專利名稱：異羥肟酸的磺酸衍生物及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的異羥肟酸(hydroxamic acid)的磺酸衍生物及其藥理學(xué)上允許的鹽。更詳細(xì)地，涉及用作脂多糖(LPS)抑制劑的異羥肟酸的磺酸衍生物及其藥理學(xué)上允許的鹽。另外，本發(fā)明還涉及在上述異羥肟的酸磺酸衍生物的合成中有用的新的中間體化合物。
背景技術(shù)：
敗血癥，被定義為伴隨感染的全身性炎癥反應(yīng)綜合癥[膿毒性系統(tǒng)炎癥反應(yīng)綜合癥(septic systemic inflammatory response syndrome)][BoneRCAmn.Intem.Med.115，457(1991)]。首先敗血癥中引起炎癥的細(xì)菌革蘭氏陰性菌或其細(xì)胞壁構(gòu)成成分內(nèi)毒素從原發(fā)感染區(qū)過量地侵入血中，通過循環(huán)系統(tǒng)開始在全身分配。內(nèi)毒素，是伴隨革蘭氏陰性菌的死亡而游離的存在于菌體外膜的脂多糖(LPS，lipopolysaccharide)，它們刺激生物體內(nèi)的巨噬細(xì)胞，中性細(xì)胞，淋巴細(xì)胞等的炎癥細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，產(chǎn)生開始為TNFα[腫瘤壞死因子α(tumour necrosis factorα)]的炎癥性細(xì)胞因子(IL-1，IL-6，IL-8等)。這些炎癥性細(xì)胞因子的逃逸的增加，將引起嚴(yán)重的多臟器功能不全綜合癥[多器官功能不全綜合癥(multiple organdysfunction syndrome)MODS]，直至使生物體死亡的也多。
作為對于敗血癥的化學(xué)治療方法，首先為除去感染菌必須使用抗生素。通常，由于引起續(xù)發(fā)性合并癥的概率高，抗生素的給與，一般還要同時(shí)進(jìn)行針對合并癥的，化學(xué)治療方法或外科處置[藤井等，醫(yī)藥雜志，34，1501(1998)]。但是，由于敗血癥的死亡率自二十世紀(jì)八十年代依然沒有減少，可以認(rèn)為這些治療方法已經(jīng)達(dá)到了極限。
近年來，以TNFα等炎癥性細(xì)胞因子為靶的抗細(xì)胞因子治療法，作為新的敗血癥治療方法正在進(jìn)行精心地試驗(yàn)。但是，TNFα中和抗體，可溶性TNFα受體和IL-1受體拮抗劑等的臨床試驗(yàn)中，其有效性還沒有被確認(rèn)[若林剛等，醫(yī)學(xué)進(jìn)展，另冊，108(1998)]。成為靶的炎癥性細(xì)胞因子，如果過量存在，在有害的反面，如果某種程度的產(chǎn)生量被認(rèn)為對生物體的防御是必要的。
即，細(xì)胞因子生物活性的完全控制，根據(jù)敗血癥患者的病態(tài)期，意味著也存在相反地病變噁化的病例。這被認(rèn)為在臨床成績中有所反映[廣田昌彥等，日本外科學(xué)會(huì)雜志1D0667-673(1999)，若林剛等，日本外科學(xué)會(huì)雜志100674-678(1999)]。
另外，作為醫(yī)藥材料開發(fā)的除去內(nèi)毒素柱，雖然在臨床上的有效性得到了確認(rèn)[花澤一彥等，ICU和CCU，197(1999)]但在高價(jià)下被限制在安全使用范圍內(nèi)使用。以上事實(shí)，說明敗血癥的病態(tài)中內(nèi)毒素的重要性，而且抑制開始為TNFα的各種炎癥性細(xì)胞因子的位于上流的內(nèi)毒素自身的低分子化合物，有希望作為新的敗血癥的預(yù)防或治療藥是不言而喻的。
現(xiàn)在異羥肟酸衍生物，作為MMP[基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinase)]抑制劑正在進(jìn)行研究，這些抑制劑中，具有炎癥性細(xì)胞因子，特別是TNFα的抑制作用的有很多報(bào)道。其中較多地，正在進(jìn)行作為敗血癥的預(yù)防或治療藥的研究(例如，WO94/10990號等)，但還沒有達(dá)到臨床應(yīng)用。另一方面，由于異羥肟酸衍生物的內(nèi)毒素(LPS)印制作用，至今還沒有報(bào)告例。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明在以上背景技術(shù)下進(jìn)行的，其目的在于提供一種用作LPS抑制劑的新的異羥肟酸的磺酸衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽。
另外，本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種在該化合物合成中有用的新的中間體化合物。
進(jìn)一步地，本發(fā)明的其它目的在于提供一種作為藥品有用的新的LPS抑制劑。
本發(fā)明者們，發(fā)現(xiàn)異羥肟酸的磺酸衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽具有LPS抑制作用，而且得到了即使在動(dòng)物模型中，本發(fā)明化合物所謂抑制LPS上升的知識，直至完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明如下。
(1)式(I)所表示的異羥肟酸的磺酸衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽 [式中，X表示氫或羥基保護(hù)基，R1表示氫，烷基，芳烷基，雜芳基烷基，雜芳基烷硫基烷基，雜芳硫基烷基，芳硫基烷基，烷硫基烷基，芳基烷硫基烷基，鄰苯二甲酰亞胺基烷基，鏈烯基，或-(CH2)1-A[1表示1～4中任意一個(gè)整數(shù)，A表示(a)通過與氮原子鍵合，(b)與該鍵合氮原子不相鄰的位置還可以含有作為雜原子的，選自氮，氧和硫中至少一種原子，(c)與該鍵合氮原子相鄰的一面或兩面的碳原子，可以被氧取代，和(d)苯并縮合，或至于1個(gè)以上其它碳原子，可以被低級烷基或氧取代，和/或至于其它氮原子，可以被低級烷基或苯基取代的5或6員含氮雜環(huán)。]，R2表示氫，烷基，芳烷基，雜芳基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基或芳基，Y表示O、NR7(R7與R2定義相同)，或S，n表示1～6的整數(shù)，R3表示氫，鹵素(氟，氯，溴，碘)羥基，三氟甲基，氰基，硝基，氨基，烷基，烷氧基，酰氧基，氨基甲?；?，低級烷基氨基，二低級烷基氨基，R4表示由OR8(R8表示氫，低級烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳基烷基)，或NR10R11[R10和R11可以相同或不同，分別表示氫，低級烷基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基或芳基，或R10和R11與相鄰的氮原子一起形成可以被取代的雜環(huán)]所表示的基團(tuán)。
上述的芳烷基，雜芳烷基，雜芳烷硫基烷基，雜芳硫基烷基，芳硫基烷基，芳烷硫基烷基，鄰苯二甲酰亞胺基烷基，芳基，雜芳基可以具有取代基]，(2)R3為氫的上述(1)的異羥肟酸的磺酸衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，(3)R4為NHCH3或NHC6H6的上述(1)或(2)的異羥肟酸的磺酸衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，(4)式(II)所示的異羥肟酸的磺酸衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽 [式中，X表示氫或羥基保護(hù)基，R1表示氫，烷基，芳烷基，雜芳基烷基，雜芳基烷硫基烷基，雜芳硫基烷基，芳硫基烷基，烷硫基烷基，芳基烷硫基烷基，鄰苯二甲酰亞胺基烷基，鏈烯基，或-(CH2)1-A[1表示1～4中任意一個(gè)整數(shù)，A表示(a)通過與氮原子鍵合，(b)與該鍵合氮原子不相鄰的位置還可以含有作為雜原子的，選自氮，氧和硫中至少一種原子，(c)與該鍵合氮原子相鄰的一面或兩面的碳原子，可以被氧取代，和(d)苯并縮合，或至于1個(gè)以上其它碳原子，可以被低級烷基或氧取代，和/或至于其它氮原子，可以被低級烷基或苯基取代的5或6員含氮雜環(huán)。]，R2表示氫，烷基，芳烷基，雜芳基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基或芳基，R12是天然或非天然的α-氨基酸的特性基團(tuán)，此處存在的功能基可以被保護(hù)，R6表示氫，低級烷基，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，Z表示碳數(shù)1～6的亞烷基，亞苯基或亞萘基，上述的芳烷基，雜芳烷基，雜芳烷硫基烷基，雜芳硫基烷基，芳硫基烷基，芳烷硫基烷基，鄰苯二甲酰亞氨基烷基，芳基，雜芳基可以有取代基]，(5)R12為芐基的上述(4)的異羥肟酸的磺酸衍生物或藥理學(xué)上允許的鹽，(6)R6為氫的上述(4)或(5)的異羥肟酸的磺酸衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，(7)R1為鄰苯二甲酰亞胺基甲基的上述(1)～(6)任意一個(gè)異羥肟酸的磺酸衍生物及其藥理學(xué)上允許的鹽，(8)R2為異丁基的上述(1)～(7)中任意一個(gè)異羥肟酸的磺酸衍生物及其藥理學(xué)上允許的鹽，(9)選自5-甲基-3(R)-[1(S)-甲基氨基甲?；?2-(4-磺基甲氧基苯基)乙基氨基甲?；鵠-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞胺基甲基己異羥肟酸，5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲?；?2-[4-(2-磺基乙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)鄰苯二甲酰亞胺基甲基己異羥肟酸，5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲?；?2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲?；鶀-2(R或S)鄰苯二甲酰亞胺基甲基己異羥肟酸，5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲?；?2-[4-(4-磺基丁氧基)苯基]乙基氨基甲?；鶀-2(R或S)鄰苯二甲酰亞胺基甲基己異羥肟酸，5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲?；?2-[4-(5-磺基戊氧基)苯基]乙基氨基甲?；鶀-2(R或S)鄰苯二甲酰亞胺基甲基己異羥肟酸，5-甲基-3(R)-[1(S)-甲基氨基甲?；?2-(4-磺基甲氧基苯基)乙基氨基甲?；鵠-2(R或S)-(2-萘基甲基)己異羥肟酸，5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲?；?2-[4-(2-磺基乙氧基)苯基]乙基氨基甲?；鶀-2(R或S)-(2-萘基甲基)己異羥肟酸，5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲?；?2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲?；鶀-2(R或S)-(2-萘基甲基)己異羥肟酸，5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲?；?2-[4-(4-磺基丁氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-(2-萘基甲基)己異羥肟酸，5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲?；?2-[4-(5-磺基戊氧基)苯基]乙基氨基甲?；鶀-2(R或S)-(2-萘基甲基)己異羥肟酸，
5-甲基-3(R)-{1(S)-苯基氨基甲?；?2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲?；鶀-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞胺基甲基己異羥肟酸，5-甲基-3(R)-[2-苯基-1(S)-(磺基甲基氨基甲酰基)乙基氨基甲?；鵠-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞胺基甲基己異羥肟酸，5-甲基-3(R)-[2-苯基-1(S)-(2-磺基乙基氨基甲?；?乙基氨基甲?；鵠-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞胺基甲基己異羥肟酸，5-甲基-3(R)-[2-苯基-1(S)-(3-磺基丙基氨基甲?；?乙基氨基甲酰基]-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞胺基甲基己異羥肟酸，5-甲基-3(R)-[2-苯基-1(S)-(4-磺基丁基氨基甲?；?乙基氨基甲?；鵠-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞胺基甲基己異羥肟酸，5-甲基-3(R)-[2-苯基-1(S)-(5-磺基戊基氨基甲?；?乙基氨基甲?；鵠-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞胺基甲基己異羥肟酸，5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)-3(R)-[2-苯基-1(S)-(磺基甲基氨基甲?；?乙基氨基甲酰基]己異羥肟酸，5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)-3(R)-[2-苯基-1(S)-(2-磺基乙基氨基甲?；?乙基氨基甲酰基]己異羥肟酸，5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)-3(R)-[2-苯基-1(S)-(3-磺基丙基氨基甲酰基)乙基氨基甲?；鵠己異羥肟酸，5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)-3(R)-[2-苯基-1(S)-(4-磺基丁基氨基甲?；?乙基氨基甲酰基]己異羥肟酸，5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)-3(R)-[2-苯基-1(S)-(5-磺基戊基氨基甲酰基)乙基氨基甲?；鵠己異羥肟酸，和5-甲基-3(R)-[2-苯基-1(S)-(4-磺基苯基氨基甲?；?乙基氨基甲?；鵠-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞胺基甲基己異羥肟酸的異羥肟酸的磺酸衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，(10)式(III)所表示的化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽 [式中，R9表示氫，烷基，芳烷基，雜芳基烷基或芳基， 表示單鍵或雙鍵，當(dāng) 為單鍵時(shí)，R13表示氫，烷基，芳烷基，雜芳烷基，雜芳基烷硫基烷基，雜芳硫基烷基，芳硫基烷基，烷硫基烷基，芳烷硫基烷基，鄰苯二甲酰亞胺基烷基，鏈烯基，-(CH2)1-A[1表示1～4中任意一個(gè)整數(shù)，A表示(a)通過與氮原子鍵合，(b)與該鍵合氮原子不相鄰的位置還可以含有作為雜原子的，選自氮，氧和硫中至少一種原子，(c)與該鍵合氮原子相鄰的一面或兩面的碳原子，可以被氧取代，和(d)苯并縮合，或至于1個(gè)以上其它碳原子，可以被低級烷基或氧取代，和/或至于其它氮原子，可以被低級烷基或苯基取代的5或6員含氮雜環(huán)。]或-COOR14(R14表示氫，烷基，芳烷基，雜芳烷基或芳基。)，或當(dāng) 為雙鍵時(shí)，表示CH2，R2表示氫，烷基，芳烷基，雜芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基或芳基，Y表示O，NR7(R7與R2定義相同)或S，
n表示1～6中任意一個(gè)整數(shù)，R3表示氫，鹵素(氟，氯，溴，碘)，羥基，三氟甲基，氰基，硝基，氨基，烷基，烷氧基，酰氧基，氨基甲?；?，低級烷基氨基，二低級烷基氨基，R4表示OR8(R8表示氫，低級烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基。)，或NR10R11(R10和R11可以相同或不同，分別表示氫，低級烷基，芳基烷基，雜芳基，雜芳烷基或芳基，或R10和R11與相鄰的氮原子一起形成可以被取代的雜環(huán)]，(11)式(IV)所表示的化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽 [式中R9表示氫，烷基，芳烷基，雜芳烷基或芳基， 表示單鍵或雙鍵，當(dāng) 為單鍵時(shí)，R13表示氫，烷基，芳烷基，雜芳烷基，雜芳基烷硫基烷基，雜芳硫基烷基，芳硫基烷基，烷硫基烷基，芳烷硫基烷基，鄰苯二甲酰亞胺基烷基，鏈烯基，-(CH2)1-A[1表示1～4中任意一個(gè)整數(shù)，A表示(a)通過與氮原子鍵合，(b)與該鍵合氮原子不相鄰的位置還可以含有作為雜原子的，選自氮，氧和硫中至少一種原子，(c)與該鍵合氮原子相鄰的一面或兩面的碳原子，可以被氧取代，和(d)苯并縮合，或至于1個(gè)以上其它碳原子，可以被低級烷基或氧取代，和/或至于其它氮原子，可以被低級烷基或苯基取代的5或6員含氮雜環(huán)。]或-COOR14(R14表示氫，烷基，芳烷基，雜芳烷基或芳基。)，或當(dāng) 為雙鍵時(shí)，表示CH2，R2表示氫，烷基，芳烷基，雜芳基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基或芳基，R12表示天然或非天然的α-氨基酸的特性基，此處存在的功能基可以被保護(hù)，R6表示氫，低級烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，Z表示碳數(shù)1～6的亞烷基，亞苯基或亞萘基。]，(12)含有上述(1)～(9)中任意一個(gè)異羥肟酸的磺酸衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽和藥理學(xué)上容許的載體的藥物組合物，和(13)以上述(1)～(9)中任意一個(gè)異羥肟酸的磺酸衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的LPS抑制劑。
具體實(shí)施例方式
下面對本說明書中使用的符號進(jìn)行說明。
所謂R1，R2，R3，R7，R9，R13和R14中的“烷基”，是碳數(shù)1～10的直鏈或支鏈烷基，可以列舉例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，正己基，正辛基，，正癸基等。
所謂R3，R6，R8，R10和R11中的“低級烷基”，是碳數(shù)1～6的直鏈或支鏈烷基，可以列舉例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，正己基等。
所謂R2，R6，R7，R8，R9，R10，R11和R14中的“芳基”，是碳數(shù)6～10的芳基，可以列舉例如苯基，萘基，或鄰位縮合的雙環(huán)基且具有8～10個(gè)環(huán)原子至少有一個(gè)環(huán)芳香環(huán)的芳基(例如茚基等)等，優(yōu)選為苯基。
所謂R6，R8，R10和R11中的“雜芳基”是具有碳原子和1～4個(gè)雜原子(氧，硫和氮)的5～6員環(huán)基，或從其衍生的具有8～10個(gè)環(huán)原子的鄰位縮合的雙環(huán)雜芳基，特別是與苯環(huán)縮合的苯衍生物，或丙烯撐，三亞甲基或四亞甲基與其縮合衍生的，以及其穩(wěn)定的N-氧化物，可以列舉例如，吡咯基，吡咯啉，呋喃基，噻吩基，噁唑啉基，異噁唑基，咪唑基，噻唑基，異噻唑基，吡唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，吡啶基，吡喃基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，1，2，4-三嗪基，1，2，3-三嗪基，1，3，5-三嗪基，1，2，5-噁噻唑基，1，2，6-噁噻唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，硫茚基，異硫茚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，異苯并噻吩基，異苯并呋喃基，苯并二氫吡喃基，異吲哚基，吲哚基，吲唑基，異喹啉基，喹啉基，苯并噠嗪基，噻喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，苯并噁嗪基等，優(yōu)選吡啶基。
R2中的“環(huán)烷基”，是碳數(shù)為3～7的環(huán)烷基，可以列舉例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基等。
R2中的“環(huán)烷基烷基”的環(huán)烷基部分與上述“環(huán)烷基”相同，烷基部分與上述“低級烷基”部分相同。作為該環(huán)烷基烷基，可以列舉例如，環(huán)丙基甲基，2-環(huán)丁基乙基，環(huán)戊基甲基，3-環(huán)戊基丙基，環(huán)己基甲基，2-環(huán)己基乙基，環(huán)庚基甲基等。
R1和R13中的“鏈烯基”，是碳數(shù)2～6的鏈烯基，可以列舉例如乙烯基，烯丙基，3-丁烯基，5-戊烯基等。
R1，R2，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R13和R14中的“芳烷基”的芳基部分與上述“芳基”相同，烷基部分與上述“低級烷基”相同。作為該芳烷基，可以列舉例如芐基，苯乙基，3-苯基丙基，1-萘基甲基，2-萘基甲基，2-(1-萘基)乙基，2-(2-萘基)乙基，3-(1-萘基)丙基，3-(2-萘基)丙基等。
