗炎作用，能對抗巴豆油誘發(fā)耳殼及冰醋酸腹腔注射誘發(fā)急性滲出性炎癥，對慢性肉芽組織增生的炎癥也有明顯抑制作用，當(dāng)摘除鼠雙側(cè)腎上腺后抗炎作用消失，說明甘草浸膏抗炎作用與腎上腺相關(guān)。(2)甘草具有保泰松和氫化可的松樣的抗炎作用，其抗炎成份是甘草甜素和甘草次酸，具有類固醇骨架結(jié)構(gòu)，對大鼠棉花肉芽腫，甲醛性腳腫皮下肉芽腫性炎癥等均有抑制作用，對炎癥反應(yīng)1.2.3期都有抑制作用。(3)甘草次酸和甘草黃酮對動物大鼠福爾馬林浮腫法，肉芽腫袋法，卡界苗致敏鼠皮膚結(jié)核菌素炎癥反應(yīng)，都有明顯抗炎作用。甘草黃酮有強抑制小鼠角叉菜膠浮腫和抑制敏感細(xì)胞釋放化學(xué)傳遞物質(zhì)作用，甘草抗炎作用可能與抑制毛細(xì)血管的通透性有關(guān)，與腎上腺皮質(zhì)激素樣作用有關(guān)。(4)甘草抗炎作用機理抗炎作用與腎上腺皮質(zhì)激素樣作用有關(guān)，另外，甘草通過抑制中性白細(xì)胞的代謝來降低活性氧基的形成，從而產(chǎn)生抗炎作用的，對免疫系統(tǒng)的作用也是其抗炎機理之一。
3、甘草有腎上腺皮質(zhì)激素樣作用(1)抗炎作用抑制感染性和非感染性炎癥，減輕充血，降低毛細(xì)血管通透性，抑制炎癥浸潤和滲出，抑制纖維細(xì)胞增生和肉芽組織形成。(2)免疫抑制作用減少組織胺，5-羥色胺及其它物質(zhì)的形成和釋放，從而減輕過敏反應(yīng)引起充血、水腫、滲出、皮疹、平滑肌痙攣及細(xì)胞損害，抑制移植器官反應(yīng)，破壞具有免疫活性的淋巴細(xì)胞，抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬和處理。(3)抗毒素作用對抗細(xì)菌所致內(nèi)毒素和外毒素及各種藥物毒性對機體的刺激，減輕細(xì)胞損傷，保護機體。(4)抗休克作用解除小血管痙攣，增強心縮力，改善微循環(huán)，對中毒性休克、失血性休克、心源性休克、過敏性休克都有對抗作用。(5)對代謝影響升高血糖和肝糖源，使蛋白分解代謝。(6)對淋巴組織和血液細(xì)胞作用大劑量可使胸腺淋巴結(jié)，脾內(nèi)組織萎縮，抑制淋巴組織增生，使血液中淋巴細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞減少。能刺激骨髓使紅細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞及血小板增多。
4、甘草有鎮(zhèn)靜、解熱、鎮(zhèn)痛、解痙、抗驚厥作用(1)甘次酸1250mg/kg對小鼠神經(jīng)系統(tǒng)呈現(xiàn)抑制作用，鎮(zhèn)靜、催眠時間延長，呼吸抑制等。(2)甘草酸和次酸對發(fā)熱大鼠及小鼠、家兔有解熱、降低體溫作用。(3)鎮(zhèn)痛作用提取物Fm100有明顯鎮(zhèn)痛作用，用壓迫小鼠尾部的方法測定痛閾的方法表明有鎮(zhèn)痛作用。并有解痙作用。具有興奮和抑制雙向調(diào)節(jié)作用?？贵@厥作用。
5、對神經(jīng)受體的作用甘草酸和甘草次酸在使用濃度8×10-3mol/L和4×10-2mol/L時，對乙酰膽堿酯酶產(chǎn)生明顯抑制作用。其50％抑制率時的藥物濃度分別為25.6±1.4ug/ml和21.9±1.1ug/ml。這兩種藥用有效成份對乙酰膽堿酯酶均呈競爭-非競爭型混合抑制。
