專利名稱：一種治療高脂血癥的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療高脂血癥的藥物組合物。
背景技術(shù)：
高脂蛋白血癥，是指各種原因?qū)е碌难獫{中膽固醇和/或甘油三脂水平升高的一 類疾病。所有脂蛋白都含有脂質(zhì)，因此只要脂蛋白過量(高脂蛋白血癥)，就會引起血脂水 平升高(高脂血癥)。高脂血癥與高脂蛋白血癥看上去是兩個不同的概念，但是由于血脂在 血液中是以脂蛋白的形式進行運轉(zhuǎn)的，因此高脂血癥實際上也就是高脂蛋白血癥。從臨床上，高脂血癥可分為以下四類1)高膽固醇血癥血清TC水平增高；2)混 合型高脂血癥血清TC與TG水平均增高；3)高甘油三酯血癥血清TG水平增高；4)低高 密度脂蛋白血癥血清HDL-C水平減低。據(jù)《中國成人血脂異常防治指南》指出，高脂血癥的治療藥物主要有以下幾種1)三羥三甲基戊二酰-輔酶A還原酶抑制劑(他汀類)此類藥物有普伐他丁、洛 伐他丁、辛伐他丁、氟伐他汀、瑞舒伐他汀等。這類藥物是細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成限速酶即三羥 基三甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的抑制劑，是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的一類降脂 藥。他汀類使LDL-C降低18% 55%:HDL-C升高5% 15%:TG降低7% 30%，當(dāng)前認(rèn) 為，使用他汀應(yīng)使LDL-C至少降低30% 40%，他汀類藥物降低TC和LDL-C的作用雖與藥 物劑量有相關(guān)性，但不呈直線相關(guān)關(guān)系。當(dāng)他汀類藥物的劑量增大1倍時，其降低TC的幅 度僅增加5%，降低LDL-C的幅度增加7%。如血中LDL C或TC水平較高，單用1種他汀的 標(biāo)準(zhǔn)劑量不足以達到治療要求，增大劑量則副作用顯著增加，應(yīng)選擇他汀與其他降脂藥合 并治療。因此，指南指出為了提高血脂達標(biāo)率，同時降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，不同類別調(diào)脂 藥的聯(lián)合應(yīng)用是一條合理的途徑，多由他汀類藥物與另一種調(diào)脂藥組成。2)煙酸類煙酸屬B族維生素，當(dāng)用量超過作為維生素作用的劑量時，可有明顯的 降脂作用，煙酸的降脂作用機制可能與抑制脂肪組織中的脂解和減少肝臟中極低密度脂蛋 白合成和分泌有關(guān)。此外，煙酸還具有促進脂蛋白脂酶的活性、加速脂蛋白中TG的水解的 作用，因而其降TG的作用明顯。煙酸有速釋劑和緩釋劑兩種劑型，速釋劑不良反應(yīng)明顯，一 般難以耐受，現(xiàn)多已不用。煙酸緩釋片不良反應(yīng)明顯減輕，但由于每日用量仍較大，可達2g， 因此仍有顏面潮紅、高血糖、高尿酸(或痛風(fēng))、上消化道不適等不良反應(yīng)；3)貝特類此類藥物有非諾貝特、吉非羅齊、苯扎貝特等。苯氧芳酸類藥物降血脂 作用強，起效快，降甘油三酯的作用比降膽固醇的作用強；4)膽酸螯合劑為堿性陰離子交換樹脂。在腸道內(nèi)能與膽酸呈不可逆結(jié)合.因而 阻礙膽酸的腸肝循環(huán)，促進膽酸隨大便排出體外，阻斷膽汁酸中膽固醇的重吸收，如考來烯 胺、考來替泊等；5)膽固醇吸收抑制劑膽固醇吸收抑制劑依折麥布(ezetimibe) 口服后被迅速吸 收，且廣泛的結(jié)合成依折麥布_葡萄糖苷酸，作用于小腸細(xì)胞的刷狀緣，有效地抑制膽固醇 和植物固醇的吸收，由于減少膽固醇向肝臟的釋放，促進肝臟LDL受體的合成，又加速LDL