R1，R2，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R13和R14中的“雜芳基烷基”的雜芳基部分與上述“雜芳基”相同，烷基部分與上述“低級烷基”相同。作為該雜芳基烷基，可以列舉例如2-吡咯基甲基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，2-噻吩基甲基，2-(2-吡啶基)乙基，2-(3-吡啶基)乙基，2-(4-吡啶基)乙基，3-(2-吡咯基)丙基等。
R1和R13中的“烷硫基烷基”的烷硫基部分中的烷基部分與上述“烷基”相同，殘余的烷基部分與上述“低級烷基”相同。作為該烷硫基烷基，可以列舉例如甲硫基甲基，乙硫基甲基，正丙硫基甲基，異丙硫基甲基，正丁硫基甲基，異丁硫基甲基，仲丁硫基甲基，叔丁硫基甲基等。
R1和R12中的“芳硫基烷基”的芳基部分與上述“芳基”相同，烷基部分與上述“低級烷基”相同。作為該芳硫基烷基，可以列舉例如苯硫基甲基，1-萘硫基甲基，2-萘硫基甲基等。
R1和R13中的“雜芳硫基烷基”的雜芳基部分與上述“雜芳基”相同，烷基部分與上述“低級烷基”相同。作為該雜芳硫基烷基，可以列舉例如2-吡咯硫基甲基，2-吡啶硫基甲基，3-吡啶硫基甲基，4-吡啶硫基甲基，2-苯乙基硫基甲基等。
R1和R13中的“芳烷硫基烷基”的芳烷基部分與上述“芳烷基”相同，殘余的烷基部分與上述“低級烷基”相同。作為該芳烷硫基烷基，可以列舉例如芐硫基甲基，苯乙硫基甲基等。
R1和R13中的“雜芳烷硫基烷基”的雜芳烷基部分與上述“雜芳烷基”相同。殘余的烷基部分與上述的“低級烷基”相同。作為該雜芳烷硫基烷基，可以列舉例如2-吡咯甲硫基甲基，2-吡啶甲硫基甲基，3-吡啶甲硫基甲基，4-吡啶甲硫基甲基，2-噻吩甲硫基等。
R1和R13中的“鄰苯二甲酰亞胺基烷基”的烷基部分與上述的“低級烷基”相同。作為該鄰苯二甲酰亞胺基烷基，可以列舉例如，鄰苯二甲酰亞胺基甲基，2-鄰苯二甲酰亞胺基乙基等。
R1和R13中的-(CH2)1-A中的A，是通過氮原子鍵合的含氮雜環(huán)，可以列舉例如下列的基團(tuán)。 [式中， 當(dāng)R’和R”分別為氫時(shí)為單鍵，當(dāng)R’和R”一起形成環(huán)時(shí)為雙鍵，R表示氫，低級烷基或苯基，Q’表示-CO-，-CH2-，-CH(低級烷基)-，-C(低級烷基)2-，-NH-，-N(低級烷基)-或-O-，和T’表示-O-，-NH-或-N(低級烷基)-。]作為該含氮雜環(huán)，優(yōu)選例如，2-氧-1-吡咯烷基，2，5-二氧-1-吡咯烷基，1，2-二甲基-3，5-二氧-1，2，4-三唑啉-4-基，3-甲基-2，5-二氧-1-咪唑啉基，3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-咪唑啉基，2-甲基-3，5-二氧-1，2，4-噁二唑啉-4-基，3-甲基-2，4，5-三氧-1-咪唑啉基，2，5-二氧-3-苯基-1-咪唑啉基和2，6-二氧哌啶基等，式(ii)和式(iii)的環(huán)，特別優(yōu)選1，2-二甲基-3，5-二氧-1，2，4-三唑啉-4-基，3-甲基-2，5-二氧-1-咪唑啉基或3，4，4-三甲基-2，5二氧-1-咪唑啉基。
上述芳烷基，雜芳烷基，雜芳硫烷基，芳硫烷基，芳烷硫基烷基、雜芳烷硫基烷基，鄰苯一甲酰亞胺基烷基，芳基和雜芳基，可以被選自1個(gè)以上的例如下列的取代基取代鹵素(氟，氯，溴，碘)，羥基，硝基，氰基，三氟甲基，低級烷基(但是，不在芳烷基，雜芳烷基，雜芳硫基烷基，芳硫基烷基，芳烷硫基烷基，鄰苯二甲酰亞胺基烷基的烷基部分取代)，烷氧基，烷硫基，甲?；Ｑ趸?，氧代，苯基，芳烷基，羧基，-COORa[Ra表示低級烷基，芳烷基或芳基]所表示的基團(tuán)，氨基甲?；被?，低級烷基氨基，二低級烷基氨基，胍基，羥基磺酰氧基，芳烷氧基烷基等。此處，“低級烷基”，“芳烷基和“芳基”與前述相同。
所謂“烷氧基”，是碳數(shù)1～6的可以為直鏈也可以為支鏈的烷氧基，可以列舉例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基等。
“烷硫基”中的烷基部分與上述“低級烷基”相同。作為該烷硫基，可以列舉例如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，異丙硫基等。
所謂“酰氧基”，是碳數(shù)2～6的可以為直鏈也可以為支鏈的鏈烷酰氧基，可以列舉例如乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，戊酰氧基，三甲基乙酰氧基，己酰氧基等。
“芳烷氧基烷基”的芳烷基部分與上述“芳烷基”相同，殘余的烷基部分與上述“低級烷基”相同。作為該芳烷基氧基烷基，可以列舉例如芐氧基甲基，苯乙基氧基甲基等。
R10和R11與連接的氮原子一起形成“可以取代的雜環(huán)”，具有碳原子和至少一個(gè)氮原子，環(huán)內(nèi)還可以含有作為雜原子的，選自氮，氧，硫中的至少一種原子，至于構(gòu)成環(huán)的碳原子，可以被氧取代的4～7員環(huán)基，而且利用構(gòu)成這些雜環(huán)的相鄰的2個(gè)碳原子可以與苯等芳香環(huán)縮合。該雜環(huán)中，可以列舉例如丙內(nèi)酰氨基，1-吡咯烷基，哌啶基，1-哌嗪基，嗎啉代基，硫代嗎啉代基，氧化硫代嗎啉代基，二氧化硫代嗎啉代基，2-氧-1-喹唑啉基等。
另外，該雜環(huán)如為1-哌嗪基，環(huán)內(nèi)還含有作為雜原子的氮原子時(shí)，該氮原子上可以被低級烷基(與前述相同)，芳烷基(與前述相同)，雜芳烷基(與前述相同)，芳基(與前述相同)，雜芳基(與前述相同)，-COORa(Ra與前述相同)所表示的基團(tuán)或?；〈?。此處，所謂?；?CORa所表示的基團(tuán)，Ra與前述相同。
所謂R12中的天然或非天然α-氨基酸的特性基團(tuán)，是H2N-CH(R)-COOH所示的天然或非天然α-氨基酸中的基團(tuán)R，由天然α-氨基酸衍生的特性基團(tuán)的實(shí)例如下，括號內(nèi)表示相應(yīng)的氨基酸氫(甘氨酸)，甲基(丙氨酸)，異丙基(纈氨酸)，異丁基(亮氨酸)芐基(苯丙氨酸)，對-羥基芐基(酪氨酸)，羥基甲基(絲氨酸)，巰基甲基(半胱氨酸)1-羥基乙基(蘇氨酸)，2-甲硫基乙基(甲硫氨酸)，羧基甲基(天冬氨酸)，2-羧基乙基(谷氨酸)，2-吲哚基甲基(色氨酸)，4-咪唑基甲基(組氨酸)，4-氨基丁基(賴氨酸)，3-胍基丙基(精氨酸)。由非天然的α-氨基酸衍生的特性基團(tuán)的實(shí)例可以列舉如下，括號內(nèi)表示相應(yīng)的非天然氨基酸乙基(α-氨基-正丁酸)，正丙基(α-氨基-正戊酸)，正丁基(α-氨基-正壬酸)，環(huán)己基甲基(環(huán)己基丙氨酸)，苯基(α-氨基-苯乙酸)，2-苯基乙基(高苯丙氨酸)，1-萘基(α-氨基-1-萘基乙酸)，2-萘基(α-氨基-2-萘基乙酸)，苯乙基(α-氨基-3-苯基丁酸)，α-甲基芐基(β-甲基苯基丙氨酸)，α，α-二甲基芐基(β，β-二甲基苯基丙氨酸)等。
R12中存在的任意的(反應(yīng)性)官能基，可以用肽化學(xué)中已知的方法保護(hù)。例如，氨基可以用叔丁氧羰基，芐氧羰基或異冰片氧基羰基，或鄰苯二甲酰亞胺基的形態(tài)保護(hù)。羧基可以用甲基，乙基，叔丁基，芐基等的形態(tài)保護(hù)。羥基可以用叔丁基，芐基，或四氫吡喃基醚的形態(tài)，或以乙酸酯的形態(tài)保護(hù)。巰基，可以用叔丁基，芐基或通過同樣的基團(tuán)保護(hù)。
作為X中的“羥基保護(hù)基”，可以列舉例如芳烷基，芳基，雜芳基，甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基等)，2-四氫吡喃基等。該芳烷基，芳基和雜芳基，可以具有一個(gè)以上選自下列的取代基例如，鹵素(氟，氯，溴，碘)，羥基，硝基，酰基，三氟甲基，低級烷基(但是，不在芳烷基的烷基部分取代)，烷氧基，烷硫基，甲酰基，酰氧基，氧代，苯基，芳烷基，羧基，-COORa[Ra表示低級烷基，芳烷基或芳基]所表示的基團(tuán)，氨基甲?；?，氨基，低級烷基氨基，二低級烷基氨基，胍基，羥基磺酰氧基，芳烷氧基烷基等。作為本發(fā)明化合物中的羥基保護(hù)基，優(yōu)選甲硅烷基，2-四氫吡喃基，芐基等。
所謂Z中的“亞烷基”表示碳數(shù)1～5的亞甲基鏈，可以列舉例如亞甲基，亞乙基，亞丙基，亞丁基或亞戊基等。
所謂Z中“亞苯基”，表示由-C6H4-表示的2價(jià)芳香族烴基，可以列舉例如1，2-，1，3-或1，4-亞苯基。
所謂Z中的“亞萘基”表示由-C10H6-表示的2價(jià)芳香族烴基，可以列舉例如1，2-，1，4-，1，5-，2，5-或2，8-亞萘基等。
上述Z中的亞苯基和亞萘基，可以被一個(gè)以上選自下列的取代基取代例如鹵素(氟，氯，溴，碘)，羥基，硝基，氰基，三氟甲基，低級烷基，烷氧基，酰氧基，羥基磺酰基，羥基磺酰氧基等。此處“低級烷基”，“烷氧基”和“酰氧基”與前述相同。
式(I)和(II)所表示的異羥肟酸的磺酸顏衍生物和式(III)和(IV)表示的化合物或它們的藥理學(xué)上允許的鹽，由于存在具有不對稱碳原子的情況，可以以光學(xué)活性體或外消旋體形式存在，該外消旋體可以通過本身已知的方法拆分成各種光學(xué)活性體。另外，異羥肟酸的磺酸衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽還具有附加的不對稱碳時(shí)，該化合物可以作為非對映異構(gòu)體混合物，或單一的非對映異構(gòu)體存在，它們也可以通過本身已知的方法分別進(jìn)行拆分。
另外，異羥肟酸的磺酸衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，可以表示為多晶型(polymorphism)，另外，可以作為更多的互變異構(gòu)體存在，而且，也可以作為溶劑合物存在。
因此，本發(fā)明，包括上述任何立體異構(gòu)體，光學(xué)異構(gòu)體，多晶形，互變異構(gòu)體，溶劑合物，和它們的任意的混合物等。光學(xué)活性體，外消旋體和非對映異構(gòu)體也包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。
作為式(I)和式(II)所表示的異羥肟酸的磺酸衍生物或式(III)和式(IV)所示的化合物的藥理學(xué)上允許的鹽，可以列舉例如與堿金屬鹽(鋰，鈉，鉀等的鹽)，堿土金屬鹽(鈣，鎂等的鹽)，鋁鹽，銨鹽，有機(jī)堿(三乙胺，嗎啉，吡啶，三乙醇胺，三羥基甲基氨基甲烷，葡甲胺等)的鹽。與天然α-氨基酸(丙氨酸，苯丙氨酸，組氨酸，賴氨酸，精氨酸等)的鹽等。
另外，作為其它的藥理學(xué)上允許的鹽，可以列舉例如無機(jī)酸加成鹽(與鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，磷酸等的鹽)，有機(jī)酸加成鹽(與甲磺酸，苯磺酸，對-甲苯磺酸，甲酸，乙酸，三氟甲酸，草酸，檸檬酸，丙二酸，富馬酸，戊二酸，己二酸，馬來酸，酒石酸，琥珀酸，扁桃酸，蘋果酸等的鹽)，氨基酸(與谷氨酸，天冬氨酸等)的鹽等。而且，在結(jié)晶中可以使用草酸成鹽。
作為式(I)和(II)所表示的異羥肟酸的磺酸衍生物，以及式(III)和(IV)所表示的化合物的優(yōu)選形式，可以列舉游離酸或藥理學(xué)上允許的鹽，兩種形式均可以結(jié)晶，任意的衍生物和其異構(gòu)體可以高純度且批量制造。
作為式(I)和(II)所表示的異羥肟酸的磺酸衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽的優(yōu)選形式，可以列舉式(I)和(II)中，R1為鄰苯二甲酰亞胺基甲基的異羥肟酸的磺酸衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，式(I)和(II)中，R2為異丁基的異羥肟酸的磺酸衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，式(I)中，R3為氫的異羥肟酸的磺酸衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，式(I)中R3為氫的異羥肟酸的磺酸衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，式(I)中R4為NHCH3或NHC6H5的異羥肟酸的磺酸衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，式(H)中R12為芐基的異羥肟酸的磺酸衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，式(II)中R6為氫的異羥肟酸的磺酸衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽等。
具體地包含這些優(yōu)選形式，在后述的實(shí)施例中，可以列舉實(shí)施例1，2，10，11，13，14，15，17，19，21，22化合物作為優(yōu)選的化合物。
本發(fā)明的異羥肟酸的磺酸衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽的制備方法如下所示。
通式(I)所表示的異羥肟酸的磺酸衍生物的制備方法 流程1 [式中，n表示1至6的整數(shù)，R9’與R9相同(但是，氫除外)，R1，R2，R3，R4，X和Y與前述定義相同。]如上述流程1所示，本發(fā)明的異羥肟酸的磺酸衍生物(I)或其藥理學(xué)上允許的鹽，可以通過以羧酸(VII)為原料用氨基衍生物(VIII)，通過肽合成中C末端活化法[參見例如，肽合成的基礎(chǔ)與實(shí)驗(yàn)(丸善書店，泉屋等，P91)]成為中間體化合物(VIa)，經(jīng)過磺酸衍生物(Va)然后磺酸衍生物(IIIa)的變換而制備。另外，作為原料的羧酸(VII)是文獻(xiàn)(特表平6-506445號公報(bào)，特開平4-352757號公報(bào)，特開平7-157470號公報(bào)，特表平4-502008號公報(bào)，特開平6-65196號公報(bào)，WO96/33968號說明書，WO94/21625號說明書等)中記載的化合物，或基于這些文獻(xiàn)通過常規(guī)方法制備的化合物。
氨基衍生物(VIII)，例如可以通過后面說明的方法制備。
下面，對各步驟分別進(jìn)行詳細(xì)說明。
步驟1步驟1是通過使羧酸(VII)和氨基衍生物(VIII)反應(yīng)，制備中間體化合物(VIa)的步驟。
其代表的方法如下所示。
步驟1-1)用混合酸酐的方法中間體化合物(VIa)可以通過在三乙胺或N-甲基嗎啉的胺堿存在下，使氯碳酸異丁基在羧酸(VII)中反應(yīng)后，再使氨基衍生物(VIII)反應(yīng)而得到。溶劑可以使用四氫呋喃(THF)，二氯甲烷，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等非質(zhì)子性溶劑，在-15℃～室溫進(jìn)行。
步驟1-2)用酰氯的方法通過羧酸(VII)與草酰氯或亞硫酰氯反應(yīng)，先制備酰氯。溶劑使用二氯甲烷，或苯，甲苯等烴類溶劑，在-15℃～室溫或加熱下進(jìn)行。中間體化合物(VIa)，可以通過將得到的酰氯在三乙胺或吡啶等胺堿存在下與氨基衍生物(VIII)反應(yīng)而得到。溶劑可以使用THF，乙酸乙酯，DMF，二氯甲烷，苯，甲苯等非質(zhì)子性溶劑，在-15℃～室溫或加熱下進(jìn)行。
步驟1-3)使用DCC-HOBt法(偶合法)的方法中間體化合物(VIa)，可以通過在三乙胺或N-甲基嗎啉等胺堿存在下，可以使羧酸(VII)和氨基衍生物(VIII)使用縮合劑1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)和1-羥基苯并三唑(HOBt)或3-羥基-3，4-二氫-4-氧-1，2，3-苯并三嗪(HOOBt)在室溫以下的溫度下作用而得到。作為代替DCC的縮合劑，可以使用1，3-二異丙基碳化二亞胺(DIPCI)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(WSCI·HCl)或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻(BOP試劑)等。溶劑可以使用THF，二氯甲烷，乙酸乙酯，DMF，吡啶等非質(zhì)子性溶劑。
步驟1-4)使用活性酯法的方法通過使羧酸(VII)和五氟苯酚等苯酚衍生物或N-羥基琥珀酸亞胺在DCC等縮合劑中反應(yīng)，先制備活性酯。根據(jù)需要使用胺堿，作為使用的胺堿，可以列舉三乙胺或N-甲基嗎啉等。溶劑可以使用THF，DMF，二氯甲烷等非質(zhì)子性溶劑，可以在室溫以下的溫度下進(jìn)行。中間體化合物(VIa)，可以通過使得到的活性酯與氨基衍生物(VIII)反應(yīng)而得到。根據(jù)需要使用胺堿，作為使用的胺堿，可以列舉三乙胺或N-甲基嗎啉等。溶劑可以使用THF，DMF，二氯甲烷等非質(zhì)子性溶劑，可以在室溫以下的溫度下進(jìn)行。
步驟2磺酸衍生物(Va)，可以通過在碳酸鉀或碳酸銫等無機(jī)堿存在下，使中間體化合物(VIa)與鹵代磺酸或磺內(nèi)酯反應(yīng)而得到。溶劑可以使用DMF，乙腈，丙酮等非質(zhì)子性溶劑，在-15℃～室溫或加熱下進(jìn)行。
步驟3步驟3是從磺酸衍生物(Va)轉(zhuǎn)變?yōu)榛撬嵫苌?IIIa)的步驟。通過例如R9’為叔丁基的酸除去的情況下，通過使磺酸衍生物(Va)與氯化氧，或三氟乙酸反應(yīng)，可以變換為磺酸衍生物(IIIa)。溶劑可以使用1，4-二噁烷等醚溶劑，或二氯甲烷等，在室溫以下的溫度下進(jìn)行。
步驟4步驟4是在磺酸衍生物(IIIa)與用甲硅烷基(三甲基甲硅烷基，叔丁基甲硅烷基，叔丁基苯基甲硅烷基等)，叔丁基，芐基，芐基氧甲基，對-甲氧基芐基，2-硝基芐基，2-四氫吡喃基(Chem.Pharm.Bull.Jpn.23，167，1975)基等保護(hù)的，或無保護(hù)的羥胺(XONH2X定義與前述相同)反應(yīng)轉(zhuǎn)換為異羥肟酸的磺酸衍生物(I)的步驟。反應(yīng)條件，可以使用步驟1中的條件。使用保護(hù)的羥胺的情況下，反應(yīng)后可以在常規(guī)的羥基的脫保護(hù)條件[T.W.Greene等，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANICSYNTHESIS，2nd，(JOHNWILLYE & SONS，Inc)]下除去該保護(hù)基。
磺酸衍生物(Va)可以通過下列流程2所示的方法制備。
流程呈2 [式中，n表示1～6的整數(shù)，R1，R2，R3，R4，R9和Y與上述定義相同。]步驟5步驟5，是通過使羧酸(VII)與氨基衍生物(IX)反應(yīng)而制備磺酸衍生物(Va)的步驟。該步驟可以通過與步驟1相同的方法進(jìn)行。
本發(fā)明的異羥肟酸的磺酸衍生物(I)可以用流程3所示的方法制備。
流程3 [式中，n表示1～6的整數(shù)，X’和W定義同前，可以相同也可以不同，R1，R2，R3，R4，X和Y定義同前。]步驟6步驟6，是通過使羧酸(X)與氨基衍生物(IX)反應(yīng)而制備磺酸衍生物(Ia)的步驟。該步驟可以按與步驟1相同的方法進(jìn)行。
步驟7步驟7是將磺酸衍生物(Ia)轉(zhuǎn)化為異羥肟酸的磺酸衍生物(I)的步驟，W與X相同或不同的任意一種情況下，可以按與步驟4相同的方法進(jìn)行。
羧酸(X)，例如可以通過下述流程6說明的方法制備。氨基衍生物(VIII)和(IX)，例如可以通過下述的流程5說明的方法制備。
所需取代基R1的引入，如果使用具有該取代基的羧酸(VII)或(X)，不需要經(jīng)過特別的步驟，可以按上述流程1～3所示的方法進(jìn)行，此外例如也可以用下述流程1～4所示的方法進(jìn)行。
流程4 [式中，n表示1～6的整數(shù)，R1表示雜芳硫基烷基，芳硫基烷基，雜芳烷硫基烷基或芳烷硫基烷基，R14與R14相同(但是，氫除外。)，R2，R3，R4，R9和Y定義同前。]
步驟8步驟8，是通過使羧酸(XI)與氨基衍生物(VIII)反應(yīng)得到中間體化合物(VIb)的步驟。該步驟可以按與步驟1相同的方法進(jìn)行。而且，作為原料的羧酸(XI)，是文獻(xiàn)(特開平7-157470號公報(bào)等)記載的化合物，或基于這些文獻(xiàn)通過常規(guī)方法制備的化合物。
步驟9步驟9，是通過使中間體化合物(VIb)與鹵代磺酸或磺內(nèi)酯反應(yīng)制備磺酸衍生物(Vb)的步驟。該步驟可以按與步驟2相同的方法進(jìn)行。
步驟10步驟10，是通過使羧酸(XI)與氨基衍生物(IX)反應(yīng)得到磺酸衍生物(Vb)的步驟。該步驟可以按與步驟1相同的方法進(jìn)行。
步驟11步驟11，是除去磺酸衍生物(Vb)中的取代基R9’和R14’，得到磺酸衍生物(IIIb)的步驟。例如R9’和R14’是芐基的情況下，可以在金屬催化劑存在下通過常規(guī)的催化加氫反應(yīng)在常壓或加壓下進(jìn)行。作為金屬催化劑，可以使用鈀炭或鈀黑等，溶劑可以使用1，4-二噁烷等醚類溶劑，乙酸乙酯等酯類溶劑或甲醇，乙醇，異丙醇等醇類溶劑，在室溫至加熱下進(jìn)行。
步驟12步驟12是通過將步驟11得到的磺酸衍生物(IIIb)脫羧轉(zhuǎn)換成磺酸(IIIc)的步驟。溶劑可以使用正己烷，苯，甲苯等烴類溶劑，根據(jù)情況在N-甲基嗎啉，三乙胺等三級胺存在下，在室溫或加熱下進(jìn)行。
步驟13步驟13，是將步驟11得到的磺酸衍生物(IIIb)在二級胺存在與甲醛反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成磺酸衍生物(IIId)的步驟。作為二級胺可以使用吡啶，二乙基胺，嗎啉等，在甲醇，乙醇等醇類溶劑，DMF等酰胺類溶劑中在室溫至加熱下進(jìn)行。
步驟14步驟14是在步驟13得到的磺酸衍生物(IIId)中，通過與親核試劑芳硫醇，雜芳硫醇，烷硫醇，雜芳烷硫醇或芳烷硫醇反應(yīng)，得到取代基R1為芳硫基烷基，雜芳硫基烷基，烷硫基烷基，雜芳烷硫基烷基或芳烷硫基烷基的磺酸衍生物(IIIa)的步驟。該反應(yīng)可以在無溶劑或在二氯甲烷等鹵代烴類溶劑，甲醇等醇類溶劑中，DMF等酰胺類溶劑中在室溫至加熱下進(jìn)行。
流程1～4中的起始化合物或氨基衍生物(VIII)和(IX)可以通過下列流程5所示方法制備。
流程5 步驟15步驟15，是通過使化合物(XIIa)與各種胺或醇反應(yīng)制備化合物(XIIb)的步驟。該步驟可以按與步驟相同的方法進(jìn)行。
步驟16步驟16，是將化合物(XIIb)的氨基保護(hù)基脫保護(hù)，制備氨基衍生物(VIII)的步驟。