6、抗艾滋病毒(HIV)作用、抗菌作用(1)甘草皂甙0.5mg/ml對HIV的增殖抑98％，50％的空斑形成抑制值0.125，但不能抑制HIV的逆轉(zhuǎn)錄則通過恢復(fù)T細(xì)胞發(fā)揮作用。(2)甘草酸和甘草黃酮，0.5mg/ml抑制HIV的增殖率達98％，甘草黃酮3種成份抑制率是甘草甜素的25倍。(3)對口炎病毒、腺病毒、牛痘病毒、皰疹病毒均有抑制作用。(4)抗菌作用甘草酸和甘草次酸對金葡菌、結(jié)核桿菌、大腸桿菌、滴蟲、阿米巴原蟲等，6.25-12.5vg/ml能完全抑制細(xì)菌生長。
7、抗腫瘤作用(1)甘草酸、甘草次酸對大鼠、小鼠腹水肝癌、吉田肉瘤、白血病、骨髓瘤等均有抑制作用。(2)抗腫瘤原理甘草酸、甘草皂甙有增強小鼠巨噬細(xì)胞中一氧化氮產(chǎn)生對腫瘤增殖的抑制，并引起巨噬細(xì)胞，脂多糖(LPS)進行刺激產(chǎn)生一氧化氮，抑制腫瘤增殖。
8、甘草復(fù)合體(LX)解毒作用對心、肝、腎、內(nèi)分泌、生殖系統(tǒng)均有保護和解毒作用，各種毒素和藥物所致心律失常有保護作用，使收縮力加強，對各種藥物和毒素所致的肝、腎損傷，生殖系統(tǒng)損害有保護作用，防傷害作用。
9、對生殖系統(tǒng)作用(1)甘草甜素、甘草次酸小劑量能抑制激素對未成年動物子宮、睪丸的增長作用，切除腎上腺或卵巢、睪丸以后仍有同樣作用。(2)當(dāng)甘草甜素劑量增大時，則反增強雌激素樣作用。甘草次酸10vg/ml能抑制17-B-羥甾類脫氫酶轉(zhuǎn)變雄甾二酮為睪酮的作用，由于上述酶被抑制而造成的17-a-羥基黃酮的積聚，因此，甘草次酸大劑量具有抑制小鼠生殖腺產(chǎn)生睪酮作用。(3)甘草依劑量對男、女生殖系統(tǒng)有雙向調(diào)節(jié)作用。
10、甘草解毒作用機理(1)用其味甘能和，調(diào)和藥性以解毒。(2)用其味甘能緩、緩和峻猛以解毒。(3)用其味甘能補、扶正固本以解毒。(4)用其性涼以清熱解毒。(5)現(xiàn)代研究甘草解毒機理甘草次酸和毒物結(jié)合，使其轉(zhuǎn)化為毒性較小或無毒性物質(zhì)。甘草甜素吸附毒物以解毒，其解毒和吸附率成正比關(guān)系。葡萄糖醛酸經(jīng)脫水后可與體內(nèi)一些含羥基或羧基的有毒物質(zhì)結(jié)合變成無毒化合物由尿排出。甘草酸和甘草次酸的腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，類似葡萄糖醛酸的結(jié)合解毒作用，以改善垂體一腎上腺系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用等，甘草酸具有解毒增效作用。
11、對抗氧化及抗衰老作用甘草黃酮類和皂甙均有抗氧化和抗衰老作用。
12、藥代動力學(xué)(1)甘草酸口服小腸吸收實驗證明甘草酸在小腸吸收呈一級吸收。經(jīng)口服給大鼠500mg/kg甘草酸，用HPLC測定血漿中甘草酸銨及其甙元甘草次酸的血藥濃度，結(jié)果30分鐘達峰值，約為30vg/ml，4小時后測才達高峰，藥為15vg/ml。8小時后衰減為10vg/ml，20小時后從血中消失。正常人口服100mg甘草酸胺，用免疫法測定表明，血中甘草次酸濃度在給藥1-4小時和10-24小時后出現(xiàn)兩個高峰，峰值約為500vg/ml。(2)甘草酸靜脈給藥的吸收靜注50，20mg/kg，用HPLC法測定血樣，結(jié)果表明，甘草酸按在血濃度于30分鐘內(nèi)迅速下降，60分鐘才緩慢維持衰減水平。若給肝損傷病人靜注甘草酸銨80mg，同法檢測血漿中甘草次酸濃度，在6小時后血中出現(xiàn)甘草次酸，24小時后達高峰，約為7mg/ml，肝損傷病人低于此水平。(3)靜注甘草酸大部分與血漿蛋白結(jié)合，一部分迅速分布至肝臟，少量較緩慢分布至其他臟器組織。