3的代謝。6)其他普羅布考、W-3脂肪酸等。單獨使用一種降脂藥物存在如下問題1)作用局限高脂血癥患者各種脂蛋白臨床檢測水平不一，差異較大，單獨使用 某一種降脂藥由于作用機理不同，對血脂的作用局限，很難兼顧各項血脂指標(biāo)，難以達到較 理想的療效；2)日用劑量大由于單獨使用一種降脂藥作用局限，為達到有效的臨床有效率， 需要增大用日藥劑量，如煙酸每日最大用量為2g，而他汀類在很多情況下使用標(biāo)準(zhǔn)劑量很 難達到治療要求，這就需要增大用藥劑量，增加用藥次數(shù)，給患者帶來不便；3)不良反應(yīng)發(fā)生率高日劑量的增加同時帶來另一個不利因素，即不良反應(yīng)發(fā)生 率明顯提高。因此，《中國成人血脂異常防治指南》建議為了提高血脂達標(biāo)率，同時降低不良反 應(yīng)的發(fā)生率，不同類別調(diào)脂藥的聯(lián)合應(yīng)用是一條合理的途徑，多由他汀類藥物與另一種調(diào) 脂藥組成，如他汀與煙酸，他汀與貝特等。將煙酸和辛伐他汀制成復(fù)方制劑，符合臨床用藥習(xí)慣和治療學(xué)需求，具有明顯的 特點和優(yōu)勢1)降血脂作用優(yōu)勢互補辛伐他汀可對于降低LDL和總膽固醇具有顯著效果，同 時可降低TG ；煙酸則能有效增加HDL水平、降低甘油三酯與脂蛋白a的水平。因而兩者合用 可達到優(yōu)勢互補之作用，既能有效地降低低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯(TG)水平，又可 以增加高密度脂蛋白(HDL)水平。國外聯(lián)合使用煙酸和辛伐他汀的III期臨床研究顯示， 兩藥作用相加。治療一年后，聯(lián)合用藥的降脂效果優(yōu)于兩種組成藥物的任何一種，而副作用 并未增加。2)降低日用藥劑量由于二者聯(lián)用作用互補，因此各自用日量均降低，辛伐他汀 用量降至20mg/日，煙酸用量降至最大lg/日；用藥次數(shù)減少為每日1次，方便用藥。3)降低副作用發(fā)生率由于降低了辛伐他汀和煙酸的日用量，故而大大降低發(fā)生 副作用的風(fēng)險，在安全性和使用方便性方面均優(yōu)于現(xiàn)有降脂藥。煙酸與辛伐他汀組成每日用藥一次的復(fù)方制劑需要克服一些技術(shù)困難。首先，一 次服用每日用量的煙酸會因血藥濃度過高和血藥濃度波動較大而導(dǎo)致顏面潮紅、上呼吸道 不適等不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，應(yīng)制成緩釋制劑，使煙酸緩慢釋放，以減小因血藥濃度過高 和血藥濃度波動較大引起的不良反應(yīng)，而辛伐他汀不存在上述問題，由于煙酸與辛伐他汀 的理化性質(zhì)如溶解度差異很大，且兩者每日用藥劑量相差也很大(煙酸為辛伐他汀的25倍 到50倍)。其次，辛伐他汀極不穩(wěn)定，酸、堿、水、光照、氧等都會造成辛伐他汀的降解，煙酸 屬于弱酸性物質(zhì)，二者配伍不利于辛伐他汀的穩(wěn)定，需要克服辛伐他汀穩(wěn)定性的問題。另 外，已知辛伐他汀的活性降解產(chǎn)物辛伐他汀酸可被胃中的酶破壞，必須適當(dāng)延遲辛伐他汀 的釋放。因此，將兩者制成單一的每日用藥一次的制劑需要克服一系列技術(shù)困難。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在克服現(xiàn)有技術(shù)中煙酸與辛伐他汀復(fù)方制劑每日用藥一次所存在的諸 多問題，提供一種可實現(xiàn)煙酸和辛伐他汀以不同速度釋放的治療高脂血癥的藥物組合物。