保護(hù)基A’是叔丁氧羰基時(shí)，可以在三氟乙酸，含有氯化氫的二噁烷，含有氯化氫的甲醇，含有溴化氫的乙酸等酸性條件下除去。作為所使用的惰性溶劑，優(yōu)選為二氯甲烷，氯仿等鹵代烴類溶劑，乙醚，THF，二噁烷等醚類溶劑，甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇等醇類溶劑，乙酸等有機(jī)酸。
反應(yīng)溫度，通常為0～100℃優(yōu)選0～50℃。反應(yīng)時(shí)間，通常為15分鐘～12小時(shí)，優(yōu)選為15分鐘～4小時(shí)。
保護(hù)基A’為芐氧羰基時(shí)，優(yōu)選通過用酸處理除去的方法或通過催化還原除去的方法。
作為通過酸處理的方法中使用的酸，優(yōu)選三氟甲磺酸。作為使用的溶劑，優(yōu)選二氯甲烷。反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間，優(yōu)選為0～50℃，5分鐘～6小時(shí)。
作為通過催化還原方法中使用的催化劑，優(yōu)選鈀炭或鈀黑。作為使用的溶劑，優(yōu)選甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇等醇類溶劑，乙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷等醚類溶劑，乙酸乙酯等酯類溶劑。本方法中，氫的壓力通常為1～10個(gè)大氣壓，反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間，優(yōu)選為0～100℃和5分鐘～24小時(shí)。
步驟17步驟17，是通過將化合物(XIIb)和鹵代磺酸或磺內(nèi)酯反應(yīng)制備化合物(XIIc)的步驟。該步驟可以按與步驟2相同的方法進(jìn)行。
步驟18步驟18，是將化合物(XIIc)的氨基保護(hù)基脫保護(hù)，制備氨基衍生物(IX)的步驟，可以按與步驟16相同的方法進(jìn)行。
步驟19步驟19是通過將化合物(XIIb)烷基化，一步或分步地轉(zhuǎn)化為末端具有離去基的化合物(XIIdL＝離去基)的步驟?？梢园聪旅嫠镜姆椒?)或2)中任意一種方法進(jìn)行。
步驟19-1)一步合成法將烷基化劑作用于化合物(XIIb)，轉(zhuǎn)化為化合物(XIIdL＝鹵素)的方法，可以按與步驟2相同的方法進(jìn)行。作為烷基化劑是具有所需碳鏈的而鹵代烷基，可以使用例如二溴甲烷，1，2-二溴乙烷，1-氯-3-溴丙烷，1-氯-4-溴丁烷和1-氯-5-溴戊烷進(jìn)行。
步驟19-2)分步合成法本方法，由下列i)～iii)步驟組成i)將化合物(XIIb)通過光合反應(yīng)(光延反應(yīng))[J.Med.Chem.，1994，37，674]與具有所需碳鏈長度的單保護(hù)的二醇反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為化合物(XIIdL＝烷氧基)的步驟。作為單保護(hù)的二醇，可以使用2-芐氧基乙醇，2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙醇，3-芐氧基丙醇，4-芐氧基丁醇，5-芐氧基戊醇等。作為活化試劑優(yōu)選三苯基膦和二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)。作為溶劑使用DMF，乙腈，THF，二噁烷，二氯甲烷，氯仿等非質(zhì)子性溶劑。本步驟，在-15℃～室溫或加熱下進(jìn)行。
ii)是通過將化合物(XIIdL＝烷氧基)脫保護(hù)，轉(zhuǎn)化為化合物(XIIdL＝羥基)的步驟，可以按與步驟4相同的方法進(jìn)行。
iii)是通過將化合物(XIIdL＝羥基)羥基轉(zhuǎn)化為具有鹵代或磺酸酯等離去基的化合物(XIIdL＝離去基)的步驟。L為鹵素時(shí)，本步驟，可以通過將化合物(XIIdL＝羥基)在三苯基膦存在下，與四氯化碳或四溴化碳反應(yīng)而進(jìn)行。作為溶劑可以使用乙腈，THF，二噁烷，二氯甲烷，氯仿等非質(zhì)子性溶劑。本步驟的反應(yīng)溫度優(yōu)選為-15℃～室溫或加熱下。另外，L為磺酸酯時(shí)，本步驟，可以通過將化合物(XIIdL＝羥基)在胺堿存在下，與所需的磺?；瘎┓磻?yīng)而進(jìn)行。作為磺?；瘎?，優(yōu)選甲磺酸酐，三氟甲磺酸酐或?qū)?甲苯磺酰氯，作為胺堿，優(yōu)選三乙胺，吡啶，2，6-二甲基吡啶，2，4，6-三甲基吡啶或二異丙基乙胺等。作為溶劑，可以使用乙腈，THF，二噁烷，甲苯，二氯甲烷，氯仿等非質(zhì)子性溶劑。本步驟的反應(yīng)溫度優(yōu)選-15℃～室溫。
步驟20步驟20是將步驟19得到的化合物(XIIdL＝離去基)轉(zhuǎn)化成化合物(XIIc)的步驟。該步驟可以以文獻(xiàn)記載的方法[F.Cortes，Organic Sythesis，II，564(1943)]為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。作為羥基磺?；瘎瑑?yōu)選亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉等。作為溶劑可以使用水或含水的醇。本步驟的反應(yīng)溫度優(yōu)選從室溫～加熱下。
流程3中的起始化合物羧酸(X)可以通過下列流程6所示的方法制備。
流程6 [式中，X’和W與X相同，R9’和R14’相同或一起形成亞甲基(-CH2-)或二甲基亞甲基[-C(CH3)2-]類的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，R15’與R9’和R14’定義相同(但是，R15’選自與R9’和R14’不相同的基團(tuán))，R1，R2，R9’，R14’和X與前述定義相同。]。步驟21步驟21是將化合物(XIa)脫保護(hù)轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?XIb)的步驟，例如R15’是芐基，R9’和R14’是叔丁基時(shí)，可以使用和步驟3同樣的方法進(jìn)行；相反時(shí)(R15’是叔丁基，R9’或R14’是芐基時(shí))，可以使用和步驟11同樣的方法進(jìn)行。作為原料的化合物(XIa)，是特開平7-157470公報(bào)記載的化合物，或者可以按照所述文獻(xiàn)使用常規(guī)方法制備。步驟22步驟22是將化合物(XIb)脫碳酸轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?VIIa)，可以使用和步驟12同樣的方法進(jìn)行。步驟23步驟23是將化合物(VIIa)和N，O-二取代羥胺[X’ON(W)H]反應(yīng)，轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?Xa)，可以使用和步驟1同樣的方法進(jìn)行。N，O-二取代羥胺[X’ON(W)H]可以在市場上買到或者將按照文獻(xiàn)記載的方法(Chem.Pharm.Bull.Jpn.1975，12，167)得到的O-保護(hù)的[X’ON(W)H]，使用常規(guī)方法制備。步驟24步驟24是將化合物(Xa)脫保護(hù)轉(zhuǎn)變?yōu)轸人?X)的步驟，可以按照文獻(xiàn)記載的方法制備[T.W.Greene et.al.，Protective Groups in OrganicSynthesis，2nded.，(John Wiley & Sons，Inc.)]，然后除去保護(hù)基。作為流程5起始的化合物(XIIa)可以按照以下方法制備。化合物(XIIa)是將下式 表示的氨基酸的氨基用叔丁氧羰基或芐氧羰基保護(hù)[例如參照肽合成的基礎(chǔ)和試驗(yàn)(丸善書店、泉屋P16)]制備。以通式(II)表示的異羥肟酸的磺酸衍生物的制備方法 流程7 [式中R6’和R6”和R6定義相同(但是R6’是氫除外)，X’和X定義相同，R1，R2，R6，R12，X和Z定義同前]。
本發(fā)明的異羥肟酸的磺酸衍生物(II)或其藥理學(xué)上允許的鹽可以按照流程7的方法合成。首先將羧酸(VII)和氨基衍生物(XVIII)參照肽合成的C末活化法[例如肽合成的基礎(chǔ)和試驗(yàn)(丸善書店、泉屋P91)]縮合，得到中間體化合物(XVII)后，轉(zhuǎn)變?yōu)殓晁嵫苌?XVI)。然后經(jīng)過O-保護(hù)異羥肟酸衍生物(XV)、中間體化合物(XIV)轉(zhuǎn)變?yōu)镺-保護(hù)的異羥肟酸的磺酸衍生物(XIII)，再脫保護(hù)得到。
作為原料的羧酸(VII)如前所述，氨基衍生物(XVIII)例如可以用下述流程11說明的方法制備。
以下詳細(xì)說明各步驟。步驟25步驟25是羧酸(VII)和氨基衍生物(XVIII)反應(yīng)制備中間體化合物(XVII)的步驟，可以按照和步驟1同樣的方法進(jìn)行。步驟26步驟26是將中間體化合物(XVII)轉(zhuǎn)變?yōu)殓晁嵫苌?XVI)的步驟，可以按照和步驟3同樣的方法進(jìn)行。步驟27步驟27是將琥珀酸衍生物(XVI)轉(zhuǎn)變?yōu)镺-保護(hù)的異羥肟酸衍生物(XV)的步驟，可以按照和步驟4同樣的方法進(jìn)行。步驟28步驟28是將O-保護(hù)的異羥肟酸衍生物(XV)脫保護(hù)轉(zhuǎn)變?yōu)橹虚g體化合物(XIV)的步驟。在該步驟中，當(dāng)R6’是芐基時(shí)，采用催化還原脫保護(hù)的方法是合適的，催化還原方法的催化劑可以使用鈀/碳或鈀黑。作為溶劑可以使用甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇等的醇類，二乙醚，THF，1，4-二噁烷等的醚類或乙酸乙酯的酯類。在該反應(yīng)中氫氣的壓力通常為1-10大氣壓，反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間通常為1-100℃和5分鐘到24小時(shí)。步驟29步驟29是將中間體化合物(XIV)和氨基鏈烷磺酸R6”-NH-Z-SO3H(R6”和Z定義同前)反應(yīng)，轉(zhuǎn)變O-保護(hù)的異羥肟酸的磺酸衍生物(XIII)的步驟，可以使用和步驟1同樣的方法進(jìn)行。步驟30步驟30是從O-保護(hù)的異羥肟酸的磺酸衍生物(XIII)轉(zhuǎn)變?yōu)楫惲u肟酸的磺酸衍生物(II)的步驟，O-保護(hù)的異羥肟酸的磺酸衍生物(XIII)的保護(hù)基可以采用和步驟4同樣的通常的羥基脫保護(hù)的條件除去。
O-保護(hù)的異羥肟酸的磺酸衍生物(XIII)可以按照以下流程8所示的方法制備。流程8 [式中R1，R2，R12，R6”，R9’，X’和Z定義同前]。步驟31步驟31是羧酸(VII)和氨基衍生物(XIX)反應(yīng)制備中間體化合物(XXa)的步驟，可以使用和步驟1同樣的方法進(jìn)行。步驟32步驟32是從中間體化合物(XXa)轉(zhuǎn)變?yōu)殓晁嵫苌?XXIa)的步驟，可以使用和步驟3同樣的方法進(jìn)行。步驟33步驟33是從琥珀酸衍生物(XXIa)轉(zhuǎn)變?yōu)镺-保護(hù)的異羥肟酸的磺酸衍生物(XHI)的步驟，可以使用和步驟4同樣的方法進(jìn)行。
O-保護(hù)的異羥肟酸的磺酸衍生物(XIII)按照以下流程9的方法，即和關(guān)于異羥肟酸的磺酸衍生物(I)的流程3的同樣的方法制備。流程9 [式中W和X’定義相同，并且可以相同或不同，R1，R2，R12，R6”，X’和Z定義同前]。步驟34步驟34是羧酸(X)和氨基衍生物(XIX)反應(yīng)制備磺酸衍生物(XIIIa)的步驟，采用和步驟1同樣的方法進(jìn)行。步驟35步驟35是將磺酸衍生物(XIIIa)轉(zhuǎn)變?yōu)楫惲u肟酸的磺酸衍生物(XIII)的步驟，采用和流程7同樣的方法進(jìn)行。
羧酸(X)可以按照上述流程6的方法制備，氨基衍生物(XVIII)和(XIX)例如可以按照下述流程11說明的方法制備。
希望導(dǎo)入取代基R1時(shí)，若使用有該取代基的羧酸(VII)時(shí)，使用上述流程7或8的方法，可以不經(jīng)過特別的步驟進(jìn)行。另外例如可以使用羧酸(XI)和氨基衍生物(XiX)，采用和流程4同樣的方法制備異羥肟酸的磺酸衍生物(I)。流程10 [式中R1是雜芳基硫烷基，芳基硫烷基，雜芳基烷基硫烷基，烷基硫烷基，或芳基烷基硫烷基，R14’和R14定義相同，(但是H除外)，R2，R12，R6’，R9’和Z定義同前]。步驟36步驟36是羧酸(XI)和氨基衍生物(XIX)反應(yīng)制備中間體化合物(XXIIa)的步驟，采用和步驟1同樣的方法進(jìn)行。作為原料的羧酸(XI)是文獻(xiàn)記載的化合物(特開平7-157470公報(bào)等)，或者按照文獻(xiàn)采用常規(guī)方法制備的化合物。步驟37
步驟37是將中間體化合物(XXIIa)的取代基R9’和R14’除去，制備琥珀酸(XXIIb)的步驟，采用和步驟11同樣的方法進(jìn)行。步驟38步驟38是將步驟37得到的琥珀酸衍生物(XXIIb)脫碳酸轉(zhuǎn)變?yōu)殓晁嵫苌?XXIIc)的步驟，采用和步驟12同樣的方法進(jìn)行。步驟39步驟39是將步驟37得到的琥珀酸衍生物(XXIIb)在仲胺存在下和甲醛反應(yīng)，轉(zhuǎn)變?yōu)殓晁嵫苌?XXIId)的步驟，采用和步驟13同樣的方法進(jìn)行。步驟40步驟40是將步驟39得到的琥珀酸衍生物(XXIId)和作為親核試劑的芳基硫，雜芳基硫，烷基硫，雜芳基烷基硫或芳基烷基硫反應(yīng)，制備取代基R1是芳基硫烷基，雜芳基硫烷基，烷基硫烷基，雜芳基烷基硫烷基或芳基烷基硫烷基的琥珀酸衍生物(XXIa)的步驟，采用和步驟14同樣的方法進(jìn)行。
流程7-10中的起始化合物氨基衍生物(XVIII)和(XIX)可以按照以下流程11的方法制備。流程11 [式中A’是叔丁氧基羰基，芐氧羰基等的氨基保護(hù)基，R12，R6”，R6”定義同前]。步驟41步驟41是化合物(XXIIIa)和芐醇等的醇衍生物反應(yīng)制備化合物(XXIIIb)的步驟，采用和步驟1同樣的方法進(jìn)行。步驟42步驟42是化合物(XXIIIb)的氨基保護(hù)基脫保護(hù)，制備氨基衍生物(XVIII)的步驟，采用和步驟16同樣的方法進(jìn)行。步驟43步驟43是(XXIIIa)和氨基鏈烷磺酸衍生物R6”-NH-Z-SO3H(R6”和Z定義同前)反應(yīng)制備化合物(XXIIIc)的步驟，采用和步驟29同樣的方法進(jìn)行。步驟44步驟44是將化合物化合物(XXIIIc)的氨基脫保護(hù)制備氨基衍生物(XIX)的步驟，采用和步驟16同樣的方法進(jìn)行。
流程10的起始化合物(XXIIIa)按照以下方法制備。
化合物(XXIIIa)可以將下式表示的氨基酸的氨基用叔丁氧基羰基或芐氧羰基等的氨基保護(hù)基保護(hù)制備[參照肽合成的基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)(丸善書店，泉屋，P16)]。 從R3開始各取代基間的變換不限于僅僅可能的特定步驟，在不影響化學(xué)結(jié)構(gòu)式中存在的其它官能基的情況下，可以采用任何步驟。
這樣合成的本發(fā)明異羥肟酸的磺酸衍生物可以采用公知的分離手段分離，例如濃縮，萃取，色譜法，再沉淀，重結(jié)晶等手段分離都是合適的，可以達(dá)到任意的純度。，本發(fā)明的異羥肟酸的磺酸衍生物的藥理學(xué)上允許的鹽和溶劑化物可以用公知的方法制備，而且本發(fā)明的異羥肟酸的磺酸衍生物的各種異構(gòu)體可以用公知的方法制備。
本發(fā)明的異羥肟酸的磺酸衍生物及其藥理學(xué)上允許的鹽對于哺乳動(dòng)物(例如人，犬，貓等)具有優(yōu)異的LPS抑制作用，而且毒性低。
因此，本發(fā)明的異羥肟酸的磺酸衍生物及其藥理學(xué)上允許的鹽作為LPS抑制劑可以用于預(yù)防和治療例如敗血癥，MOF，慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，菌落病(クロ-ン)，噁液質(zhì)，重癥肌無力，全身紅斑狼瘡，哮喘，I型糖尿病，干癬，其它自身免疫疾病，炎癥性疾病等。
本發(fā)明的異羥肟酸的磺酸衍生物及其藥理學(xué)上允許的鹽作為醫(yī)藥品的場合，可以使用藥理學(xué)上允許的載體制成顆粒劑，錠劑，膠囊，注射劑，軟膏，點(diǎn)眼液，點(diǎn)鼻液，乳油，氣溶膠等等的形態(tài)?？梢钥诜蚍强诜o藥。特別是由于本發(fā)明的異羥肟酸的磺酸衍生物及其藥理學(xué)上允許的鹽水溶性優(yōu)異，優(yōu)選可以配制成注射劑，點(diǎn)眼液，點(diǎn)鼻液，點(diǎn)滴用劑等的水溶性醫(yī)藥組合物。
在上述制劑中有效量配合本發(fā)明的異羥肟酸衍生物及其藥理學(xué)上允許的鹽。
本發(fā)明的異羥肟酸的磺酸衍生物及其藥理學(xué)上允許的鹽的給藥量根據(jù)給藥的途徑，患者的癥狀，體重或年齡有所不同，可以按照治療的目的適當(dāng)調(diào)整。通常對于成年人的口服給藥量為0.01-1000mg/kg體重/日，優(yōu)選0.05-250mg/kg體重/日，優(yōu)選分為每天1至數(shù)次給藥。
以下用實(shí)施例對本發(fā)明具體說明，但是本發(fā)明不受這些實(shí)施例的限制。
另外，1H-NMR在270MHz或300MHz下測定，1H-NMR的化學(xué)位移采用四甲基硅烷作為內(nèi)標(biāo)，相對的δ值用ppm表示，偶合常數(shù)中的多重峰以赫茲(Hz)表示，s表示單峰，d表示雙重峰，t表示三重峰，q表示四重峰，m多重峰，dd雙重雙峰，brs寬峰。實(shí)施例15-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲?；鶀-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸鈉鹽 (1)1，2-二芐基1-叔丁基4-甲基-1，1，2-(R)-戊烷三羧酸酯使用D-亮氨酸作為原料，采用和特開平4-352757記載的同樣的方法合成。1H-NMR(CDCl3)δ7.45-7.20(m，10H)，5.25-4.93(m，4H)，3.68 and 3.65(d，J＝9.8Hz，1H)，3.25-3.08(m，1H)，1.68-1.38(m，2H)，1.34 and 1.33(s，9H)，1.35-1.05(m，1H)，0.90，0.84，0.83 and 0.78(d，J＝6.4Hz，6H).(2)4-叔丁氧基-2(R)-異丁基-3(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基琥珀酸使用實(shí)施例1(1)的標(biāo)題化合物和N-溴甲基鄰苯二甲酰亞胺，采用和特開平4-352757記載的同樣的方法，得到粗產(chǎn)物，用以下方法精制。將粗產(chǎn)物(607g，約1.32mol)溶解于二異丙基醚中(6L)，于冰冷卻下加入環(huán)己基胺(151ml，1.32mol)，攪拌1.5小時(shí)，過濾析出物，洗凈(二異丙基醚)，風(fēng)干，將得到的固體懸浮于乙酸乙酯(0.4L)中，依次使用2N硫酸水溶液(1.32L)、水(2L×2)、飽和食鹽水(2L)洗凈，有機(jī)層使用無水硫酸鎂干燥，用活性炭處理以后(25g/70℃/30分鐘)，過濾，將濾液減壓濃縮，得到68％的標(biāo)題化合物(467.6g，91％)，為油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ7.90-7.65(m，4H)，4.13(dd，J＝1470，9.1Hz，1H)，3.77(dd，J＝14.0，5.4Hz，1H)，3.25-3.10(m，1H)，2.88-2.75(m，1H)，1.85-1.60(m，2H)，1.35(s，9H)，1.35-1.20(m，1H)，0.93(d，J＝6.5Hz，6H).(3)Na-(叔丁氧基羰基)-L-酪氨酸N-甲酰胺在N-(叔丁氧基羰基)-L-酪氨酸(300g，1.07mol)于DMF(2L)的溶液中，在冰冷卻下(內(nèi)溫10℃)依次加入甲胺鹽酸鹽(86.4g，1.28mol)，1-羥基苯并三唑一水合物(以下簡稱為HOBt·H2O)(163g，1.07mol)，N-甲基嗎啉(258ml，2.35mol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(以下簡稱為WSCI·HCl)(245g，1.28mol)，將反應(yīng)混合物慢慢升溫到室溫，攪拌70小時(shí)，將反應(yīng)液倒入冰水中(10L)，過濾析出物，用水和醚洗凈。得到的析出物從乙酸乙酯(7L)中重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(265g，84％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.14(s，1H)，7.76(d，J＝4.5Hz，1H)，7.00(d，J＝8.1Hz，2H)，6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，6.63(d，J＝8.1Hz，2H)，4.08-3.85(m，1H)，2.79(dd，J＝13.7，4.7Hz，1H)，2.70-2.55(m，1H)，2.56(d，J＝4.2Hz，3H)，1.37(s，9H).(4)L-酪氨酸N-甲酰胺鹽酸鹽將實(shí)施例1(3)的標(biāo)題化合物(160g，0.54mol)溶解于氯仿(800ml)-甲醇(400ml)混合溶劑中，在冰冷卻下(內(nèi)溫7℃)加入苯甲醚(295ml，2.72mol)和4N鹽酸-二噁烷溶液(800ml)溶液，同樣溫度下攪拌2小時(shí)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。往反應(yīng)溶液中加入二異丙基醚(2L)，過濾析出物，用二異丙基醚洗凈后干燥，得到白色固體的標(biāo)題化合物(125g，定量的)。[α]D24＝+75.2(c＝1.0，H2O).1H-NMR(DMSO-d6)δ9.80-9.05(br，1H)，8.41(q，J＝4.8Hz，1H)，8.40-8.00(br，3H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，6.71(d，J＝8.4Hz，2H)，3.90-3.75(m，1H)，2.93(dd，J＝13.8，6.9Hz，1H)，2.87(dd，J＝13.8，7.2Hz，1H)，2.58(d，J＝4.8Hz，3H).