13、毒副作用(1)甘草水浸膏急性毒性，小鼠靜注LD50為1.94320±0.467g/kg，腹腔注射LD50為6.8466g/kg，皮下注LD50為7.8192g/kg。甘草浸膏LD100為3.6g/kg，死因為麻痹。(2)甘草酸小鼠皮下注MLD為1g/kg，甘草次酸小鼠腹腔注射LD50為308mg/kg，死亡動物見腹膜炎，注入藥物未完全吸收。甘草次酸琥珀酸半酯小鼠腹腔注射LD50為101mg/kg，靜注為43mg/kg。甘草甲醇提取物Fm100小鼠腹腔注射LD50為760mg/kg。甘草次酸有抑制豚鼠甲狀腺功能，有降低基礎(chǔ)代謝的趨勢。(3)長期毒性甘草浸膏每日1g給兔灌服40天，給藥組比對照組體重有所增加，給藥后一周血鈉明顯上升，在一周后恒定，腎上腺機能低下，并稍有萎縮。甘草浸膏每日2g/kg連續(xù)40天灌服，結(jié)果與對照組比較體重稍有增加(但非水腫引起)，實驗中無死亡，檢查各臟器重量見腎上腺重量降低，組織檢查僅見腎小球若干異常。甘草甜素大劑量(20-30mg/kg連續(xù)一周以上)可引起水腫，但停藥后既可消失。大劑量甘草次酸125mg/kg，使小鼠吸收抑制體重下降。
(三)雷公藤提取物雷公藤總甙藥理作用1、對抗炎作用雷公藤總甙能抑制小鼠二甲苯組織胺等所致毛細(xì)血管通透性增加，抑制大鼠巴豆油及棉球肉芽腫，抑制蛋清及甲醛性足腫脹。雷公藤多甙具有較強的抗炎和鎮(zhèn)痛作用，其止痛效果與對抗炎性致痛介質(zhì)有關(guān)。雷公藤有強的抗炎和鎮(zhèn)痛作用，有類似ACTH樣效應(yīng)。
2、雷公藤甙對下丘腦-垂體-腎上腺軸有興奮作用興奮下丘腦而促使腎上腺皮質(zhì)釋放激素(CRH)的分泌增加，或選擇性地興奮垂體上的CRH受體，而間接地作用于腎上腺。雷公藤治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病，除強的免疫抑制作用外，并有強的興奮下丘腦-垂體-腎上腺軸，分泌皮質(zhì)激素增強抗炎作用。多甙能抑制PGE2的作用，其作用稍弱于消炎病，強于地塞米松，是雷公藤的抗炎作用。
3、雷公藤多甙對免疫系統(tǒng)作用(1)雷公藤是細(xì)胞免疫和體液免疫強的抑制劑雷公藤總甙60mg/kg，可使幼鼠胸腺萎縮，長期給藥使成年鼠胸腺萎縮，但不能影響脾臟減重。雷公藤在試管內(nèi)對吞噬功能，淋轉(zhuǎn)及MLC等細(xì)胞免疫反應(yīng)，確有顯著的與藥物劑量相關(guān)的抑制作用。白細(xì)胞介素-1(IL-1)有促使胸腺增殖作用，雷公藤加入降低IL-1誘導(dǎo)的胸腺細(xì)胞增殖反應(yīng)，給藥5-8天，不但引起胸腺萎縮，胸腺對L-1的反應(yīng)性降低，還導(dǎo)致脾細(xì)胞對刀豆蛋白A(COnA)誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖反應(yīng)減弱。