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首先，本發(fā)明通過將煙酸制成緩釋片心，可大大降低一次服用每日用量的煙酸所 造成的不良反應(yīng)的發(fā)生率。其次，通過外設(shè)隔離層解決辛伐他汀穩(wěn)定性的問題。再者，通過 適當(dāng)延遲辛伐他汀的釋放來避免辛伐他汀的活性降解產(chǎn)物辛伐他汀酸被胃中的酶破壞，有 利于提高療效。本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種治療高脂血癥的藥物組合物片劑，由含有煙酸的緩釋片心、含有辛伐他汀的 包衣層和隔離層構(gòu)成；含有辛伐他汀的包衣層包裹在含有煙酸的緩釋片心外，隔離層包裹 在含有辛伐他汀的包衣層外；其中，以每片計，含有煙酸的緩釋片心組分為煙酸500 lOOOmg、羥丙甲纖維素K100M IlOmg和山 崳酸甘油酯6mg ；含有辛伐他汀的包衣層組分為辛伐他汀20mg、歐巴代31K 80mg、丁羥茴醚0. Img 和吐溫800. 8mg ；隔離層組分為歐巴代OY 30mg。本發(fā)明的治療高脂血癥的藥物組合物片劑，其技術(shù)特點如下1.本發(fā)明采用羥丙甲纖維素(HPMC)KIOOM為緩釋骨架材料，將煙酸制成緩釋片 心，煙酸與HPMC K100M的重量比不超過5 1，即可實現(xiàn)煙酸持續(xù)釋放達20小時以上。根據(jù) 現(xiàn)有知識，對于親水凝膠骨架片而言，要保證近似的釋放速率，主成分用量的增加，親水凝 膠骨架材料的用量一般也需適當(dāng)增加，本發(fā)明意外發(fā)現(xiàn)，煙酸的用量分別為500mg、750mg、 IOOOmg時，親水凝膠骨架材料羥丙甲纖維素K100M的用量并未隨著增加，而煙酸的釋放速 度相近，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明降低了緩釋材料的用量，降低了生產(chǎn)成本，同時由于單劑 量片劑變小，有利于患者服用。2.本發(fā)明將辛伐他汀與歐巴代按照1 4的比例配置成包衣液，并加入丁羥茴醚， 采用常規(guī)片劑包衣方法進行包衣，辛伐他汀位于片心外，這樣能夠?qū)⑵渑c煙酸相對隔離，避 免二者相互影響，同時加入丁羥茴醚作為抗氧劑，避免辛伐他汀被氧化，有利于辛伐他汀的 穩(wěn)定，而且辛伐他汀位于片心外，能夠?qū)崿F(xiàn)兩種藥物以不同的速度被釋放，分別發(fā)揮相應(yīng)作用。3.本發(fā)明在辛伐他汀包衣層外，又利用歐巴代OY包了隔離層，以達到隔離外界氧 氣、水分等因素的影響，進一步有利于辛伐他汀的穩(wěn)定。研究過程中發(fā)明人意外的發(fā)現(xiàn)，在 用歐巴代OY包隔離層后，辛伐他汀的溶出速度減慢，并得到適當(dāng)延遲，即在5min時溶出百 分率約為1%，IOmin時溶出百分率約為5%。辛伐他汀在胃中較慢的溶出速度將減少其被 降解成無效成分，有利于提高其生物利用度。在以上技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案如下在所述的治療高脂血癥的藥物組合物片劑中，含有煙酸的緩釋片心組成為下列之a(chǎn).煙酸500mg，羥丙甲纖維素K100M IlOmg和山崳酸甘油酯6mg ；b.煙酸750mg，羥丙甲纖維素K100M IlOmg和山崳酸甘油酯6mg ；c.煙酸lOOOmg，羥丙甲纖維素K100M IlOmg和山崳酸甘油酯6mg。在所述的治療高脂血癥的藥物組合物片劑中，含有辛伐他汀的包衣層中的歐巴代 31K優(yōu)選為歐巴代31K 58875、在所述的治療高脂血癥的藥物組合物片劑中，隔離層中的歐