(5)叔丁基3(R)-[2-(4-羥基苯基)-1(S)-(甲基氨基甲?；?乙基氨基甲酰基]-5-甲基-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸酯將實(shí)施例1(2)的標(biāo)題化合物(200g，0.51mol)和實(shí)施例1(4)的標(biāo)題化合物(118g，0.51mol)溶解在DMF(1L)中，在冰冷卻下(內(nèi)溫10℃)依次加入HOBt·H2O)(78.6g，0.51mol)，N-甲基嗎啉(113ml，1.03mol)和WSCI·HCl(118g，0.62mol)，慢慢升溫到室溫，攪拌16小時(shí)，將反應(yīng)液倒入冰水(5L)中，過濾析出物。得到的析出物溶于乙酸乙酯(3L)中，依次用0.5N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和食鹽水(各1L)洗凈，干燥(無水硫酸鎂)，減壓濃縮，得到的殘留物從乙酸乙酯(1.9L)-二異丙基醚(1L)中重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(201g，69％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.75(s，1H)，8.37(d，J＝9.0Hz，1H)，7.95-7.70(m，5H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，6.46(d，J＝8.4Hz，2H)，4.65-4.50(m，1H)，3.40(dd，J＝13.7，11.7Hz，1H)，2.87(dd，J＝13.7，4.5Hz，1H)，2.70-2.50(m，3H)，2.59(d，J＝4.8Hz，3H)，2.27(dd，J＝13.7，5.1Hz，1H)，1.58-1.44(m，1H)，1.42-1.25(m，1H)，1.09(s，9H)，0.90-0.70(m，1H)，0.84(d，J＝6.6Hz，3H)，0.76(d，J＝6.6Hz，3H).(6)叔丁基5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲?；?2-[4-(3-磺基丙基)苯基]乙基氨基甲酰基)-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸酯銫鹽將實(shí)施例1(5)的標(biāo)題化合物(91.2g，161mmol)溶解在DMF中(500ml)，室溫下加入1，3-丙烷磺內(nèi)酯(21.7g，177mmol)和碳酸銫(57.8g，177mmol)，攪拌45小時(shí)，往反應(yīng)液中加入二異丙基醚(2L)，過濾析出物。用乙酸乙酯洗凈后干燥，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(159g，定量的)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.43(d，J＝9.0Hz，1H)，8.00-7.80(m，5H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，2H)，4.70-4.55(m，1H)，3.70-3.10(m，3H)，3.00-2.85(m，1H)，2.75-2.35(m，3H)，2.61(d，J＝4.5Hz，3H)，2.16(t，J＝7.4Hz，2H)，1.98(dd，J＝13.5，4.5Hz，1H)，1.60-1.42(m，1H)，1.40-1.20(m，3H)，1.09(s，9H)，0.90-0.70(m，1H)，0.85(d，J＝6.5Hz，3H)，0.76(d，J＝6.5Hz，3H).(7)5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙基)苯基]乙基氨基甲?；鶀-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己酸將實(shí)施例1(6)的標(biāo)題化合物(159g，161mmol)懸浮在二氯甲烷中(500ml)，冰冷卻下(內(nèi)溫5℃)加入三氟乙酸(500ml)，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，往反應(yīng)液中加入二異丙基醚(2L)，過濾析出物。得到的析出物從1.2N的鹽酸(3.5L)中重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(77.7g，76％)。1H-NMR(DM80-d6)δ8.37(d，J＝8.8Hz，1H)，7.95-7.8O(m，5H)，7.17(d，J＝8.6Hz，2H)，6.57(d，J＝8.6Hz，2H)，4.75-4.57(m，1H)，3.55-3.35(m，2H)，3.24(dd，J＝13.5，11.1Hz，1H)，2.93(dd，J＝13.6，3.9Hz，1H)，2.72-2.55(m，1H)，2.62(d，J＝4.6Hz，3H)，2.55-2.42(m，2H)，2.22(t，J＝7.4Hz，2H)，2.07(dd，J＝13.5，3.7Hz，1H)，1.60-1.20-(m，4H)，0.95-0.75(m，1H)，0.84(d，J＝6.5Hz，3H)，0.76(d，J＝6.5Hz，3H).(8)2-四氫吡喃基基5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲?；鶀-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸酯鈉鹽將實(shí)施例1(7)的標(biāo)題化合物(13.80g，21.8mmol)溶解在DMF中(50ml)，冰冷卻下(內(nèi)溫10℃)往其中依次加入N-甲基嗎啉(4.8ml，43.7mmol)，0-2-四氫吡喃基基羥胺(3.07g，26.2mmol)，HOBt·H2O(3.35g，21.8mmol)和WSCI·HCl(5.03g，26.2mmol)，慢慢升溫到室溫，攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)溶液加入到磷酸二氫鈉二水合物(17.00g，109mmol)水溶液(500ml)中，用食鹽水飽和后使用THF-甲醇(10/1)混合溶劑萃取(500ml×3)，往萃取液中加入丁醇減壓濃縮.往殘留物中加入二異丙基醚(1L)，過濾析出物，干燥，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(30.20g，定量的)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.89 and 10.85(br s，1H)，8.36(d，J＝8.7Hz，1H)，8.00-7.88(m，1H)，7.88-7.75(m，4H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，6.53(d，J＝8.7Hz，2H)，4.70-4.55(m，1H)，4.52 and 4.37(br s，1H)，3.75-3.00(m，5H)，2.93(dd，J＝13.7，4.1Hz，1H)，2.78-2.58(m，2H)，2.61(d，J＝4.5Hz，3H)，2.58-2.23(m，2H)，2.18(t，J＝7.4Hz，2H)，2.00-1.80(m，1H)，1.60-1.20(m，10H)，0.90-0.70(m，1H)，0.82(d，J＝6.5Hz，3H)，0.75(d，J＝6.5Hz，3H).(9)5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲?；?2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸鈉鹽將實(shí)施例1(8)的標(biāo)題化合物(30.20g，21.8mmol)懸浮在由水(50ml)-甲醇(50ml)-THF(50ml)而成的混合溶劑中，室溫下加入2.4N鹽酸(50ml)攪拌3小時(shí)。從反應(yīng)液中減壓餾出甲醇和THF，過濾析出物，用異丙醇和二異丙基醚洗凈，將得到的析出物懸浮于水中(600ml)，用碳酸氫鈉中和(1.84g，21.8mmol)。得到的水溶液用合成吸附劑柱(甲醛系樹脂HP-20水、50％甲醇水溶液)精制，收集在50％甲醇水溶液中溶出的餾份，將析出物減壓濃縮，殘留物從水-異丙醇中重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(4.01g，27％)。[α]D20＝-50.3(c＝1.0，MeOH)1H-NMR(DMSO-d6)δ10.28(br s，1H)，8.57(br s，1H)，8.28(d，J＝8.7Hz，1H)，7.90-7.70(m，5H)，7.17(d，J＝8.6Hz，2H)，6.53(d，J＝8.6Hz，2H)，4.70-4.52(m，1H)，3.50-3.20(m，3H)，2.91(dd，J＝13.5，3.3Hz，1H)，2.72-2.58(m，1H)，2.61(d，J＝4.5Hz，aH)，2.50-2.25(m，2H)，2.16(t，J＝7.3Hz，2H)，1.90(dd，J＝13.6，3.6Hz，1H)，1.50-1.20(m，4H)，0.90-0.65(m，1H)，0.82(d，J＝6.5Hz，3H)，0.76(d，J＝6.5Hz，3H).實(shí)施例25-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲?；?2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸鉀鹽 (1)2-四氫吡喃基5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲?；?2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸鉀鹽將實(shí)施例1(7)的標(biāo)題化合物(5.00g，7.20mmol)溶解在DMF(50ml)中，于冰冷卻下(內(nèi)溫10℃)往該溶液中依次加入N-甲基嗎啉(1.58ml，14.39mmol)，O-2-四氫吡喃基羥胺(1.26g，10.80mmol)，HOBt·H2O(1.10g，7.20mmol)和二異丙基碳化二亞胺(以下簡稱DIPC)(1.36g，10.80mmol)，慢慢升溫到室溫，攪拌21小時(shí)。往反應(yīng)溶液中加入溶在乙酸(10ml)中的乙酸鉀(0.71g，7.20mmol)，攪拌1小時(shí)后，加入二異丙基醚，過濾析出物。將得到的析出物洗凈(二異丙基醚)，干燥，得到白色固體的標(biāo)題化合物(5.82g，定量的)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.87 and 10.83(br s，1H)，8.30(d，J＝8.6Hz，1H)，7.90-7.70(m，5H)，7.18(d，J＝8.6Hz，2H)，6.54(d，J＝8.6Hz，2H)，4.70-4.55(m，1H)，4.53 and 4.38(br s，1H)，3.75-3.12(m，4H)，3.12-2.55(m，3H)，2.62(d，J＝4.6Hz，3H)，2.55-2.22(m，2H)，2.18(t，J＝7.3Hz，2H)，2.00-1.85(m，1H)，1.60-1.15(m，10H)，0.90-0.70(m，1H)，0.82(d，J＝6.6Hz，3H)，0.75(d，J＝6.6Hz，3H).(2)5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲?；?2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲?；鶀-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸鉀鹽將實(shí)施例2(I)的標(biāo)題化合物(5.82g，約7.20mmol)溶解在甲醇(100ml)中，往該溶液中加入5％氯化氫-甲醇(50ml)，于30℃攪拌1.5小時(shí)。往反應(yīng)溶液中加入二異丙基醚(450ml)，過濾析出物，用二異丙基醚洗凈。將得到的析出物從水-異丙醇中重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(2.85g，58％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.27(br s，1H)，8.55(br s，1H)，8.27(d，J＝8.6Hz，1H)，7.90-7.70(m，5H)，7.17(d，J＝8.6Hz，2H)，6.53(d，J＝8.6Hz，2H)，4.68-4.52(m，1H)，3.50-3.20(m，3H)，2.91(dd，J＝13.9，4.0Hz，1H)，2.75-2.60(m，1H)，2.61(d，J＝4.6Hz，3H)，2.55-2.25(m，2H)，2.17(t，J＝7.3Hz，2H)，1.94(dd，J＝13.5，3.6Hz，1H)，1.50-1.20(m，4H)，0.90-0.70(m，1H)，0.82(d，J＝6.3Hz，3H)，0.76(d，J＝6.3Hz，3H).實(shí)施例35-甲基-3(R)-{1(R)-甲基氨基甲?；?2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲?；鶀-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸鈉鹽[實(shí)施例1化合物的一種非對映異構(gòu)體] (1)Na-(叔丁氧基羰基)-D-酪氨酸N-甲酰胺使用N-(叔丁氧基羰基)-D-酪氨酸，采用和實(shí)施例1(3)同樣的方法合成。(2)D-酪氨酸N-甲酰胺鹽酸鹽使用實(shí)施例3(1)的標(biāo)題化合物，采用和實(shí)施例1(4)同樣的方法合成。[a]D22＝-73.1(c＝1.0，H2O)(3)5-甲基-3(R)-{1(R)-甲基氨基甲?；?2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲?；鶀-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸鈉鹽使用實(shí)施例1(2)的標(biāo)題化合物和實(shí)施例3(2)的標(biāo)題化合物，采用和實(shí)施例1(5)-(9)同樣的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.43(s，1H)，8.66(s，1H)，8.37(d，J＝8.4Hz，1H)，8.01(d，J＝4.8Hz，1H)，7.83(s，4H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，4.49-4.42(m，1H)，3.98(dt，J＝13.0，5.9Hz，2H)，4.02-3.94(m，1H)，3.48-3.38(m，1H)，3.00(dd，J＝14.2，4.2Hz，1H)，2.60(d，J＝4.5Hz，3H)，2.00(dt，J＝14.9，6.5Hz，2H)，1.40-(app t，J＝10.4Hz，1H)，0.85-0.68(m，2H)，0.63(d，J＝5.5Hz，3H)，0.59(d，J＝5.6Hz，3H).實(shí)施例45-甲基-3(R)-1(S)-甲基氨基甲?；?2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲?；鶀-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸鈉鹽[實(shí)施例1化合物的一種非對映異構(gòu)體] (1)4-叔丁氧基-2(R)-異丁基-3(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基琥珀酸[實(shí)施例1(2)化合物的一種對映異構(gòu)體]使用實(shí)施例1(2)的標(biāo)題化合物，通過柱色譜精制得到。1H-NM(DMSO-d6)δ7.89-7.82(m，2H)，7.75-7.68(m，2H)，4.09(dd，J＝15.4，10.2Hz，1H)，3.83(dd，J＝15.4，5.9Hz，1H)，3.15-3.07(m，1H)，2.82-2.74(m，1H)，1.79-1.60(m，2H)，1.54-1.38(m，1H)，1.32(s，9H)，0.94(d，J＝7.4Hz，3H)，0.92(d，J＝7.4Hz，3H).(2)Na-(叔丁氧基羰基)-(O-3-磺基丙基)-L-酪氨酸N-甲酰胺銫鹽將實(shí)施例1(3)的標(biāo)題化合物(10.00g，34.0mmol)和1，3丙烷磺內(nèi)酯(4.56g，37.4mmol)溶解在DMF(100ml)中，于室溫下往該溶液中加入碳酸銫(12.18g，37.4mmol)，攪拌15小時(shí)，往反應(yīng)溶液中加入二異丙基醚(300ml)，過濾析出物，用乙酸乙酯洗凈，干燥，得到茶色固體的標(biāo)題化合物(26.42g，定量的)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.90-7.75(m，1H)，7.11(d，J＝8.6Hz，2H)，6.80(d，J＝8.6Hz，2H)，6.90-6.70(m，1H)，4.10-3.85(m，1H)，3.99(t，J＝6.6Hz，2H)，2.84(dd，J＝13.8，4.8Hz，1H)，2.65(dd，J＝13.8，10.1Hz，1H)，2.60-2.45(m，2H)，2.57(d，J＝4.5Hz，3H)，2.05-1.90(m，2H)，1.30(s，9H).(3)O-3-磺基丙基-L-酪氨酸N-甲酰胺將實(shí)施例4(2)的標(biāo)題化合物(26.42g，約34.0mmol)懸浮于二氯甲烷(50ml)-苯甲醚(18.5ml，169.9mmol)中，于冰冷卻下往其中加入三氟乙酸(50ml)，放置1小時(shí)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)，往反應(yīng)溶液中加入二異丙基醚(300ml)，過濾析出物，用乙酸乙酯洗凈，干燥，得到淡褐色固體的粗產(chǎn)物(35.96g)。將其從水-(35ml)-異丙醇(150ml)中重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(8.00g，74％)。[α]D25＝+55.4(C＝1.0，H2O).1H-NMR(DMSO-d6)δ8.40-7.80(br，3H)，8.30(q，J＝4.5Hz，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，2H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，4.05(t，J＝6.5Hz，2H)，3.83(dd，J＝7.2，6.6Hz，1H)，2.97(dd，J＝13.8，6.6Hz，1H)，2.86(dd，J＝13.8，7.2Hz，1H)，2.61(d，J＝4.5Hz，3H)，2.55(t，J＝7.2Hz，3H)，2.10-1.90(m，2H).(4)叔丁基5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲?；?2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲?；鶀-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸酯鈉鹽將實(shí)施例4(1)的標(biāo)題化合物(1.54g，3.95mmol)和實(shí)施例4(3)的標(biāo)題化合物(1.70g，3.95mmol)溶解在DMF(30ml)中，于冰冷卻下(內(nèi)溫10℃)往該溶液中依次加入HOBt·H2O(0.61g，3.95mmol)，N-甲基嗎啉(1.73ml，15.7mmol)和WSCI·HCl(0.91g，4.74mmol)，慢慢升溫到室溫，攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)溶液倒入水中，加入磷酸二氫鈉二水合物(1.85g，11.85mmol)，用食鹽水飽和后，使用THF-甲醇(10/1)的混合溶劑萃取(100ml×3)，往萃取液中加入丁醇，減壓濃縮，往殘留物中加入二異丙基醚，過濾析出物，干燥，得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.62g，58％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.13(d，J＝8.1Hz，1H)，7.95-7.83(m，4H)，7.70(d，J＝4.5Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，4.35-4.32(m，1H)，3.96(t，J＝6.6Hz，2H)，3.82-3.64(m，1H)，3.00-2.90(m，1H)，2.89-2.73(m，1H)，2.70-2.60(m，1H)，1.95(dt，J＝14.7，7.8Hz，2H)，1.57(m，1H)，1.42-1.28(m，1H)，1.13(s，9H)，0.86(d，J＝6.0Hz，3H)，0.81(d，J＝6.0Hz，3H).(5)5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲?；?2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸實(shí)施例4(4)的標(biāo)題化合物(1.62g，2.28mmol)懸浮于二氯甲烷(10ml)中，于冰冷卻下(內(nèi)溫5℃)加入三氟乙酸(10ml)以后，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。