多甙具有抗移植物抗宿主病(GVHD)作用小鼠骨髓移植后給雷公藤多甙12.50mg/kg.d連用7d，平均存活18.5d；對照組未用多甙存活11.7d，雷公藤能抑制移植物排斥反應(yīng)。利用局部異種移植物抗宿主反應(yīng)(GVHR)；異體植皮反應(yīng)，體外溶血反應(yīng)，初次免疫反應(yīng)等四種方法研究表明雷公藤多甙是一種細(xì)胞免疫和體液免疫的抑制劑。(2)雷公藤多甙對遲發(fā)性超敏反應(yīng)及IL-2產(chǎn)生抑制作用每日12mg/kg給藥11天后，顯著抑制豚鼠舊結(jié)核菌素遲發(fā)性超敏反應(yīng)，并抑制T細(xì)胞增殖及E玫瑰花(花環(huán)和活性環(huán))反應(yīng)。可抑制T細(xì)胞從G0/G1進入S期，抑制T細(xì)胞的IL-2產(chǎn)生。(3)雷公藤多甙有抑制空腸彎曲菌誘導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)，升高的ds-DNA自身抗體可被雷公藤多甙所抑制，使升高的TH/TS比值恢復(fù)作用，對感染鼠亢進的T、B細(xì)胞功能均有抑制作用。(4)雷公藤總甙能抑制抗原結(jié)合細(xì)胞和抗體分泌細(xì)胞的抗綿羊紅細(xì)胞的特異性抗體產(chǎn)生，阻斷類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)1gG抗體合成的正反饋途徑，而使疾病得到緩解。也可使體內(nèi)亢進的體液免疫反應(yīng)趨向正常，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床總顯效率85.3％，治療后病人血清1gG、1gM、1gA、均降低。類風(fēng)濕因子(RF)滴度減低或轉(zhuǎn)陰，說明雷公藤確有強的抑制抗體生成作用。(5)雷公藤總甙(T1)對IL-2和IL-2R基因轉(zhuǎn)錄，實驗用斑點雜交方法從IL-2T和IL-2RP55基因轉(zhuǎn)錄水平對雷公藤總甙(T1)的抑制作用，作了進一步研究，觀察到T1是抑制PHA誘導(dǎo)下細(xì)胞IL-2mRNA和IL-2RP55mRNA的轉(zhuǎn)錄，抑制作用在PHA誘導(dǎo)至第12小時末最強。TI對CD4+細(xì)胞和CD8+細(xì)胞均有明顯抑制作用，對CD4+細(xì)胞抑制作用更強。(6)雷公藤多甙對人淋巴細(xì)胞IL-2自泌環(huán)路抑制作用多甙對T細(xì)胞激活，IL-2的產(chǎn)生，IL-2R的表達和活化T細(xì)胞對IL-2的反應(yīng)性，以及干擾IL-2的信號傳導(dǎo)系統(tǒng)均有抑制作用。
4、雷公藤多甙對精子活力、精子計數(shù)、精子密度有抑制作用(1)雄性小鼠服雷公藤多甙20-30mg/kg，1-3個月，附睪尾部精子活力降低，精子計數(shù)，精子密度顯著下降，且異性精子數(shù)明顯升高，睪丸減重，生育能力喪失，停藥2-3個月，生育力既可接近正?；蛲耆謴?fù)正常，對后代生殖器官亦無作用。(2)雷公藤對雄性生殖器官結(jié)構(gòu)有抑制作用雄大鼠服雷公藤甙30mg/kg/日，服35天，總量達1.05g/kg時可導(dǎo)致生殖細(xì)胞損傷精子活力顯著降低，睪丸精子細(xì)胞及精子發(fā)生明顯蛻變或減少，少數(shù)精母細(xì)胞出現(xiàn)病變和蛻落。服藥80天，總量達2.4g/kg時，則損傷加重，曲細(xì)精管內(nèi)精子，精子細(xì)胞及精母細(xì)胞脫落、退化、消失，并累及部分精原細(xì)胞。睪丸減重一半以上，殘留精子全部變形，對生殖系統(tǒng)的靶細(xì)胞主要是生精細(xì)胞，其損傷與給藥量和時間長久有關(guān)。服多甙后睪丸中乳酸脫氫酶同工酶(LDH-C4)含量下降。