5巴代OY優(yōu)選為歐巴代OY 29047。本發(fā)明所述的治療高脂血癥的藥物組合物片劑的制備方法，包括如下步驟(1)將過80目篩的煙酸和羥丙甲纖維素混勻，加體積比38 40%的乙醇水溶液 采用一步制粒機制濕顆粒，所得濕顆粒烘干至含水量不超過2wt%，所得干顆粒過20目篩 整粒，加入山崳酸甘油酯，混勻，壓片，得含有煙酸的緩釋片心；(2)將步驟(1)制得的含有煙酸的緩釋片心置于包衣鍋中預(yù)熱至48 50°C，維持 進風(fēng)溫度為48 50°C，噴包衣液I，包衣液I為體積比20 25%的乙醇水溶液加入辛伐他 汀、歐巴代31K和丁羥茴醚制得，包衣液的固含量為20wt%，噴包衣液I至每片含辛伐他汀 20mg時止；得含藥薄膜衣片；(3)維持步驟(2)所得含藥薄膜衣片的溫度為48 50°C，進風(fēng)溫度為48 50°C， 噴包衣液II，包衣液II為體積比48 50%的乙醇水溶液加入歐巴代OY制得，固含量為 5wt%，噴包衣液II至平均每片增重30mg時止。上述步驟(1)中濕顆粒烘干的溫度為55 60°C。上述藥物組合物片劑制備過程帶入的不可避免的水，通過常規(guī)干燥處理使水分含 量不超過3wt%。按照本發(fā)明技術(shù)方案制備的治療高脂血癥的藥物組合物，具有以下顯著的優(yōu)良效 果1、本發(fā)明中，親水凝膠骨架材料的用量與現(xiàn)有技術(shù)相比大大減少，有效成分之一 煙酸的用量分別為500mg、750mg、IOOOmg時，親水凝膠骨架材料的用量并未相應(yīng)增加，而是 維持不變，同樣可控制煙酸緩慢釋放達20h以上，并且釋放曲線具有很高的一致性，因此， 可降低產(chǎn)品的經(jīng)濟成本，同時片劑體積減小有利于患者服用；2、本發(fā)明將辛伐他汀采用包衣的形式包裹在含煙酸得片心外，將兩種藥物分離， 實現(xiàn)了不同的釋放(溶出)速度，還有利于辛伐他汀的穩(wěn)定；3、本發(fā)明采用歐巴代OY包隔離層薄膜衣，達到隔離外界氧氣、水分等因素的影 響，進一步有利于辛伐他汀的穩(wěn)定，同時使辛伐他汀的溶出速度延緩，這種延緩有利于減少 辛伐他汀被代謝為無活性的產(chǎn)物，可提高生物利用度。


圖1是實施例1、2、3藥物組合物煙酸體外釋放試驗結(jié)果，圖2是實施例1、2、3藥物組合物辛伐他汀體外溶出試驗結(jié)果，圖3為對照研究用樣品的辛伐他汀體外溶出實驗結(jié)果。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作詳細(xì)的闡述。實施例中所述的％均為質(zhì)量百分比。實施例中的原料煙酸由天津中瑞藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，純度為100. 0% ；辛伐他汀由 浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，純度為98.6%。歐巴代31K 58875、歐巴代OY 29047，購 自卡樂康(上海)貿(mào)易有限公司。實施例中所用乙醇水溶液涉及到的乙醇濃度％均為體積百分比，含水量％均為質(zhì) 量百分比，固含量％均為質(zhì)量百分比。