冰冷卻下往反應(yīng)溶液中加入乙醚，過濾析出物，得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.41g，定量的)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.92-7.83(m，4H)，7.72(d，J＝4.2Hz，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，6.76(d，J＝8.8Hz，2H)，4.39(dd，J＝15.0，7.8Hz，1H)，3.92-3.87(m，2H)，2.96-2.67(m，4H)，1.85(dt，J＝14.4，6.9Hz，2H)，1.55(m，1H)，0.84(d，J＝6.0Hz，3H)，0.80(d，J＝6.0Hz，3H).(6)O-(2-硝基芐基)5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲?；鶀-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸酯鈉鹽將實(shí)施例4(5)的標(biāo)題化合物(1.41g，2.23mmol)溶解在DMF(20ml)中，于冰冷卻下(內(nèi)溫10℃)往該溶液中依次加入N-甲基嗎啉(1.0ml，9.80mmol)，O-2-硝基芐基羥胺鹽酸鹽(0.55g，2.67mmol)，HOBt·H2O(0.34g，2.23mmol)和WSCI·Hcl(0.51g，2.67mmol)。慢慢升溫到室溫，攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)溶液倒入水中，加入磷酸二氫鈉二水合物(1.04g，6.69mmol)，用食鹽水飽和后，使用THF-甲醇(10/1)的混合溶劑萃取(100ml×3)，往萃取液中加入丁醇，減壓濃縮，往殘留物中加入二異丙基醚，過濾析出物，干燥，得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.35g，19％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.39(s，1H)，8.14(d，J＝8.1Hz，1H)，8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81-7.76(m，5H)，7.64-7.62(m，2H)，7.54-7.51(m，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，5.04(d，J＝14.7Hz，1H)，5.00(d，J＝14.7Hz，1H)，4.33-4.30(m，1H)，3.92(t，J＝6.6Hz，2H)，3.73-3.62(m，1H)，3.52-3.41(m，1H)，2.97-2.78(m，2H)，1.90(dt，J＝14.4，7.2Hz，2H)，1.52(m，1H)，1.28-1.26(m，2H)，0.78(app(7)5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲?；?2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基)-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸鈉鹽實(shí)施例4(6)的化合物(350mg，0.435mmol)懸浮于THF-水(9/1)的混合溶劑中，于冰冷卻下在高壓水銀燈下光照1.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。將殘留物溶解在甲醇中，加入乙醚析出，將析出物重結(jié)晶(二異丙基醚-水)，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(93mg，32％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，8.75(s，1H)，8.12(d，J＝7.8Hz，1H)，7.89-7.66(m，4H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，6.74(d，J＝6.3Hz，2H)，4.37-4.29(m，1H)，3.94(t，J＝6.4Hz，2H)，3.75(dd，J＝14.0，10.3Hz，1H)，3.49(dd，J＝13.6，4.0Hz，1H)，2.92(dd，J＝14.0，6.1Hz，1H)，2.84-2.73(m，2H)，2.56(d，J＝4.5Hz，3H)，2.54-2.42(m，2H)，1.90(dt，J＝14.8，7.1Hz，2H)，1.57(app t，J＝9.4Hz，1H)，1.23-1.20(m，2H)，0.76(app d，J＝4.5Hz，6H).實(shí)施例55-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲?；鶀-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸鈉鹽[實(shí)施例1化合物的一種非對映異構(gòu)體] (1)Na-(叔丁氧基羰基)-(O-3-磺基丙基)-D-酪氨酸N-甲酰胺使用實(shí)施例3(1)的標(biāo)題化合物，采用和實(shí)施例4(2)同樣的方法合成。(2)O’3-磺基丙基-D-酪氨酸N-甲酰胺使用實(shí)施例5(1)的標(biāo)題化合物，采用和實(shí)施例4(3)同樣的方法合成。[a]D27＝-55.5(c＝1.0，H2O)(3)5-甲基-3(R)-{1(R)-甲基氨基甲?；?2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸鈉鹽使用實(shí)施例4(1)的標(biāo)題化合物和實(shí)施例5(2)的標(biāo)題化合物，采用和實(shí)施例4(4)-(7)的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，9.20(s，1H)，8.40(d，J＝8.7Hz，1H)，7.88-7.82(m，4H)，7.51(d，J＝4.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，4.29-4.23(m，1H)，3.97(t，J＝6.4Hz，2H)，3.76(dd，J＝13.7，9.0Hz，1H)，3.56(dd，J＝13.7，4.4Hz，1H)，3.26-3.13(m，1H)，2.63(d，J＝4.4Hz，3H)，2.56-2.49(m，2H)，2.44-2.32(m，1H)，1.96(dt，J＝15.0，6.4Hz，2H)，1.29-1.24(m，2H)，0.72(d，J＝5.8Hz，3H)，0.57-0.44(m，1H)，0.56(d，J＝5.5Hz，3H).實(shí)施例65-甲基-3(S)-{1(R)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲?；鶀-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸鈉鹽[實(shí)施例1化合物的一種旋光異構(gòu)體] (1)1，2-二芐基1-叔丁基4-甲基-1，1，2-(S)-戊烷三羧酸酯使用L-亮氨酸為原料，采用和實(shí)施例1(1)同樣的方法合成。(2)4-叔丁氧基-2(S)-異丁基-3(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基琥珀酸使用實(shí)施例6(1)的標(biāo)題化合物，采用和實(shí)施例1(2)同樣的方法合成。(3)5-甲基-3(S)-{1(R)-甲基氨基甲?；?2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲?；鶀-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸鈉鹽使用實(shí)施例6(2)的標(biāo)題化合物和實(shí)施例3(2)的標(biāo)題化合物，采用和實(shí)施例1(5)-(9)同樣的方法合成。[a]D20＝+46.5(c＝1.02，MeOH)NMR數(shù)據(jù)和實(shí)施例1(a)的標(biāo)題化合物的NMR數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例75-甲基-3(S)-{1(S)-甲基氨基甲?；?2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲?；鶀-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸鈉鹽[實(shí)施例1化合物的一種非對映異構(gòu)體] 使用實(shí)施例6(2)的標(biāo)題化合物和實(shí)施例1(4)的標(biāo)題化合物，采用和實(shí)施例1(5)-(9)同樣的方法合成。
NMR數(shù)據(jù)和實(shí)施例3(3)標(biāo)題化合物的NMR數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例85-甲基-3(S)-{1(R)-甲基氨基甲?；?2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸鈉鹽[實(shí)施例1化合物的一種非對映異構(gòu)體] (1)4-叔丁氧基-2(S)-異丁基-3(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基琥珀酸[實(shí)施例6(2)化合物的一種非對映異構(gòu)體]使用實(shí)施例6(2)的標(biāo)題化合物通過柱色譜精制得到，NMR數(shù)據(jù)和實(shí)施例4(1)標(biāo)題化合物的NMR數(shù)據(jù)一致。(2)5-甲基-3(S)-{1(R)-甲基氨基甲?；?2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸鈉鹽使用實(shí)施例8(1)的標(biāo)題化合物和實(shí)施例5(2)的標(biāo)題化合物，采用和實(shí)施例4(4)-(7)同樣的方法合成。
NMR數(shù)據(jù)和實(shí)施例4(7)標(biāo)題化合物的NMR數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例95-甲基-3(S)-{1(S)-甲基氨基甲?；?2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲?；鶀-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸鈉鹽[實(shí)施例1化合物的一種非對映異構(gòu)體] 使用實(shí)施例8(1)的標(biāo)題化合物和實(shí)施例4(3)的標(biāo)題化合物，采用和實(shí)施例4(4)-(7)同樣的方法合成。NMR數(shù)據(jù)和實(shí)施例5(3)標(biāo)題化合物的NMR數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例105-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲?；?2-[4-(2-磺基乙氧基)苯基]乙基氨基甲?；鶀-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸鈉鹽(復(fù)制P.62結(jié)構(gòu)式---2) (1)Na-(叔丁氧基羰基)-(O-2-芐氧基乙基)-L-酪氨酸N-甲酰胺將實(shí)施例1(3)的標(biāo)題化合物(5.00g，16.99mmol)溶解在THF(150ml)中，于冰冷卻下往該溶液中依次加入乙二醇，單芐基醚(7.76g，50.96mmol)，三苯基膦(13.37g，50.96mmol)和偶氮羧酸二乙酯(40％的甲苯溶液)(22.19g，50.96mmol)，于同樣溫度下攪拌2小時(shí)，室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將反應(yīng)溶液減壓濃縮后，用閃式硅膠柱色譜精制(硅膠150g，己烷/乙酸乙酯＝5/1、2/1、1/1)，得到白色固體的標(biāo)題化合物(7.86g)。1H-NMR(CDCl3)δ7.45-7.25(m，5H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，5.90-5.50(br，1H)，5.20-4.85(br，1H)，4.63(s，2H)，4.30-4.15(m，1H)，4.13(t，J＝4.8Hz，2H)，3.82(t，J＝4.8Hz，2H)，3.03(dd，J＝13.7，6.2Hz，1H)，2.93(dd，J＝13.7，7.7Hz，1H)，2.71(d，J＝4.8Hz，3H)，1.41(s，9H).(2)Na-(叔丁氧基羰基)-(O-2-羥基乙基)-L-酪氨酸N-甲酰胺將實(shí)施例10(1)的標(biāo)題化合物(7.86g，約11.55mmol)溶解在乙醇(300ml)中，于冰冷卻和氮?dú)獗Ｗo(hù)下往該溶液中加入鈀黑(O.80g)，置換氫，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。使用C鹽過濾，從反應(yīng)溶液中除去催化劑，減壓濃縮后，得到的殘留物通過閃式硅膠柱色譜精制(硅膠200g，氯仿/甲醇＝50/1、20/1、10/1)，得到白色固體的標(biāo)題化合物(2.48g，從實(shí)施例10(1)的步驟2計(jì)算的收率43％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.11(d，J＝8.7Hz，2H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，6.00-5.60(br，1H)，5.30-4.80(br，1H)，4.35-4.20(m，1H)，4.06(t，J＝4.4Hz，2H)，4.02-3.90(m，2H)，3.02(dd，J＝13.4，6.3Hz，1H)，2.95(dd，J＝13.4，7.5Hz，1H)，2.73(d，J＝4.8Hz，3H)，2.15(t，J＝6.0Hz，1H)，1.41(s，9H).(3)Na-(叔丁氧基羰基)-(O-2-溴乙基)-L-酪氨酸N-甲酰胺將實(shí)施例10(2)的標(biāo)題化合物(2.48g，7.33mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中，于室溫下往該溶液中依次加入三苯基膦(2.88g，10.99mmol)，和四溴化碳(2.92g，8.79mmol)，同樣溫度下攪拌15分鐘，往反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)，用氯仿(100ml)萃取，將得到的有機(jī)層用水(50ml)洗凈，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將得到的殘留物通過閃式硅膠柱色譜精制(硅膠100g，氯仿/甲醇＝50/1、20/1)，得到白色固體的標(biāo)題化合物(4.11g)。1H-NMR(CDCl3)δ7.11(d，J＝8.6Hz，2H)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H)，6.10-5.60(br，1H)，5.30-4.80(br，1H)，4.30-4.15(m，1H)，4.26(t，J＝6.3Hz，2H)，3.63(t，J＝6.3Hz，2H)，3.10-2.90(m，2H)，2.73(d，J＝5.1Hz，3H)，1.41(s，9H).(4)Na-(叔丁氧基羰基)-(O-2-磺基乙基)-L-酪氨酸N-甲酰胺鈉鹽將實(shí)施例10(3)的標(biāo)題化合物(4.11g，約6.11mmol)懸浮在乙醇(100ml)-水(50ml)中，加熱到80℃溶解，往該溶液中加入溶在水(50ml)中的亞硫酸鈉(0.85g，6.72mmol)溶液，回餾攪拌22小時(shí)，冷卻反應(yīng)溶液以后，減壓除去乙醇，用乙酸乙酯(100ml)洗凈，在得到的水層中加入丁醇減壓濃縮，得到黃色固體的標(biāo)題化合物(1.65g，從實(shí)施例10(3)的步驟2計(jì)算的收率56％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.90-7.75(m，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95-6.80(m，1H)，4.16(t，J＝7.7Hz，2H)，4.10-3.90(m，1H)，2.88(t，J＝7.7Hz，2H)，2.95-2.75(m，1H)，2.75-2.60(m，1H)，2.57(d，J＝4.5Hz，3H)，1.30(s，9H).(5)O-2-磺基乙基-L-酪氨酸N-甲酰胺將實(shí)施例10(4)的標(biāo)題化合物(1.65g，約4.10mmol)溶解在三氟乙酸(20ml)中的溶液中，于室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)溶液中加入甲苯減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(2.54g，定量的)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.40-8.25(m，1H)，8.35-7.90(br，3H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.89(d，J＝8.4Hz，2H)，4.20(t，J＝7.6Hz，2H)，4.00-3.70(m，1H)，3.10-2.80(m，2H)，2.90(t，J＝7.6Hz，2H)，2.61(d，J＝4.8Hz，3H).(6)叔丁基5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲?；?2-[4-(2-磺基乙氧基)苯基]乙基氨基甲?；鶀-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸鈉鹽將實(shí)施例1(2)的標(biāo)題化合物(1.60g，4.10mmol)和實(shí)施例10(5)的標(biāo)題化合物(2.54g，10mmol)溶解在DMF(20ml)中，于冰冷卻下往該溶液中依次加入HOBt·H2O(0.63g，4.10mmol)，N-甲基嗎啉(1.80ml，16.40mmol)和WSCI·HCl(0.94g，4.92mmol)。慢慢升溫到室溫，攪拌24.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液倒入水(100ml)中加入了磷酸二氫鈉二水合物(3.20g，20.50mmol)的溶液中，用乙酸乙酯(100ml)洗凈。將得到的水層用食鹽水飽和，用THF-甲醇(10/1)溶液萃取(100ml×3)，往萃取液中加入丁醇，減壓濃縮，往得到的殘留物中加入甲醇，過濾除去不溶物后將濾液減壓濃縮，得到黃色固體的標(biāo)題化合物(2.61g，91％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.45(d，J＝8.9Hz，1H)，8.00-7.80(m，5H)，7.19(d，J＝8.6Hz，2H)，6.57(d，J＝8.6Hz，2H)，4.75-4.60(m，1H)，3.80-3.60(m，2H)，3.30-3.15(m，1H)，3.00-2.90(m，1H)，2.80-2.40(m，3H)，2.62(d，J＝4.5Hz，3H)，2.35-2.15(m，2H)，2.00-1.85(m，1H)，1.60-1.20(m，2H)，1.09(s，9H)，0.90-0.75(m，1H)，0.85(d，J＝6.4Hz，3H)，0.76(d，J＝6.4Hz，3H).(7)5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(2-磺基乙氧基)苯基]乙基氨基甲?；鶀-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸將實(shí)施例10(6)的標(biāo)題化合物(2.61g，3.75mmol)懸浮于三氟乙酸(20ml)中，在室溫?cái)嚢?小時(shí)，往反應(yīng)溶液中加入二乙醚(100ml)，過濾析出物，得到白色固體的標(biāo)題化合物(2.20g，95％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ13.00-11.60(br，1H)，8.41(d，J＝8.7Hz，1H)，8.00-7.75(m，5H)，7.18(d，J＝8.6Hz，2H)，6.56(d，J＝8.6Hz，2H)，4.75-4.60(m，1H)，3.78-3.60(m，2H)，3.22(dd，J＝13.6，11.3Hz，1H)，2.94(dd，J＝13.8，4.0Hz，1H)，2.75-2.60(m，1H)，2.62(d，J＝4.4Hz，3H)，2.60-2.42(m，2H)，2.30-2.15(m，2H)，2.02(dd，J＝13.6，4.1Hz，1H)，1.60-1.40(m，1H)，1.40-1.20(m，1H)，0.90-0.70(m，1H)，0.84(d，J＝6.5Hz，3H)，0.76(d，J＝6.5Hz，3H).(8)2-四氫吡喃基5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲?；?2-[4-(2-磺基乙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸鈉鹽將實(shí)施例10(7)的標(biāo)題化合物(2.20g，3.56mmol)溶解在DMF(50ml)中，于冰冷卻下往該溶液中依次加入N-甲基嗎啉(0.78ml，12mmol)，O-2-四氫吡喃基羥胺(0.50g，4.27mmol)，HOBt·H2O(0.55g，3.56mmol)和WSCI·HCl(0.82g，4.27mmol)。連接慢慢升溫到室溫，攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)溶液倒入水(200ml)中加入了磷酸二氫鈉二水合物(2.78g，17.81mmol)的溶液中，用食鹽水飽和，用THF-甲醇(10/1)溶液萃取(200ml×1，100ml×3)，往萃取液中加入丁醇，減壓濃縮。