5、雷公藤多甙對雌性動物的抗生育(1)小鼠服30mg/kg/日雷公藤共35-84天，性周期由正常轉(zhuǎn)為不規(guī)則，性活動周期不完整或延長，子宮減重，部分子宮平滑肌纖維變細(xì)變薄，子宮內(nèi)膜腺體細(xì)胞器明顯減少，溶酶體增多，卵巢依然可見緣卵泡及退化黃體，證明動物有排卵現(xiàn)象。(2)對女性激素的影響女性激素有各雌二醇、雌三醇和雌酮等三種雌二醇(E2)的活性最高。在促卵泡激素(FSH)刺激下卵泡發(fā)育，并在促黃體激素(LH)協(xié)同下促進卵泡的顆粒加快釋放E2等雌激素。當(dāng)卵巢功能衰退或受抑制時，雌激素分泌就會減少。(3)雷公藤治女性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎時，當(dāng)累積超過8000mg時，95％治療前月經(jīng)正常者發(fā)生經(jīng)閉。治療前血清E2、FSH、LH含量正常，用藥后E2下降；FSH、LH均升高。說明雷公藤通過對卵巢功能抑制，分泌E2減少導(dǎo)致閉經(jīng)。
6、雷公藤多甙抑制抗體和免疫復(fù)合體形成(1)雷公藤多甙阻止免疫復(fù)合體形成并沉積于腎小球內(nèi)的作用。15mg/kg服四周，尿蛋白明顯下降，盤狀蛋白電泳從大分子轉(zhuǎn)向中分子蛋白、血漿蛋白、肌酐均恢復(fù)正常。(2)雷公藤多甙能顯著降低柔紅枚素、馬杉等腎炎大鼠尿蛋白、血清MDA腎皮質(zhì)MDA和能顯著降低腎炎大鼠異體相和自體相的尿蛋白，血清MDA和腎皮質(zhì)MDA，明顯減輕自體相的腎組織學(xué)改變，但不作用電子致密物在腎小球基底膜的沉積。對多種腎炎模型有預(yù)防和保護作用。
7、雷公藤多甙對腎上腺皮質(zhì)功能作用雷公藤多甙有增強腎上腺皮質(zhì)功能作用，糖皮質(zhì)激素在體內(nèi)合成，分泌和代謝的結(jié)果，導(dǎo)致了體內(nèi)尿一17羥類固醇含量的變化。對下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)有增強作用，多甙能阻斷組織胺，5-羥色胺對離體腸的作用，但對大鼠腎上腺內(nèi)維生素C含量無作用。說明雷公藤多甙的抗炎作用不興奮或低賴垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)。對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的療效與他的免疫抑制作用有關(guān)。
8、雷公藤對機體蛋白質(zhì)代謝的作用(1)球蛋白是網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞及漿細(xì)胞產(chǎn)生的。人血漿中較多的抗體是r球蛋白，血漿1g就是血漿中具有抗體作用的球蛋白，測定類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的r球蛋白，治療前明顯增高20％，治療一個月后明顯降低或復(fù)常。(2)雷公藤多甙治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，治前貧血患者，治療后絕大多數(shù)恢復(fù)正常。