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實施例1. 一種治療高脂血癥的藥物組合物片劑，由含有煙酸的緩釋片心、含有辛 伐他汀的包衣層和隔離層組成；含有辛伐他汀的包衣層包裹在含有煙酸的緩釋片心外，隔 離層包裹在含有辛伐他汀的包衣層外；其中，以每片計，片心組成煙酸500mg，羥丙甲纖維素K100M IlOmg和山崳酸甘油酯6mg ；含辛伐他汀的包衣層組成辛伐他汀20mg，歐巴代31K 5887580mg，丁羥茴醚 0. Img 和吐溫 800. 8mg ；隔離層組成歐巴代OY 2904730mg。制備工藝(1)片心的制備將過80目篩的煙酸和羥丙甲纖維素K100M混勻，加40%的乙醇 水溶液采用一步制粒機制濕顆粒，所得濕顆粒于60°C烘干至含水量不超過2%，干顆粒過 20目篩整粒，加入山崳酸甘油酯，混勻，壓片，得片心；(2)包含有辛伐他汀的薄膜衣將片心置于包衣鍋中預(yù)熱至50°C，維持進風(fēng)溫度 為50°C，噴包衣液I (20%的乙醇水溶液加入辛伐他汀、歐巴代31K 58875、吐溫80、丁羥茴 醚制得，固含量為20% )，至每片含辛伐他汀達20mg時停止包衣；(3)包隔離層薄膜衣維持步驟(2)所得含藥薄膜衣片的溫度為50°C，進風(fēng)溫度為 500C，噴包衣液II (50%的乙醇水溶液加入歐巴代OY 29047制得，固含量為5% )，至平均每 片增重30mg時停止，干燥使片劑中水分含量不超過3%。包裝既得。實施例2.如實施例1所述，所不同的是片心組成為煙酸750mg，羥丙甲纖維素K100M llOmg，山崳酸甘油酯6mg ；制備工藝同實施例1。實施例3.如實施例1所述，所不同的是片心組成為煙酸lOOOmg，羥丙甲纖維素K100M IlOmg,山崳酸甘油酯6mg ；制備工藝同實施例1。實施例4煙酸的體外釋放試驗取實施例1、2、3所述的組合物，采用溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附 錄X C第一法)裝置，照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄X D第一法)，以水 900ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，分別于不同時間點取樣10ml，并同時補 充相同溫度、相同體積的水，濾過，取續(xù)濾液適量，加水定量稀釋后，照紫外-可見分光光度 法(中國藥典2005年版二部附錄IV A)，在262nm的波長處測定吸光度，采用外標(biāo)法定量， 計算累計釋放百分率。結(jié)果見圖1。圖1煙酸體外釋放曲線表明，按照本發(fā)明的技術(shù)方案制 備的片劑，煙酸可持續(xù)釋放24h，具有顯著的緩釋特性。實施例5辛伐他汀的體外溶出試驗取實施例1、2、3所述的組合物，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄X C第一法)，以0. 2%十二烷基硫酸鈉的磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鈉1. 38g，十二烷基硫 酸鈉2g，加水900ml溶解，加lmol/L的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH7. 0，加水稀釋到1000ml) 900ml為 溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘120轉(zhuǎn)，依法操作，分別于不同時間點取樣5ml，并同時補充相同溫 度、相同體積的水，濾過，取續(xù)濾液20μ 1注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖，采用外標(biāo)法進 行定量，計算累計溶出百分率。結(jié)果見圖2。色譜條件如下色譜柱為C18色譜柱(150 X 4. 6mm, 5 μ m)，流動相為乙腈-磷酸鹽