往殘留物中加入二乙醚，過濾析出物，干燥，得到白色固體的標(biāo)題化合物(4.50g，定量的)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.89 and 10.84(br s，1H)，8.37(d，J＝9.0Hz，1H)，8.00-7.87(m，1H)，7.87-7.75(m，4H)，7.19(d，J＝8.3Hz，2H)，6.52(d，J＝8.3Hz，2H)，4.70-4.58(m，1H)，4.53 and 4.37(br s，1H)，3.75-3.25(m，3H)，3.25-3.12(m，1H)，3.12-2.88 and 2.75-2.60(m，3H)，2.61(d，J＝4.5Hz，3H)，2.60-2.10(m，4H)，1.90-1.75(m，1H)，1.60-1.20(m，8H)，0.90-0.70(m，1H)，0.82(d，J＝6.5Hz，3H)，0.75(d，J＝6.5Hz，3H).(9)5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲?；?2-[4-(2-磺基乙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸鈉鹽將實(shí)施例10(8)的標(biāo)題化合物(4.50g，約3.56mmol)懸浮在水(20ml)-甲醇(40ml)-THF(40ml)中，于室溫下往該溶液中加入1N鹽酸(20ml)，攪拌15小時(shí)，從反應(yīng)溶液中減壓除去甲醇和THF，往殘留物中加入水(300ml)和1N碳酸氫鈉水溶液(20ml)進(jìn)行中和，將得到的溶液進(jìn)行反相柱色譜精制(富士シリシア化學(xué)Chromatorex ODS DM-1020T70g，水/甲醇＝100/0，10/1，5/1)，溶出液中加入丁醇減壓濃縮，殘留物從水-異丙醇中重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.73g，31％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.27(br s，1H)，8.57(br s，1H)，8.28(d，J＝8.7Hz，1H)，7.95-7.75(m，5H)，7.18(d，J＝8.6Hz，2H)，6.52(d，J＝8.6Hz，2H)，4.75-4.55(m，1H)，3.75-3.54(m，2H)，3.28(dd，J＝13.5，11.3Hz，1H)，2.92(dd，J＝13.6，3.9Hz，1H)，2.72-2.55(m，1H)，2.61(d，J＝4.5Hz，3H)，2.50-2.28(m，2H)，2.28-2.10(m，2H)，1.84(dd，J＝13.5，3.9Hz，1H)，1.50-1.20(m，2H)，0.90-0.70(m，1H)，0.82(d，J＝6.5Hz，3H)，0.76(d，J＝6.5Hz，3H).實(shí)施例115-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲?；?2-[4-(4-磺基丁氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸鈉鹽 (1)Na-(叔丁氧基羰基)-(O-4-磺基丁基)-L-酪氨酸N-甲酰胺銫鹽使用實(shí)施例1(3)的標(biāo)題化合物和1，4-丁烷磺內(nèi)酯，采用和實(shí)施例4(2)同樣的方法合成。(2)O-4-磺基丁基-L-酪氨酸N-甲酰胺使用實(shí)施例11(1)的標(biāo)題化合物，采用和實(shí)施例4(3)同樣的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.40-8.25(m，1H)，8.40-7.90(br，3H)，7.11(d，J＝8.6Hz，2H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，4.10-3.70(m，3H)，3.05-2.78(m，2H)，2.61(d，J＝4.6Hz，3H)，2.55-2.35(m，2H)，1.90-1.50(m，4H).(3)5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(4-磺基丁氧基)苯基]乙基氨基甲?；鶀-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸鈉鹽使用實(shí)施例1(2)的標(biāo)題化合物和實(shí)施例11(2)的標(biāo)題化合物，采用和實(shí)施例10(6)-(9)同樣的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.27(br s，1H)，8.56(br s，1H)，8.28(d，J＝9.0Hz，1H)，7.95-7.75(m，5H)，7.18(d，J＝8.6Hz，2H)，6.54(d，J＝8.6Hz，2H)，4.70-4.55(m，1H)，3.45-3.15(m，3H)，2.92(dd，J＝13.4，3.2Hz，1H)，2.72-2.55(m，1H)，2.62(d，J＝4.6Hz，3H)，2.50-2.38(m，1H)，2.38-2.25(m，1H)，2.21(t，J＝7.8Hz，2H)，1.81(dd，J＝13.5，3.8Hz，1H)，1.50-1.20(m，4H)，1.10-0.85(m，2H)，0.85-0.70(m，1H)，0.83(d，J＝6.5Hz，3H)，0.75(d，J＝6.5Hz，3H).實(shí)施例125-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲?；?2-[4-(5-磺基戊氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸鈉鹽 (1)Na-(叔丁氧基羰基)-(O-5-氯戊基)-L-酪氨酸N-甲酰胺實(shí)施例1(3)的標(biāo)題化合物(10.00g，34.0mmol)，1-溴-5-氯戊烷(5.0ml，38.0mmol)和碳酸鉀(2.36g，17.1mmol)的DMF(100ml)溶液于70℃攪拌22小時(shí)，冷卻后減壓除去溶劑，加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈后，用硫酸鎂干燥。餾出溶劑后，通過硅膠柱色譜精制(CHCl3)，得到標(biāo)題化合物(7.56g，56％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.99-7.74(m，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(m，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，4.11-3.99(m，1H)，3.92(t，J＝6.3Hz，2H)，3.65(t，J＝6.6Hz，2H)，2.89-2.75(m，1H)，2.74-2.45(m，1H).2.59(m，3H)，1.90-1.43(m，6H)，1.35-1.15(m，9H).(2)Na(叔丁氧基羰基)-(O-5-磺基戊基)-L-酪氨酸N-甲酰胺 鈉鹽使用實(shí)施例12(1)的標(biāo)題化合物，采用和實(shí)施例10(4)同樣的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.95-7.75(br，1H)，7.11(d，J-8.4Hz，2H)，6.87-6.83(m，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，4.50-4.21(br，1H)，4.10-3.98(m，1H)，3.98-3.77(m，2H)，2.92-2.78(m，1H)，2.70-2.45(m，1H)，2.59(m，3H)，2.44-2.30(m，2H)，1.79-1.36(m，6H)，1.35-1.15(m，8H).(3)O-5-磺基戊基-L-酪氨酸N-甲酰胺使用實(shí)施例12(2)的標(biāo)題化合物，采用和實(shí)施例10(5)同樣的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.35-8.24(br，1H)，8.22-8.01(br，2H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，3.93(t，J＝6.3Hz，2H)，3.90-3.74(m，1H)，3.66-3.52(m，1H)，3.50-3.30(m，2H)，3.07-2.79(m，1H)，2.62(d，J＝4.5Hz，2H)，2.45-2.32(m，1H)，1.80-1.39(m，7H).(4)5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲酰基-2-[4-(5-磺基戊氧基)苯基]乙基氨基甲?；鶀-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸鈉鹽使用實(shí)施例1(2)的標(biāo)題化合物和實(shí)施例12(3)的標(biāo)題化合物，采用和實(shí)施例10(6)-(9)同樣的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.27(br，1H)，8.56(br，1H)，8.28(d，J＝9.0Hz，1H)，7.88-7.80(br，5H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，6.53(d，J＝8.7Hz，2H)，4.67-4.57(m，1H)，3.40-3.18(m，4H)，2.98-2.81(m，1H)，2.70-2.51(m，4H)，2.49-2.37(m，1H)，2.36-2.21(m，2H)，1.85-1.71(m，1H)，1.48-1.20(m，4H)，1.08-0.82(m，5H)，0.82(d，J＝6.3Hz，3H)，0.75(d，J＝6.3Hz，3H).實(shí)施例135-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲?；?2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲?；鶀-2(R或S)-(2-萘基甲基)己異羥肟酸鈉鹽 (1)4-叔丁氧基-2(R)-異丁基-3(R或S)-(2-萘基)甲基琥珀酸使用實(shí)施例1(1)的化合物和2-萘基溴化物，采用和實(shí)施例1(2)同樣的方法合成，但是用閃式硅膠柱色譜和重結(jié)晶方法(己烷)精制。1H-NMR(CDCl3)δ7.80-7.73(m，3H)，7.61(s，1H)，7.47-7.39(m，2H)，7.28(d，J＝1.8Hz，1H)，3.07-2.95(m，3H)，2.82(m，1H)，1.82-1.72(m，2H)，1.65-1.62(m，1H)，1.22(s，9H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，0.91(d，J＝6.3Hz，3H).(2)5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲?；?2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲?；鶀-2(R或S)-(2-萘基甲基)己異羥肟酸鈉鹽使用實(shí)施例13(1)的標(biāo)題化合物和實(shí)施例4(3)的標(biāo)題化合物，采用和實(shí)施例10(6)-(9)同樣的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.13(br s，1H)，8.56(br s，1H)，8.31(d，J＝8.7Hz，1H)，7.90-7.65(m，4H)，7.50-7.35(m，2H)，7.26(s，1H)，7.20(d，J＝8.6Hz，2H)，6.94(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，6.59(d，J＝8.6Hz，2H)，4.70-4.55(m，1H)，3.50-3.20(m，3H)，2.90(dd，J＝13.6，3.9Hz，1H)，2.72(dd，J＝13.6，11.5Hz，1H)，2.61(d，J＝4.5Hz，3H)，2.58-2.40(m，1H)，2.30-2.20(m，1H)，2.20(t，J＝7.3Hz，2H )，1.94-1.80(m，1H)，1.60-1.20(m，4H)，1.00-0.80(m，1H)，0.85(d，J＝6.5Hz，3H)，0.77(d，J＝6.5Hz，3H).實(shí)施例145-甲基-3(R)-{1(S)-苯基氨基甲?；?2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲?；鶀-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸鈉鹽 (1)Na-(叔丁氧基羰基O-(O-叔丁基)-L酪氨酸N甲酰胺使用N-(叔丁氧基羰基)-(O-叔丁基)-L酪氨酸和苯胺，采用和實(shí)施例1(3)同樣的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.96(br s，1H)，7.56(d，J＝7.5Hz，2H)，7.30(t，J＝8.0Hz，2H)，7.21(d，J＝8.3Hz，2H)，7.09(d，J＝8.1Hz，1H)，7.04(t，J＝7.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.3Hz，2H)，4.40-4.12(m，1H)，2.93(dd，J＝13.4，4.8Hz，1H)，2.80(dd，J＝13.4，10.1Hz，1H)，1.32(s，9H)，1.24(s，9H).(2)L酪氨酸N苯甲酰胺鹽酸鹽使用實(shí)施例14(1)的標(biāo)題化合物，采用和實(shí)施例1(4)同樣的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.71(br s，1H)，9.37(br s，1H)，8.60-8.10(br，3H)，7.57(d，J＝7.5Hz，2H)，7.34(t，J＝8.0Hz，2H)，7.10(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.69(d，J＝8.4Hz，2H)，4.30-4.05(m，1H)，3.09(dd，J＝13.8，6.6Hz，1H)，2.99(dd，J＝13.8，7.2Hz，1H).(3)5-甲基-3(R)-{1(S)-苯基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲?；鶀-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸鈉鹽使用實(shí)施例1(2)的標(biāo)題化合物和實(shí)施例14(2)的標(biāo)題化合物，采用和實(shí)施例1(5)-(9)同樣的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.27(br s，1H)，10.11(br s，1H)，8.80-8.30(br，1H)，8.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90-7.80(m，4H)，7.61(d，J＝7.5Hz，2H)，7.33(t，J＝7.8Hz，2H)，7.26(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(t，J＝7.4Hz，1H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，4.90-4.80(m，1H)，3.50-3.20(m，3H)，3.04(dd，J＝13.2，3.6Hz，1H)，2.82-2.68(m，1H)，2.60-2.45(m，lH)，2.42-2.29(m，1H)，2.16(t，J＝7.4Hz，2H)，1.95(dd，J＝13.6，3.9Hz，lH)，1.55-1.20(m，4H)，0.90-0.75(m，1H)，0.84(d，J＝6.6Hz，3H)，0.73(d，J＝6.6Hz，3H).實(shí)施例155-甲基-3(R)-[2-苯基-1(S)-(磺基甲基氨基甲?；?乙基氨基甲?；鶀-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸鈉鹽 (1)N-(叔丁氧基羰基)-L-苯基丙氨酸芐基醚
N-(叔丁氧基羰基)-L-苯基丙氨酸(30.0g，113mmol)和芐基醇(14.0ml，136mmol)溶解在二氯甲烷(200ml)中，于冰冷卻下依次加入4-二甲基氨基吡啶(1.38g，11.3mmol)和WSCI·HCl(26.0g，136mmol)，慢慢升溫到室溫，同時(shí)攪拌63小時(shí)，從反應(yīng)溶液中減壓除去溶劑，將水(200ml)加入到殘留物中，用乙酸乙酯(400ml)萃取，用0.5N鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉水溶液，水，飽和食鹽水(各200ml)洗凈，干燥(無水硫酸鎂)，減壓濃縮后，將得到的殘留物從己烷中重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(33.1g，82％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.45-6.90(m，10H)，5.17(d，J＝12.3Hz，1H)，5.10(d，J＝12.3Hz，1H)，5.05-4.85(m，1H)，4.75-4.55(m，1H)，3.20-2.85(m，2H)，1.41(s，9H).(2)L-苯基丙氨酸芐基醚鹽酸鹽將實(shí)施例15(1)的標(biāo)題化合物(17.8g，50.1mmol)溶解在氯仿(60ml)中，冰冷卻下往該溶液中加入4N鹽酸-二噁烷溶液(40ml)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)，往反應(yīng)溶液中加入二乙醚(100ml)，過濾析出物，用二乙醚洗凈，干燥，得到白色固體的標(biāo)題化合物(13.7g，94％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.75(br s，3H)，7.45-7.15(m，10H)，5.16(d，J＝12.4Hz，1H)，5.11(d，J＝12.4Hz，1H)，4.32(dd，J＝7.8，5.6Hz，1H)，3.23(dd，J＝14.0，5.6Hz，1H)，3.09(dd，J＝14.0，7.8Hz，1H).(3)叔丁基3(R)-[1(S)-芐氧羰基-2-苯基乙基氨基甲?；鵠-5-甲基-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸酯將實(shí)施例1(2)的標(biāo)題化合物(10.0g，25.7mmol)和實(shí)施例15(2)的標(biāo)題化合物(7.49g，25.7mmol)溶解在DMF(50ml)中，冰冷卻下往該溶液中依次加入N-甲基嗎啉(8.5ml，77.0mmol)，HOBt·H2O(3.93g，25.7mmol)和WSCI·HCl(5.91g，30.8mmol)，慢慢升溫到室溫，同時(shí)攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)溶液加入冰水(200ml)中，過濾析出物，把得到的析出物溶解在乙酸乙酯(300ml)中，依次使用0.5N鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉水溶液，水，飽和食鹽水(各100ml)洗凈，干燥(無水硫酸鎂)，減壓濃縮，得到的殘留物從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(12.3g，76％)。1H-NM R(CDCl3)δ7.90-7.80(m，2H)，7.80-7.68(m，2H)，7.40-7.05(m，10H)，6.70(d，J＝8.2Hz，1H)，5.19(d，J＝12.2Hz，1H)，5.13(d，J＝12.2Hz，1H)，5.04(ddd，J＝8.6，8.2，5.5Hz，1H)，3.46(dd，J＝14.2，5.4Hz，1H)，3.39(dd，J＝14.2，7.1Hz，1H)，3.30(dd，J＝14.1，5.5Hz，1H)，3.06(dd，J＝14.1，8.6Hz，1H)，2.86(ddd，J＝9.7，7.1，5.4Hz，1H)，2.60(ddd，J＝10.8，9.8，3.4Hz，1H)，1.70-1.55(m，1H)，1.55-1.35(m，1H)，1.25(s，9H)，1.10-0.95(m，1H)，0.79(d，J＝6.4Hz，3H)，0.78(d，J＝6.4Hz，3H).(4)3(R)-[1(S)-芐氧羰基-2-苯基乙基氨基甲?；鵠-5-甲基-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己酸實(shí)施例15(3)的標(biāo)題化合物(12.0g，19.1mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，冰冷卻下往該溶液中加入三氟乙酸(20ml)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。從反應(yīng)溶液中餾出溶劑后，用二乙醚-己烷析出，得到白色粉末的標(biāo)題化合物(10.93g，定量的)。1H-NMR(DNSO-d6)δ12.35(br s，1H)，8.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95-7.80(m，4H)，7.45-7.20(m，7H)，7.20-7.05(m，2H)，6.95-6.80(m，1H)，5.M(d，J＝12.5Hz，1H)，5.09(d，J＝12.5Hz，1H)，4.85-4.70(m，1H)，3.45-3.30(m，1H)，3.19(dd，J＝13.7，4.8Hz，1H)，2.89(dd，J＝13.7，11.0Hz，1H)，2.65(ddd，J＝10.8，5.1，5.1Hz，1H)，2.59-2.38(m，2H)，1.60-1.40(m，1H)，1.40-1.20(m，1H)，0.90-0.75(m，1H)，0.74(d，J＝6.6Hz，3H)，0.69(d，J＝6.6Hz，3H).