9、雷公藤多甙對心血管作用(1)活血化瘀作用解除血液聚集性，降低血液粘滯性，抗凝，糾正纖溶障礙，改善微循環(huán)，降低外周血流阻力作用。(2)對離休心房有興奮作用，對在體心臟出現(xiàn)一過性心博不整齊。有降壓作用，降幅與劑量有關(guān)，使周圍小動脈舒張及血流增加，對呼吸及隔肌收縮無明顯影響。
10、抗病原微生物作用(1)雷公藤為廣譜抗菌藥，對革蘭氏陽性、陰性細(xì)菌等48種均有抑制作用，對白色念球菌效果尤好，多甙對金葡菌、枯草桿菌等有一定抑制作用。(2)抗病毒作用分離得到一種貝殼杉烷型二萜內(nèi)酯雷公藤福定，有很強的抗艾滋病毒活性，它在H9淋巴細(xì)胞中抗人免疫缺陷病毒(HIV)復(fù)制的活性EC50為1g/ml。
11、對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和平滑肌作用雷公藤可引起視丘、中腦、延腦、小腦及脊髓的嚴(yán)重營養(yǎng)不良性改變，可能是非選擇性細(xì)胞毒作用有關(guān)。興奮平滑肌作用明顯，離體或在體子宮均有收縮力加強，對回腸也有興奮作用。
12、抗腫瘤作用雷公藤甲素0.1-0.2mg/kg對小鼠白血病L1210和P388有效，對乳腺癌和胃癌均有強的療效，有效抑制率70％以上，對小鼠肉瘤S37、肝癌等均有明顯抑制作用。
13、藥代動力學(xué)雷公藤口服或靜注，藥物在體內(nèi)廣泛分布，與組織親合力強，在體濃度分布為肝＞脾＞肺＞腸＞心＞腦，血漿蛋白結(jié)合64.7％，灌胃和靜注，藥物在體內(nèi)消失一半的時間為2天，12天后全部排出體外，由糞和尿中排出，以原藥為主和部分代謝產(chǎn)物，24小時內(nèi)藥物膽汁排泄為6.73％，在體內(nèi)有肝腸循環(huán)。
14、毒副作用(1)小鼠急性LD50為全根煎劑口服18.4-26.55g，腹腔注射4.8g/kg，多甙口服LD50為159.70mg/kg，毒性在24-60小時發(fā)生。多甙腹腔注射LD50為93.99mg/kg，中毒在12-48小時發(fā)生。(2)主要毒性①對腸和胃粘膜產(chǎn)生輕度壞死性炎癥，引起劇烈嘔吐、腹瀉、便血等。②電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，心肌多發(fā)性溶灶的形成，損壞心肌。③中毒量使脾的淋巴細(xì)胞廣泛崩解而導(dǎo)致免疫功能下降，脾小結(jié)節(jié)萎縮。④腎小管細(xì)胞變形及壞死，與腎功能衰竭有關(guān)。⑤中毒的死亡病例尸檢見廣泛胃腸，心肌出血、肝肺瘀血、腎小管壞死，劑量大者有心肌損害，急性心原性腦缺血，和惡性肺水腫。
以下結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明。
該仙草藤膠囊的方劑組成為仙靈脾(淫羊藿)、甘草、雷公藤。