7緩沖溶液(3. 9g磷酸二氫鈉，900ml水溶解，用磷酸調(diào)節(jié)pH至4. 5，轉(zhuǎn)移至IOOOml容量瓶中， 用水定容至1000ml，混勻)(65 35)，檢測波長為238nm，流速為1. Oml/min，柱溫為35°C。實施例6與對照研究用樣品的研究比較1、對照研究用樣品的制備片心組成煙酸500mg，羥丙甲纖維素KlOOM IlOmg,山崳酸甘油酯6mg ；含辛伐他汀的包衣層組成辛伐他汀20mg，歐巴代85G 6086080mg, 丁羥茴醚
0.Img ；隔離層組成歐巴代85G 6086030mgo (歐巴代85G 60860購自卡樂康(上海)貿(mào) 易有限公司)制備工藝(1)片心的制備將過80目篩的煙酸和羥丙甲纖維素KlOOM混勻，加40%的乙醇 水溶液采用一步制粒機制濕顆粒，所得濕顆粒于60°C烘干至含水量不超過2%，干顆粒過 20目篩整粒，加入山崳酸甘油酯，混勻，壓片，得片心；(2)包含有辛伐他汀的薄膜衣將片心置于包衣鍋中預(yù)熱至50°C，維持進風(fēng)溫度 為50°C，噴包衣液(取20%的乙醇水溶液加入辛伐他汀、歐巴代85G 60860、丁羥茴醚制得， 固含量為20% )，至每片含辛伐他汀達20mg時停止包衣；(3)包隔離層薄膜衣維持步驟(2)所得含藥薄膜衣片的溫度為50°C，進風(fēng)溫度為 50°C，噴包衣液(取50%的乙醇水溶液加入歐巴代85G 60860制得，固含量為5%)，至平均 每片增重30mg時停止，包裝即得。2、辛伐他汀體外溶出試驗按照實施例5方法進行試驗，結(jié)果見附圖3。體外溶出試驗結(jié)果總結(jié)圖2辛伐他汀體外溶出結(jié)果表明，按照本發(fā)明的技術(shù)方 案制備的片劑，辛伐他汀的溶出延遲，30min溶出約為80%，而對照研究用樣品中辛伐他汀 溶出IOmin已接近80%，由于辛伐他汀的活性降解產(chǎn)物辛伐他汀酸可被胃中的酶破壞，辛 伐他汀適當(dāng)延緩釋放速度有利于減少辛伐他汀被代謝成無活性的產(chǎn)物，有利于吸收并提高 生物利用度。實施例7辛伐他汀穩(wěn)定性試驗取實施例1-3的三個規(guī)格樣品(批號分別為20090601A、20090601B、20090601C)， 分別擬上市包裝，在溫度30°C 士2°C、相對濕度為65% 士5%條件下放置6個月，分別于第
1、2、3、6個月末取樣，比較外觀后測試其它考察指標(biāo)，結(jié)果與O個月比較。結(jié)果見表1。表1.加速試驗考察結(jié)果(30°C 士2°C、相對濕度為65% 士5% )
8考察條件時間性狀辛伐他汀溶出度 (%)辛伐他汀有關(guān)物質(zhì)(％)辛伐他 汀含量(月)IOmin45min洛伐他汀單個雜質(zhì)總雜質(zhì)(%)0白色膠囊形薄膜衣片， 去除包衣后顯白色3.498.30.210.120.40100.41白色膠囊形薄膜衣片， 去除包衣后顯白色3.997.90.230.110.40101.92009060IA2白色膠囊形薄膜衣片， 去除包衣后顯白色5.7100.70.210.120.42101.63白色膠囊形薄膜衣片， 去除包衣后顯白色7.198.50.220.120.41101.86白色膠囊形薄膜衣片， 去除包衣后顯白色6.0102.30.220.120.43101.10白色膠囊形薄膜衣片， 去除包衣后顯白色4.588.60.210.120.39102.51白色膠囊形薄膜衣片， 去除包衣后顯白色4.089.20.230.120.42102.420090602B2白色膠囊形薄膜衣片， 去除包衣后顯白色5.389.30.210.110.39104.43白色膠囊形薄膜衣片， 去除包衣后顯白色5.891.90.210.110.39102.56白色膠囊形薄膜衣片， 去除包衣后顯白色3.793.70.220.120.42101.6O白色膠囊形薄膜衣片， 