(5)2-四氫吡喃基3(R)-[1(S)-芐氧羰基-2-苯基乙基氨基甲酰基]-5-甲基-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸酯將實(shí)施例15(4)的標(biāo)題化合物(10.90g，19.1mmol)溶解在DMF(50ml)中，冰冷卻下往該溶液中依次加入N-甲基嗎啉(2.1ml，19.1mmol)，2-四氫吡喃基羥胺(2.69g，23.0mmol)，HOBt·H2O(2.93g，19.1mmol)和WSCI·HCl(4.40g，23.0mmol)，慢慢升溫到室溫，同時(shí)攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)溶液倒入冰水(200ml)中，過濾析出物，得到的析出物用水和二乙醚洗凈，干燥后得到白色固體的標(biāo)題化合物(11.97g，93％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.93 and 10.88(br s，1H)，8.70-8.55(m，1H)，7.95-7.75(m，4H)，7.40-7.20(m，7H)，7.15-7.00(m，2H)，6.90-6.75(m，1H)，5.13(d，J＝12.6Hz，1H)，5.09(d，J＝12.6Hz，1H)，4.85-4.70(m，1H)，4.53 and 4.37(br s，1H)，3.75-3.27(m，2H)，3.19(dd，J＝13.8，4.8Hz，1H)，3.10-2.65(m，1H)，2.88(dd，J＝13.8，11.1Hz，1H)，2.60-2.35(m，2H)，2.24(ddd，J＝13.9，13.7，4.1Hz，1H)，1.65-1.20(m，8H)，0.90-0.75(m，1H)，0.72(d，J＝6.3Hz，3H)，0.68(d，J＝6.3Hz，3H).(6)2-四氫吡喃基3(R)-[1(S)-羧基-2-苯基乙基氨基甲?；鵠-5-甲基-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸酯將實(shí)施例15(5)的標(biāo)題化合物(11.97g，17.9mmol)溶解在甲醇(100ml)-DMF(150ml)的混合溶劑中，冰冷卻下往該溶液中加入10％鈀-碳催化劑(1.20g)，置換氫，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，通過C鹽過濾，從反應(yīng)溶液中除去催化劑，減壓濃縮后。往得到的殘留物中加入水，過濾析出物，水洗，干燥，得到白色固體的標(biāo)題化合物(9.17g，89％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ13.50-11.50(br，1H)，10.93 and 10.88(br s，1H)，8.60-8.35(m，1H)，7.95-7.75(m，4H)，7.40-7.20(m，2H)，7.15-7.00(m，2H)，6.87-6.70(m，1H)，4.70-4.57(m，1H)，4.53 and 4.37(br s，1H)，3.75-3.20(m，2H)，3.15(dd，J＝13.7，4.2Hz，1H)，3.10-2.65(m，1H)，2.81(dd，J＝13.7，11.5Hz，1H)，2.60-2.35(m，2H)，2.21(ddd，J＝13.9，13.7，4.1Hz，1H)，1.70-1.10(m，8H)，0.95-0.70(m，1H)，0.82(d，J＝6.3Hz，3H)，0.76(d，J＝6.3Hz，3H).(7)2-四氫吡喃基5-甲基-3(R)-[2-苯基-1-(S)-(磺基甲基氨基甲?；?乙基氨基甲?；鵠-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸酯鈉鹽將實(shí)施例15(6)的標(biāo)題化合物(5.79g，9.99mmol)溶解在DMF(100ml)中，冰冷卻下往該溶液中依次加入氨基甲烷磺酸(1.33g，12.0mmol)，3-羥基-3，4-二氫-4-氧-1，2，3-苯并三唑(以下簡稱HOOBt)(1.63g，9.99mmol)，N-甲基嗎啉(1.1ml，9.99mmol)和WSCI·Hcl(2.30g，12.0mmol)，慢慢升溫到室溫，同時(shí)攪拌1 4小時(shí)。將反應(yīng)溶液加入到溶解了磷酸二氫鈉二水合物(7.79g，49.9mmol)水溶液(400ml)中，用食鹽飽和，用THF-甲醇混合溶劑(10/1)萃取(500ml×3)，往萃取液中加入丁醇，減壓濃縮，往殘留物中加入二異丙基醚(1L)，過濾析出物，干燥，得到白色固體的標(biāo)題化合物(37.S0g，定量的)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.90-10.75(m，1H)，8.40-8.25(m，1H)，8.12-8.00(m，1H)，7.90-7.75(m，4H)，7.40-7.25(m，2H)，7.05-6.90(m，2H)，6.70-6.55(m，1H)，4.85-4.70(m，1H)，4.60-4.30(m，1H)，4.10-3.10(m，5H)，3.10-2.20(m，5H)，2.00-1.80(m，1H)，1.70-1.15(m，8H)，0.95-0.70(m，1H)，0.83(d，J＝6.3Hz，3H)，0.74(d，J＝6.3Hz，3H).(8)5-甲基-3(R)-[2-苯基-1-(S)-(磺基甲基氨基甲酰基)乙基氨基甲?；鵠-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸酯 鈉鹽將實(shí)施例15(7)的標(biāo)題化合物(37.80g，約9.99mmol)懸浮在由水(200ml)-甲醇(400ml)-THF(200ml)而成的混合溶劑中，室溫下往其中加入1N鹽酸(200ml)，攪拌8小時(shí)，從反應(yīng)溶液中減壓餾出甲醇和THF，過濾析 出物，用異丙醇和二異丙基醚洗凈，將得到的析出物懸浮于水(250ml)中，用碳酸氫鈉(0.84g，9.99mmol)中和，將得到的水溶液用合成吸附劑柱(甲醛系樹脂HP-20水，50％甲醇水溶液)精制，收集用50％甲醇水溶液溶出的餾份，將析出物減壓濃縮。將殘留物從水-異丙醇中重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(1.37g，22％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.27(br s，1H)，8.56(br s，1H)，S.29(d，J＝9.0Hz，1H)，8.10-7.95(m，1H1)，7.95-7.80(m，4H)，7.40-7.30(m，2H)，7.10-6.90(m，2H)，6.70-6.55(m，1H)，4.85-4.70(m，1H)，4.01(dd，J＝-13.0，6.6Hz，1H)，3.81(dd，J＝13.0，5.3Hz，1H)，3.50-3.20(m，1H)，3.12(dd，J＝13.7，3.2Hz，1H)，2.80-2.60(m，1H)，2.50-2.32(m，2H)，1.97-1.80(m，1H)，1.55-1.25(m，2H)，0.90-0.70(m，1H)，0.84(d，J＝6.6Hz，3H)，0.75(d，J＝6.6Hz，3H).實(shí)施例165-甲基-3(R)-[2-苯基-1-(R)-(磺基甲基氨基甲酰基)乙基氨基甲?；鵠-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸酯 鈉鹽[實(shí)施例15化合物的一種非對映異構(gòu)體] (1)2-四氫吡喃基5-甲基-3(R)-[2-苯基-1-(R)-(磺基甲基氨基甲?；?乙基氨基甲?；鵠-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸酯 鈉鹽將實(shí)施例15(6)的標(biāo)題化合物(1.00g，1.73mmol)溶解在DMF(20ml)中，-冰冷卻下往該溶液中依次加入氨基甲烷磺酸(0.23g.2.07mmol)，N-甲基嗎啉(0.42ml，3.80mmol)，HOBt·H2O(0.26g，1.73mmol)和WSCI·HCl(0.40g.2.07mmol)，直接慢慢升溫到室溫，同時(shí)攪拌16時(shí)。將反應(yīng)溶液加入到溶解了磷酸二氫鈉二水合物(1.35g，8.63mmol)的水(80ml)溶液中，用食鹽飽和，用THF萃取(100ml×3)，往萃取液中加入丁醇，減壓濃縮。往殘留物中加入二異丙基醚，過濾析出物，干燥，得到白色粉末28％de的標(biāo)題化合物(1.27g，定量的)。(2)5-甲基-3(R)-[2-苯基-1-(R)-(磺基甲基氨基甲?；?乙基氨基甲?；鵠-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸酯鈉鹽將實(shí)施例16(1)28％de的標(biāo)題化合物(1.27g，約1.73mmol)懸浮在水(25ml)-甲醇(60ml)-THF(20ml)混合溶劑中，室溫下往其中加入1N鹽酸(10ml)，并在同溫度下攪拌7小時(shí)。從反應(yīng)溶液中減壓餾出甲醇和THF，用水(20ml)和碳酸氫鈉(1.00g，11.90mmol)中和，將得到的溶液用反相柱色譜(富士Sylysia chemical Chromatorex ODS DM-1020T50g，水/甲醇＝100/0，50/1，10/1，5/1)精制，收集后半部分的餾份，減壓餾出甲醇，凍干，將得到的凍干產(chǎn)物從甲醇-二乙醚中析出，得到自色固體的標(biāo)題化合物(0.24g，21％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.39(br s，1H)，9.00-8.20(br，1H)，8.41(d，J＝9.0Hz，1H)，8.18(dd，J＝6.7，5.2Hz，1H)，7.90-7.75(m，4H)，7.31(d，J＝6.9Hz，2H)，7.24(t，J＝7.2Hz，2H)，7.16(t，J＝7.1Hz，1H)，4.75-4.60(m，1H)，4.08-3.98(m，1H)，3.99(dd，J＝12.9，6.7Hz，1H)，3.77(dd，J＝12.9，5.2Hz，1H)，3.50-3.30(m，1H)，3.13(dd，J＝13.9，3.0Hz，1H)，2.70-2.58(m，1H)，2.69(dd，J＝13.9，11.8Hz，1H)，2.58-2.45(m，1H)，1.29(t，J＝12.0Hz，1H)，0.81-0.65(m，1H)，0.65-0.50(m，1H)，0.54(d，J＝5.1Hz，6H).實(shí)施例175-甲基-3(R)-[2-苯基-1-(S)-(磺基乙基氨基甲?；?乙基氨基甲酰基]-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸酯鈉鹽
使用實(shí)施例15(6)的標(biāo)題化合物和2-氨基乙磺酸，采用和實(shí)施例15(7)-(8)同樣的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.31(br s，1H)，8.59(s，1H)，8.38(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85-7.80(br s，5H)，7.29-7.25(m，2H)，7.08-7.00(m，2H)，6.77-6.70(m，1H)，4.65-4.50(m，1H)，3.85-3.74(m，1H)，3.52-3.25(m，3H)，3.07-2.93(m，1H)，2.85-2.70(m，1H)，2.55-2.40(m，3H)，2.19-2.10(m，1H)，1.55-1.29(m，2H)，0.90-0.70(m，1H)，0.82(d，J＝6.3Hz，3H)，0.76(d，J＝6.3Hz，3H).實(shí)施例185-甲基-3(R)-[2-苯基-1-(R)-(磺基乙基氨基甲?；?乙基氨基甲?；鵠-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸酯 鈉鹽[實(shí)施例17化合物的一種非對映異構(gòu)體] 使用實(shí)施例15(6)的標(biāo)題化合物和2-氨基乙磺酸，采用和實(shí)施例16(1)-(2)同樣的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.41(br s，1H)，8.70(s，1H)，8.43(d，J＝8.4Hz，1H)，8.08-8.03(1H，m)，7.83-7.80(br s，4H)，7.27-7.14(m，5H)，4.51-4.44(m，1H)，4.00-3.90(m，1H)，3.48-3.27(m，3H)，3.22-3.04(m，1H)，2.85-2.55(m，5H)，1.65-1.30(m，1H)，0.85-0.54(m，8H).實(shí)施例195-甲基-3(R)-[2-苯基-1-(S)-(磺基丙基氨基甲酰基)乙基氨基甲?；鵠-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸酯鈉鹽 使用實(shí)施例15(6)的標(biāo)題化合物和3-氨基丙烷磺酸，采用和實(shí)施例15(7)-(8)同樣的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，8.59(s，1H)，8.33(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85-7.80(br s，5H)，7.31-7.27(m，2H)，7.07-7.00(m，2H)，6.73-6.65(s，1H)，4.68-4.55(m，1H)，3.85-3.73(m，1H)，3.25-2.95(m，3H)，2.84-2.70(m，1H)，2.58-2.33(m，4H)，2.16-2.04(m，1H)，1.80-1.64(m，2H)，1.55-1.35(m，2H)，0.90-0.70(m，1H)，0.83(d，J＝6.6Hz，3H)，0.76(d，J＝6.6Hz，3H).實(shí)施例205-甲基-3(R)-[2-苯基-1-(R)-(磺基丙基氨基甲酰基)乙基氨基甲?；鵠-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸酯 鈉鹽[實(shí)施例19化合物的一種非對映異構(gòu)體]
使用實(shí)施例15(6)的標(biāo)題化合物和3-氨基丙烷磺酸，采用和實(shí)施例16(1)-(2)同樣的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，8.62(s，1H)，8.40(d，J＝8.7Hz，1H)，7.86-7.73(br s，4H)，7.32-7.05(m，5H)，4.60-4.48(m，1H)，4.02-3.89(m，1H)，3.82-3.69(m，1H)，3.68-3.30(m，2H)，3.25-3.00(m，3H)，2.82-2.70(m，2H)，2.69-2.20(m，2H)，1.82-1.64(m，2H)，1.40-1.20(m，1H)，0.85-0.41(m，8H).實(shí)施例215-甲基-3(R)-[2-苯基-1-(S)-(4-磺基丁基氨基甲?；?乙基氨基甲?；鵠-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸酯 鈉鹽 使用實(shí)施例15(6)的標(biāo)題化合物和4-氨基丁烷磺酸，采用和實(shí)施例15(7)-(8)同樣的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.31(s，1H)，8.59(s，1H)，8.35(d，J＝8.7Hz，1H)，7.84-7.80(br s，5H)，7.31-7.24(m，2H)，7.07-7.01(m，2H)，6.73-6.67(s，1H)，4.68-4.58(m，1H)，3.84-3.70(s，1H)，3.44-3.22(m，1H)，3.15-2.84(m，3H)，2.89-2.71(m，1H)，2.51-2.32(m，3H)，2.17-2.03(m，1H)，1.70-1.20(m，6H)，0.90-0.70(m，1H)，0.82(d，J＝6.6Hz，3H)，0.76(d，J＝6.6Hz，3H).實(shí)施例225-甲基-3(R)-[2-苯基-1-(s)-(5-磺基戊基氨基甲?；?乙基氨基甲?；鵠-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸酯鈉鹽 (1)5-溴代戊基磺酸鈉鹽在1，5-二溴戊烷(23.2g，101mmol)，乙醇(40ml)和水(40ml)的溶液中，于加熱回餾下在2小時(shí)內(nèi)滴加亞硫酸鈉(4.24g，33.6mmol)的水(15ml)溶液，加熱回餾2小時(shí)后減壓蒸出溶劑，加入正己烷/乙醇，用正己烷洗滌析出的結(jié)晶，減壓干燥得到標(biāo)題化合物(3.81g，45％)。1H-NMR(DMS0-d6)δ3.51(t，J＝6.6Hz，2H)，2.46(t，J＝7.5Hz，2H)，1.90-1.01(m，6H).(2)5-氨基芐基磺酸在實(shí)施例22(1)的標(biāo)題化合物(3.80g，15.0mmol)中加入氨水(50ml)，在室溫?cái)嚢?天后，溶于乙醇中過濾不溶物，將濾液減壓濃縮，減壓干燥后得到標(biāo)題化合物(3.53g，定量的)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.90-7.55(br，2H)，2.76(t，J＝7.2Hz，2H)，2.39(t，J＝7.8Hz，2H)，1.71-1.05(m，6H).(3)5-甲基-3(R)-[2-苯基-1-(S)-(5-磺基戊基氨基甲?；?乙基氨基甲?；鵠-2(R或S)-鄰苯二甲醚亞氨基甲基己異羥肟酸酯 鈉鹽使用實(shí)施例15(6)的標(biāo)題化合物和實(shí)施例22(2)的標(biāo)題化合物，采用和實(shí)施例15(7)-(8)同樣的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，8.60(s，1H)，8.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85-7.81(br s，5H)，7.77-7.72(m，1H)，7.30-7.26(m，2H)，7.08-7.02(m，2H)，6.76-6.70(s，1H)，4.70-4.58(m，1H)，3.50-3.30(m，1H)，3.21-2.99(m，3H)，2.88-2.69(m，1H)，2.58-2.31(m，3H)，2.21-2.08 (m，1H)，1.67-1.17(m，8H)，0.90-0.70(m，1H)，0.82(d，J＝6.3Hz，3H)，0.76(d，J＝6.6Hz，3H).實(shí)施例235-甲基-3(R)-[2-苯基-1-(S)-(4-磺基苯基氨基甲?；?乙基氨基甲?；鵠-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸酯 鈉鹽 使用實(shí)施例15(6)的標(biāo)題化合物和對氨基苯磺酸，采用和實(shí)施例15(7)-(8)同樣的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.32(br s，1H)，10.15(br s，1H)，8.90-8.30(br，1H)，8.53(d，J＝8.4Hz，1H)，8.00-7.80(m，4H)，7.70-7.50(m，4H)，7.36(d，J＝7.5Hz，2H)，7.07(t，J＝7.5Hz，2H)，6.74(t，J＝7.4Hz，1H)，4.95-4.80(m，1H)，3.50-3.25(m，1H)，3.10(dd，J＝13.6，4.5Hz，1H)，2.86(dd，J＝13.6，11.1Hz，1H)，2.62-2.37(m，2H)，2.19(dd，J＝13.8，3.8Hz，1H)，1.60-1.20(m，2H)，0.95-0.80(m，1H)，0.84(d，J＝6.3Hz，3H)，0.74(d，J＝6.3Hz，3H).實(shí)施例245-甲基-3(R)-[2-苯基-1-(R)-(4-磺基苯基氨基甲?；?乙基氨基甲酰基]-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞氨基甲基己異羥肟酸酯 鈉鹽[實(shí)施例23化合物的一種非對映異構(gòu)體] 使用實(shí)施例15(6)的標(biāo)題化合物和對氨基苯磺酸，采用和實(shí)施例16(1)-(2)同樣的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.45(br s，1H)，10.16(br s，1H)，8.68(br s，1H)，8.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90-7.70(m，4H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34(d，J＝7.2Hz，2H)，7.27(t，J＝7.4Hz，2H)，7.19(t，J＝7.2Hz，1H)，4.85-4.65(m，1H)，4.04(dd，J＝13.3，10.8Hz，1H)，3.42(dd，J＝13.3，3.2Hz，1H)，3.18(dd，J＝13.5，3.3Hz，1H)，2.83(dd，J＝13.5，11.3Hz，1H)，2.80-2.40(m，2H)，1.50-1.30(m，1H)，0.95-0.65(m，2H)，0.61(d，J＝6.0Hz，3H)，0.59(d，J＝6.0Hz，3H).實(shí)施例255-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)-3(R)-[2-苯基-1-(S)-(磺基甲基氨基甲?；?乙基氨基甲酰基]己異羥肟酸酯 鈉鹽 (1)2-四氫吡喃基 5-甲基-3(R)-[1-(S)-羧基-2-苯基乙基氨基甲?；鵠-2(R或S)-(2-萘基甲基)己異羥肟酸酯鈉鹽使用實(shí)施例13(1)的標(biāo)題化合物和實(shí)施例15(2)的標(biāo)題化合物，采用和實(shí)施例15(3)-(6)同樣的方法合成。(2)5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)-3(R)-[2-苯基-1-(S)-(磺基甲基氨基甲酰基)乙基氨基甲?