制備方法由以下工藝步驟實現(xiàn)(一)淫羊藿提取工藝(1)淫羊藿粗品提取工藝粗切之原藥加入8倍量1％硫酸水，保持80℃回流提取3小時，濾取藥液另置；殘渣再加5倍量1％硫酸液，按同一操作提取2小時，連續(xù)2次，復(fù)濾取藥液與前液合并，集合多次酸水提液，濃縮成比重達1.1-1.2；加95％乙醇等量沉淀雜質(zhì)，靜置12-14小時，抽取上清液過濾，沉淀用45％己醇洗滌2-3次，將沉淀中可溶成分洗出，濾液和洗液合并，回收乙醇，減壓濃縮冷卻成膏；(2)淫羊藿皂甙純品提取工藝淫羊藿粗品浸膏加70％4倍量乙醇，加熱回流2小時，過濾，濾渣再加2倍量乙醇回流1小時，過濾，回收乙醇，60℃干燥；(3)淫羊藿多糖提取工藝淫羊藿粉碎粗粉加75％乙醇5倍量0.5NHaoH加熱回流2小時，過濾，同法提取三次，合并濾液濃縮成膏，加95％乙醇隨攪拌至沉淀、過夜、過濾，回收乙醇，連續(xù)2次；加水2倍量，用DEAE纖維素(磷酸鹽型)柱層析純化，得純品淫羊藿多糖；(二)甘草提取工藝(1)粗甘草酸提取工藝粗甘草粉用12倍量0.5％氨水滲漏，連續(xù)3次，滲漏液濃縮至原體積1/5過濾，濾液加濃硫酸至PH3，過濾析出的沉淀，水洗3次，60℃以下干燥既得粗甘草酸；(2)純品甘草酸提取工藝以上所得粗甘草酸400g，加4倍量乙醇，加熱回流3小時，過濾，濾渣加2倍量乙醇回流2次，合并回流液，加10g活性炭，回流脫色半小時冷卻、過濾，濾液通氨氣至PH7-7.5，無固體析出為止，濾液沉淀，以少量乙醇洗滌、室溫干燥，得甘草酸銨250g；(3)注射用純品甘草酸白色結(jié)晶前步得到的甘草酸銨250g，繼續(xù)用4倍量的80％乙醇，加熱溶解并用活性炭脫色，冷卻過濾，回收乙醇，濾液濃縮，析出白色結(jié)晶；(4)甘草殘渣和沉淀物，提取甘草酸、甘草酸鈣、甘草黃酮甘草殘渣和沉淀物加1％H2SO4-70％乙醇為溶媒，熱浸8小時后，加熱回流2小時，過濾，連續(xù)2次，合并過慮，回收乙醇，濃縮成膏，同時回收得甘草酸、甘草酸鈣、甘草黃酮；(三)雷公藤總甙提取工藝(1)雷公藤粗粉用85％甲醇5倍量回流提取，趁熱過濾，藥渣再加入新鮮溶劑，反復(fù)回流提取3次，每次4小時，合并4次甲醇提取液，回收甲醇，減壓濃縮，即得粗總甙浸膏；(因皂甙在熱醇中溶解，冷后既析出，所用熱醇回流提取)；(2)粗皂甙浸膏加水溶解，后用液滴逆流層析(D.C.C-A型)溶劑系統(tǒng)為氯仿-甲醇-正丁醇-水(體積比按45∶60∶6∶40)，下層作固定相，上層作移動相，溶出溶液用自動分步收集儀收集，回收溶劑；正丁醇提取液，水洗后減壓濃縮，即得純皂甙；(3)為防止含有殘留正丁醇，工藝最后采用稀乙醇再處理方法，以縮短干燥時間，去除正丁醇?xì)埩簦吹眉兤防坠龠埃?四)仙草藤膠囊制劑工藝根據(jù)臨床反復(fù)試驗和驗證應(yīng)用，選擇最佳安全用量淫羊藿甙50mg/kg/日，淫羊藿黃酮20mg/kg/日，淫羊藿多糖20mg/kg/日；甘草酸50mg/kg/日，甘草黃酮10mg/kg/日，雷公藤甙1.5mg/kg/日；均按50體重計算用量，共計7575mg/50kg/日，共分裝16個大號膠囊，每個膠囊裝473.43mg。
權(quán)利要求
1.一種仙草藤膠囊，其特征在于方劑組成為仙靈脾(淫羊藿)、甘草、雷公藤。