去除包衣后顯白色2.794.80.210.120.40102.51白色膠囊形薄膜衣片， 去除包衣后顯白色2.487.60.230.110.39104.520090603C2白色膠囊形薄膜衣片， 去除包衣后顯白色0.293.10.220.110.41101.63白色膠囊形薄膜衣片， 去除包衣后顯白色4.193.30.220.120.41102.96白色膠囊形薄膜衣片， 去除包衣后顯白色2.898.10.220.120.43101.8 加速試驗結(jié)果表明在擬上市包裝條件下，辛伐他汀煙酸緩釋片在溫度 30°C 士2°C、相對濕度65% 士5%條件下放置6個月，各項指標(biāo)均無明顯變化，說明藥物在所 述的加速試驗條件下比較穩(wěn)定，本發(fā)明的組合物片劑中辛伐他汀穩(wěn)定性良好。
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權(quán)利要求
一種治療高脂血癥的藥物組合物片劑，其特征在于由含有煙酸的緩釋片心、含有辛伐他汀的包衣層和隔離層構(gòu)成；含有辛伐他汀的包衣層包裹在含有煙酸的緩釋片心外，隔離層包裹在含有辛伐他汀的包衣層外；其中，以每片計含有煙酸的緩釋片心組分為煙酸500～1000mg、羥丙甲纖維素K100M 110mg和山崳酸甘油酯6mg；含有辛伐他汀的包衣層組分為辛伐他汀20mg、歐巴代31K 80mg、丁羥茴醚0.1mg和吐溫800.8mg；隔離層組分為歐巴代OY 30mg。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征是，含有煙酸的緩釋片心組分為下列之一a.煙酸500mg，羥丙甲纖維素K100MIlOmg和山崳酸甘油酯6mg ；b.煙酸750mg，羥丙甲纖維素K100MIlOmg和山崳酸甘油酯6mg ；c.煙酸lOOOmg，羥丙甲纖維素K100MIlOmg和山崳酸甘油酯6mg。
3.權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物的制備方法，包括如下步驟(1)將過80目篩的煙酸和羥丙甲纖維素混勻，加體積比38 40%的乙醇水溶液采用 一步制粒機制濕顆粒，所得濕顆粒于55 60°C烘干至含水量不超過2wt%，所得干顆粒過 20目篩整粒，加入山崳酸甘油酯，混勻，壓片，得含有煙酸的緩釋片心；(2)將步驟(1)制得的含有煙酸的緩釋片心置于包衣鍋中預(yù)熱至48 50°C，維持進 風(fēng)溫度為48 50°C，噴包衣液I，包衣液I為體積比20 25%的乙醇水溶液加入辛伐他 汀、歐巴代31K和丁羥茴醚制得，包衣液的固含量為20wt%，噴包衣液I至每片含辛伐他汀 20mg時止；得含藥薄膜衣片；(3)維持步驟(2)所得含藥薄膜衣片的溫度為48 50°C，進風(fēng)溫度為48 50°C，噴包 衣液II，包衣液11為體積比48 50%的乙醇水溶液加入歐巴代OY制得，固含量為5wt %， 噴包衣液II至平均每片增重30mg時止。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療高脂血癥的藥物組合物，該組合物由含有煙酸的緩釋片心、含有辛伐他汀的包衣層和隔離層構(gòu)成。本發(fā)明的治療高脂血癥的藥物組合物，生產(chǎn)成本低，患者服用方便，實現(xiàn)了煙酸和辛伐他汀以不同的速度釋放，藥物穩(wěn)定性好，生物利用度高。
文檔編號A61K9/36GK101961322SQ201010517580
公開日2011年2月2日 申請日期2010年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月25日
發(fā)明者林海平, 褚志杰, 車洪勇, 鄭金紅 申請人:煙臺正方制藥有限公司