；鵠-己異羥肟酸酯 鈉鹽使用實(shí)施例25(1)的標(biāo)題化合物和氨基甲烷磺酸，采用和實(shí)施例15(7)-(8)同樣的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ13.00-9.70(br，1H)，8.32(d，J＝8.4Hz，1H)，8.20-8.07(br，1H)，7.85-7.69(m，3H)，7.50-7.29(m，4H)，7.28-7.19(m，1H)，7.13-7.00(s，2H)，6.99-6.84(m，1H)，6.82-6.60(m，1H)，4.99-4.68(m，1H)，4.10-3.94(m，1H)，3.93-3.75(m，1H)，3.07-2.98(m，1H)，2.75-2.69(m，1H)，2.52-2.30(m，3H)，2.29-2.14(m，1H)，1.85-1.66(m，1H)，1.50-1.24(m，2H)，0.90-0.70(m，1H)，0.85(d，J＝6.3Hz，3H)，0.75(d，J＝6.3Hz，3H).實(shí)施例265-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)-3(R)-[2-苯基-1-(S)-(2-磺基乙基氨基甲?；?乙基氨基甲?；鵠-己異羥肟酸酯鈉鹽 使用實(shí)施例25(1)的標(biāo)題化合物和氨基乙磺酸，采用和實(shí)施例15(7)-(8)同樣的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.15(br s，1H)，8.69-8.43(br s，1H)，8.38(d，J＝8.7Hz，1H)，7.94-7.69(m，4H)，7.50-7.37(m，2H)，7.36-7.24(m，3H)，7.18-7.03(m，2H)，7.02-6.98(m，1H)，6.89-6.78(m，1H)，4.70-4.56(m，1H)，3.50-2.78(m，3H)，3.18-2.92(m，1H)，2.91-2.85(m，1H)，2.58-2.41(m，3H)，2.39-2.10(m，1H)，2.00-1.87(m，1H)，1.50-1.28(m，2H)，0.90-0.70(m，1H)，0.85(d，J＝6.3Hz，3H)，0.77(d，J＝6.3Hz，3H).實(shí)驗(yàn)例1藥劑對于大腸菌培養(yǎng)上清液中的LPS的抑制效果在含有5ml Heart infusion broth(HIB)的試驗(yàn)管中用白金耳接種大腸菌E.coli NIHJ JC-2菌株，培養(yǎng)約24小時(shí)，將培養(yǎng)的菌液離心分離(3000rpm，15mm，20℃，TOMY精工，RL-131)，洗凈3次(每次用新鮮的HIB培養(yǎng)基10ml)，使用新鮮的HIB培養(yǎng)基將洗凈的菌體調(diào)制成107菌落形成單位(CFU)/mL，在含有新鮮培養(yǎng)基HIB的18.8mL的三角燒瓶中用調(diào)制的菌液0.2mL接種，(即最終菌液濃度約105CFU/mL)。在含有上述菌體的培養(yǎng)液中添加調(diào)制為濃度2mM的各化合物的溶液1mL(化合物的最終濃度為100μM)，用振蕩機(jī)(RGR-1型，IWVASHYA(株)制造)于37℃振蕩培養(yǎng)，24小時(shí)后取培養(yǎng)液2mM。過濾取樣的培養(yǎng)液(DISMIC，0.45μM，advantech東洋)，使用無菌蒸餾水稀釋105倍，添加鱟(蛛)試劑200μL(LAL ES和光純藥)，使用預(yù)先加溫到37℃的toxinometerMT-285(和光純藥)測定LPS。
化合物的LPS抑制率，由添加化合物組的LPS濃度對未添加化合物組LPS濃度的比率計(jì)算，其結(jié)果實(shí)施例1的化合物抑制率為46.5-65.8％，以下各化合物的抑制率以實(shí)施例1化合物的抑制率為1.0，表1列出其相對比例。表1化合物對于大腸菌培養(yǎng)上清液中的LPS的抑制效果

實(shí)驗(yàn)例2藥劑對于大鼠腹膜炎上升的LPS的抑制效果大鼠腹膜炎(CLP；cecal ligation and punctuue)模型按照Wichterman方法(J.Surg.Res.29，189-201，1980)制備，即將絕食一晚的大鼠在乙醚麻醉下開腹，將引出的盲腸根部用3-0號絹絲結(jié)扎，用18G的注射針在兩處穿孔，取出盲腸內(nèi)容物的一部分，再將腹部切開部位縫合。將動(dòng)物固定于球形支架(ballmancage)，以2.5ml/kg/hr的速度將生理食鹽水或藥液(2mg/ml)從尾靜脈用輸液泵(22M，Harvard)連續(xù)輸入(投入量為5ml/kg/hr)。
CLP處理6小時(shí)后，將動(dòng)物用二氧化碳處死，往腹部注入磷酸緩沖食鹽水(PBS；37℃，10ml)洗凈，回收含腹水的腹腔洗凈液(PLF；peritoneallavage fluid)。測定得到的PLF的回收重量，進(jìn)行離心分離(1500rpm，5分鐘，4℃)，采取其上清液。另外將從心臟采取的血液在離心管中進(jìn)行離心分離(3000rpm，10分鐘，4℃)，回收其血清。將回收的PLF的上清液和血清分別用無菌蒸餾水稀釋105和102倍，加入鱟蛛試劑(LAL ES和光純藥)200μL，使用預(yù)先加熱到37℃的taxino測定計(jì)MT-285(和光純藥)測定腹腔中和血清中的LPS濃度。由回收的腹腔洗凈液(PLF)量×PLF的LPS濃度計(jì)算出腹腔的LPS量。
化合物的LPS抑制率由化合物投入組的LPS濃度對生理食鹽水投入組的LPS濃度的比例計(jì)算，表2列出了各化合物在血液和腹腔中的LPS抑制率。表2藥劑對于大鼠腹膜炎上升的LPS的抑制效果

從上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果看出本發(fā)明的異羥肟酸的磺酸衍生物具有LPS抑制作用。制劑例1含有以下成份的錠劑按照常規(guī)方法制備。
成份 錠劑實(shí)施例1化合物10mg乳糖 125mg玉米淀粉 75mg滑石 4mg硬脂酸鎂 1mg總重量 215mg制劑例2含有以下成份的膠囊按照常規(guī)方法制備。
成份膠囊實(shí)施例1化合物 10mg乳糖165mg玉米淀粉20mg滑石5mg膠囊重量200mg制劑例3含有以下成份的軟膏劑按照常規(guī)方法制備。
成份用量實(shí)施例1化合物 0.2g白色凡士林 97.8g流動(dòng)石蠟2g總重量 100g制劑例4含有以下成份的注射劑按照常規(guī)方法制備。
成份 用量實(shí)施例1化合物0.2g氯化鈉 0.9g注射用蒸餾水 適量總重量 100g制劑例5含有以下成份的點(diǎn)眼劑按照常規(guī)方法制備。
成份實(shí)施例1化合物 0.1g氯化鈉 0.3g無菌精制水 適量總重量 100g本發(fā)明異羥肟酸的磺酸衍生物及其藥理學(xué)上允許的鹽具有LPS抑制作用，可以用于預(yù)防和治療例如敗血癥，MOF，慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，菌落病，噁液質(zhì)，重癥肌無力，全身紅斑狼瘡，哮喘，I型糖尿病，干癬，其它自身免疫疾病，炎癥性疾病等。
本申請以已經(jīng)申請的特愿2000-219245和特愿2000-219034為基礎(chǔ)，其內(nèi)容全部包括在本申請的說明書中。另外本申請說明書中引證的特許和特許出愿文獻(xiàn)，公開了引用的全部內(nèi)容，并且以同樣程度包括在本申請的說明書中。
權(quán)利要求
1.式(I)所表示的異羥肟酸的磺酸衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽 [式中，X表示氫或羥基保護(hù)基，R1表示氫，烷基，芳烷基，雜芳基烷基，雜芳基烷硫基烷基，雜芳硫基烷基，芳硫基烷基，烷硫基烷基，芳基烷硫基烷基，鄰苯二甲酰亞胺基烷基，鏈烯基，或-(CH2)1-A[1表示1～4中任意一個(gè)整數(shù)，A表示(a)通過與氮原子鍵合，(b)與該鍵合氮原子不相鄰的位置還可以含有作為雜原子的，選自氮，氧和硫中至少一種原子，(c)與該鍵合氮原子相鄰的一面或兩面的碳原子，可以被氧取代，和(d)苯并縮合，或至于1個(gè)以上其它碳原子，可以被低級烷基或氧取代，和/或至于其它氮原子，可以被低級烷基或苯基取代的5或6員含氮雜環(huán)。]，R2表示氫，烷基，芳烷基，雜芳基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基或芳基，Y表示O、NR7(R7與R2定義相同)，或S，n表示1～6中任意的整數(shù)，R3表示氫，鹵素(氟，氯，溴，碘)，羥基，三氟甲基，氰基，硝基，氨基，烷基，烷氧基，酰氧基，氨基甲?；?，低級烷基氨基，二低級烷基氨基，R4表示由OR8(R8表示氫，低級烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳基烷基)，或NR10R11[R10和R11可以相同或不同，分別表示氫，低級烷基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基或芳基，或R10和R11與相鄰的氮原子一起形成可以被取代的雜環(huán)]所表示的基團(tuán)。上述的芳烷基，雜芳烷基，雜芳烷硫基烷基，雜芳硫基烷基，芳硫基烷基，芳烷硫基烷基，鄰苯二甲酰亞胺基烷基，芳基，雜芳基可以具有取代基]。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的異羥肟酸的磺酸衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中R3為氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的異羥肟酸的磺酸衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中R4為NHCH3或NHC6H5。
4.式(II)所示的異羥肟酸的磺酸衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽 [式中，X表示氫或羥基保護(hù)基，R1表示氫，烷基，芳烷基，雜芳基烷基，雜芳基烷硫基烷基，雜芳硫基烷基，芳硫基烷基，烷硫基烷基，芳基烷硫基烷基，鄰苯二甲酰亞胺基烷基，鏈烯基，或-(CH2)1-A[1表示1～4中任意一個(gè)整數(shù)，A表示(a)通過與氮原子鍵合，(b)與該鍵合氮原子不相鄰的位置還可以含有作為雜原子的，選自氮，氧和硫中至少一種原子，(c)與該鍵合氮原子相鄰的一面或兩面的碳原子，可以被氧取代，和(d)苯并縮合，或至于1個(gè)以上其它碳原子，可以被低級烷基或氧取代，和/或至于其它氮原子，可以被低級烷基或苯基取代的5或6員含氮雜環(huán)。]，R2表示氫，烷基，芳烷基，雜芳基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基或芳基，R12是天然或非天然的α-氨基酸的特性基團(tuán)，此處存在的功能基可以被保護(hù)，R6表示氫，低級烷基，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，Z表示碳數(shù)1～6的亞烷基，亞苯基或亞萘基，上述的芳烷基，雜芳烷基，雜芳烷硫基烷基，雜芳硫基烷基，芳硫基烷基，芳烷硫基烷基，鄰苯二甲酰亞氨基烷基，芳基，雜芳基可以有取代基]。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的異羥肟酸的磺酸衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中R12是芐基。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的異羥肟酸的磺酸衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中R6是氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6中任意一項(xiàng)所述的異羥肟酸的磺酸衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中R1是鄰苯二甲酰亞胺基甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～7中任意一項(xiàng)所述的異羥肟酸的磺酸衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽，其中R2是異丁基。
9.選自下列的異羥肟酸的磺酸衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽5-甲基-3(R)-[1(S)-甲基氨基甲酰基-2-(4-磺基甲氧基苯基)乙基氨基甲?；鵠-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞胺基甲基己異羥肟酸，5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲?；?2-[4-(2-磺基乙氧基)苯基]乙基氨基甲?；鶀-2(R或S)鄰苯二甲酰亞胺基甲基己異羥肟酸，5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲?；?2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)鄰苯二甲酰亞胺基甲基己異羥肟酸，5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲?；?2-[4-(4-磺基丁氧基)苯基]乙基氨基甲?；鶀-2(R或S)鄰苯二甲酰亞胺基甲基己異羥肟酸，5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲?；?2-[4-(5-磺基戊氧基)苯基]乙基氨基甲?；鶀-2(R或S)鄰苯二甲酰亞胺基甲基己異羥肟酸，5-甲基-3(R)-[1(S)-甲基氨基甲?；?2-(4-磺基甲氧基苯基)乙基氨基甲酰基]-2(R或S)-(2-萘基甲基)己異羥肟酸，5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲?；?2-[4-(2-磺基乙氧基)苯基]乙基氨基甲?；鶀-2(R或S)-(2-萘基甲基)己異羥肟酸，5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲?；?2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲?；鶀-2(R或S)-(2-萘基甲基)己異羥肟酸，5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲?；?2-[4-(4-磺基丁氧基)苯基]乙基氨基甲酰基}-2(R或S)-(2-萘基甲基)己異羥肟酸，5-甲基-3(R)-{1(S)-甲基氨基甲?；?2-[4-(5-磺基戊氧基)苯基]乙基氨基甲?；鶀-2(R或S)-(2-萘基甲基)己異羥肟酸，5-甲基-3(R)-{1(S)-苯基氨基甲酰基-2-[4-(3-磺基丙氧基)苯基]乙基氨基甲?；鶀-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞胺基甲基己異羥肟酸，5-甲基-3(R)-[2-苯基-1(S)-(磺基甲基氨基甲?；?乙基氨基甲?；鵠-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞胺基甲基己異羥肟酸，5-甲基-3(R)-[2-苯基-1(S)-(2-磺基乙基氨基甲酰基)乙基氨基甲?；鵠-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞胺基甲基己異羥肟酸，5-甲基-3(R)-[2-苯基-1(S)-(3-磺基丙基氨基甲?；?乙基氨基甲酰基]-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞胺基甲基己異羥肟酸，5-甲基-3(R)-[2-苯基-1(S)-(4-磺基丁基氨基甲?；?乙基氨基甲酰基]-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞胺基甲基己異羥肟酸，5-甲基-3(R)-[2-苯基-1(S)-(5-磺基戊基氨基甲酰基)乙基氨基甲?；鵠-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞胺基甲基己異羥肟酸，5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)-3(R)-[2-苯基-1(S)-(磺基甲基氨基甲?；?乙基氨基甲?；鵠己異羥肟酸，5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)-3(R)-[2-苯基-1(S)-(2-磺基乙基氨基甲?；?乙基氨基甲酰基]己異羥肟酸，5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)-3(R)-[2-苯基-1(S)-(3-磺基丙基氨基甲酰基)乙基氨基甲?；鵠己異羥肟酸，5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)-3(R)-[2-苯基-1(S)-(4-磺基丁基氨基甲?；?乙基氨基甲?；鵠己異羥肟酸，5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)-3(R)-[2-苯基-1(S)-(5-磺基戊基氨基甲?；?乙基氨基甲?；鵠己異羥肟酸，和5-甲基-3(R)-[2-苯基-1(S)-(4-磺基苯基氨基甲?；?乙基氨基甲酰基]-2(R或S)-鄰苯二甲酰亞胺基甲基己異羥肟酸。
10.式(III)所表示的化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽 [式中，R9表示氫，烷基，芳烷基，雜芳基烷基或芳基， 表示單鍵或雙鍵，當(dāng) 為單鍵時(shí)，R13表示氫，烷基，芳烷基，雜芳烷基，雜芳基烷硫基烷基，雜芳硫基烷基，芳硫基烷基，烷硫基烷基，芳烷硫基烷基，鄰苯二甲酰亞胺基烷基，鏈烯基，-(CH2)1-A[1表示1～4中任意一個(gè)整數(shù)，A表示(a)通過與氮原子鍵合，(b)與該鍵合氮原子不相鄰的位置還可以含有作為雜原子的，選自氮，氧和硫中至少一種原子，(c)與該鍵合氮原子相鄰的一面或兩面的碳原子，可以被氧取代，和(d)苯并縮合，或至于1個(gè)以上其它碳原子，可以被低級烷基或氧取代，和/或至于其它氮原子，可以被低級烷基或苯基取代的5或6員含氮雜環(huán)。]或-COOR14(R14表示氫，烷基，芳烷基，雜芳烷基或芳基。)，或當(dāng) 為雙鍵時(shí)，表示CH2，R2表示氫，烷基，芳烷基，雜芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基或芳基，Y表示O，NR7(R7與R2定義相同)或S，n表示1～6中任意一個(gè)整數(shù)，R3表示氫，鹵素(氟，氯，溴，碘)，羥基，三氟甲基，氰基，硝基，氨基，烷基，烷氧基，酰氧基，氨基甲酰基，低級烷基氨基，二低級烷基氨基，R4表示OR8(R8表示氫，低級烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基。)，或NR10R11(R10和R11可以相同或不同，分別表示氫，低級烷基，芳基烷基，雜芳基，雜芳烷基或芳基，或R10和R11與相鄰的氮原子一起形成可以被取代的雜環(huán))。
11.式(IV)所表示的化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽 [式中R9表示氫，烷基，芳烷基，雜芳烷基或芳基， 表示單鍵或雙鍵，當(dāng) 為單鍵時(shí)，R13表示氫，烷基，芳烷基，雜芳烷基，雜芳基烷硫基烷基，雜芳硫基烷基，芳硫基烷基，烷硫基烷基，芳烷硫基烷基，鄰苯二甲酰亞胺基烷基，鏈烯基，-(CH2)1-A[1表示1～4中任意一個(gè)整數(shù)，A表示(a)通過與氮原子鍵合，(b)與該鍵合氮原子不相鄰的位置還可以含有作為雜原子的，選自氮，氧和硫中至少一種原子，(c)與該鍵合氮原子相鄰的一面或兩面的碳原子，可以被氧取代，和(d)苯并縮合，或至于1個(gè)以上其它碳原子，可以被低級烷基或氧取代，和/或至于其它氮原子，可以被低級烷基或苯基取代的5或6員含氮雜環(huán)。]或-COOR14(R14表示氫，烷基，芳烷基，雜芳烷基或芳基。)，或當(dāng) 為雙鍵時(shí)，表示CH2，R2表示氫，烷基，芳烷基，雜芳基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基或芳基，R12表示天然或非天然的α-氨基酸的特性基，此處存在的功能基可以被保護(hù)，R6表示氫，低級烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，Z表示碳數(shù)1～6的亞烷基，亞苯基或亞萘基。]。
12.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1～9中任意一項(xiàng)所述的異羥肟酸的磺酸衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽和藥理學(xué)上容許的載體。
13.以權(quán)利要求1～9中任意一項(xiàng)所述的異羥肟酸的磺酸衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽作為有效成分的LPS抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的異羥肟酸(hydroxamic acid)的磺酸衍生物及其藥理學(xué)上允許的鹽。更詳細(xì)地，本發(fā)明涉及用作脂多糖(LPS)抑制劑的異羥肟酸的磺酸衍生物及其藥理學(xué)上允許的鹽。另外，本發(fā)明還涉及在上述異羥肟的酸磺酸衍生物的合成中有用的新的中間體化合物。
文檔編號A61P31/04GK1443158SQ01813051
公開日2003年9月17日 申請日期2001年7月19日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月19日
發(fā)明者前田和宏, 尊田修二, 竹本忠弘, 后藤智一, 小林不二夫, 梶井雅彥, 籠田成靖, 平山文博 申請人:三菱制藥株式會(huì)社