2.一種仙草藤膠囊的制備方法，其特征在于由以下工藝步驟實現(xiàn)(一)淫羊藿提取工藝(1)淫羊藿粗品提取工藝粗切之原藥加入8倍量1％硫酸水，保持80℃回流提取3小時，濾取藥液另置；殘渣再加5倍量1％硫酸液，按同一操作提取2小時，連續(xù)2次，復(fù)濾取藥液與前液合并，集合多次酸水提液，濃縮成比重達1.1-1.2；加95％乙醇等量沉淀雜質(zhì)，靜置12-14小時，抽取上清液過濾，沉淀用45％已醇洗滌2-3次，將沉淀中可溶成分洗出，濾液和洗液合并，回收乙醇，減壓濃縮冷卻成膏；(2)淫羊藿皂甙純品提取工藝淫羊藿粗品浸膏加70％4倍量乙醇，加熱回流2小時，過濾，濾渣再加2倍量乙醇回流1小時，過濾，回收乙醇，60℃干燥；(3)淫羊藿多糖提取工藝淫羊藿粉碎粗粉加75％乙醇5倍量0.5NHaoH加熱回流2小時，過濾，同法提取三次，合并濾液濃縮成膏，加95％乙醇隨攪拌至沉淀、過夜、過濾，回收乙醇，連續(xù)2次；加水2倍量，用DEAE纖維素(磷酸鹽型)柱層析純化，得純品淫羊藿多糖；(二)甘草提取工藝(1)粗甘草酸提取工藝粗甘草粉用12倍量0.5％氨水滲漏，連續(xù)3次，滲漏液濃縮至原體積1/5過濾，濾液加濃硫酸至PH3，過濾析出的沉淀，水洗3次，60℃以下干燥既得粗甘草酸；(2)純品甘草酸提取工藝以上所得粗甘草酸400g，加4倍量乙醇，加熱回流3小時，過濾，濾渣加2倍量乙醇回流2次，合并回流液加10g活性炭，回流脫色半小時冷卻、過濾，濾液通氨氣至PH7-7.5，無固體析出為止，濾液沉淀，以少量乙醇洗滌、室溫干燥，得甘草酸銨250g；(3)注射用純品甘草酸白色結(jié)晶前步得到的甘草酸銨250g，繼續(xù)用4倍量的80％乙醇，加熱溶解并用活性炭脫色，冷卻過濾，回收乙醇，濾液濃縮，析出白色結(jié)晶；(4)甘草殘渣和沉淀物，提取甘草酸、甘草酸鈣、甘草黃酮甘草殘渣和沉淀物加1％H2SO4-70％乙醇為溶媒，熱浸8小時后，加熱回流2小時，過濾，連續(xù)2次，合并過慮，回收乙醇，濃縮成膏，同時回收得甘草酸、甘草酸鈣、甘草黃酮；(三)雷公藤總甙提取工藝(1)雷公藤粗粉用85％甲醇5倍量回流提取，趁熱過濾，藥渣再加入新鮮溶劑，反復(fù)回流提取3次，每次4小時，合并4次甲醇提取液，回收甲醇，減壓濃縮，即得粗總甙浸膏；(因皂甙在熱醇中溶解，冷后既析出，所用熱醇回流提取)；(2)粗皂甙浸膏加水溶解，后用液滴逆流層析(D.C.C-A型)溶劑系統(tǒng)為氯仿-甲醇-正丁醇-水(體積比按45∶60∶6∶40)，下層作固定相，上層作移動相，溶出溶液用自動分步收集儀收集，回收溶劑；正丁醇提取液，水洗后減壓濃縮，即得純皂甙；(3)為防止含有殘留正丁醇，工藝最后采用稀乙醇再處理方法，以縮短干燥時間，去除正丁醇?xì)埩?，即得純品雷公藤甙?四)仙草藤膠囊制劑工藝淫羊藿甙50mg/kg/日，淫羊藿黃酮20mg/kg/日，淫羊藿多糖20mg/kg/日；甘草酸50mg/kg/日，甘草黃酮10mg/kg/日，雷公藤甙1.5mg/kg/日；均按50kg體重計算用量，共計7575mg/50kg/日，共分裝16個大號膠囊，每個膠囊裝473.43mg。
全文摘要
本發(fā)明提供一種仙草藤膠囊及其制備方法,其方劑組成為仙靈脾(淫羊藿)、甘草、雷公藤,對各組分單獨制取其有效成分,最后根據(jù)臨床最佳用量,制取仙草藤膠囊,用于以補腎為主治療結(jié)締組織疾病和免疫性疾病,可治療疑難病“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、紅斑狼瘡”等結(jié)締組織病,組方合理,提取加工工藝先進,療效高,毒副作用小,藥源廣,價格低廉。
文檔編號A61P19/00GK1265318SQ0010158
公開日2000年9月6日 申請日期2000年1月27日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月27日
發(fā)明者辛耀祿 申請人:辛耀祿