專利名稱：西他沙星的鹽及制藥用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物化學領域，具體涉及抗感染藥物西他沙星的酸加成鹽、鹽的晶型及制備方法，以及這些鹽的藥物組合物、劑型和制藥用途。
背景技術：
西他沙星(sitafloxacin)是第一制藥三共株式會社(Daiichi Sankyo)開發(fā)的一廣譜喹諾酮類抗菌藥，該藥對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、多種臨床常見耐氟喹諾酮類菌、支原體以及衣原體等均具有較強的抗菌活性。臨床上以其一水合物使用，口服片劑(50mg)和細粒劑(100g,10% )已于2008年6月在日本首次上市，商品名為Gracevit，用于治療嚴重難治性感染性疾病。該藥的口服吸收好、生物利用度大于70%，組織分布廣，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的多種組織中的藥物濃度均高于血清藥物濃度，因此，該藥也有望成為治療呼吸道、泌尿生殖道、腹腔以及皮膚軟組織等部位的單一或混合細菌感染的重要藥物。西他沙星的化學名是7-[4 (S)-氨基-6-氮雜螺[2，4]庚烷-6-基]-8-氯-6-氟-1- [ (IR，2S) -2-氟環(huán)丙基]_4_氧代-1，4- 二氫喹啉_3_羧酸，CasN0.:127254-12-0，具有下式所示的化學結構。由于該化合物的化學結構上有一順式(IR，5R) -2-氟環(huán)丙胺基團，顯示其具有良好的藥動學特性，且不良反應少。
權利要求
1.他沙星的酸加成鹽，具有下式所示的化學結構，
2.根據(jù)權利要求1所述的西他沙星的鹽，其特征在于，A為鹽酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、谷氨酸或門冬氨酸。
3.權利要求1或2所述的西他沙星的鹽為晶型、部分晶型、多晶型、無定形或溶劑合物形式。
4.根據(jù)權利要求3所述的西他沙星的鹽，其中所述的鹽是西他沙星鹽酸鹽晶型I其特征在于，其X射線粉末衍射圖在 2 θ=6.63° ±0.02° ,7.71° ±0.02° ,8.53° ±0.02°，12.87° ±0.02° ,14.20° ±0.02° ,16.83° ±0.02° ,18.06° ±0.02° ,23.07° ±0.02° ,24 12°±0.02° ,28.22。±0.02° ,29.05。±0.02° ,38.53。±0.02° 位置有特征峰。
5.根據(jù)權利要求3所述的西他沙星的鹽，其中所述的鹽是西他沙星鹽酸鹽晶型Π，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2 θ=5.00° ±0.02° ,9.99° ±0.02°，12.32° ±0.02°，13.18° ±0.02°，18.28° ±0.02°，19.40° ±0.02°，20.13° ±0.02°，20.47° ±0.02°，22.38° ±0.02° ,24.76° ±0.02° ,26.42。±0.02° 位置有特征峰。
6.根據(jù)權利要求3所述的西他沙星的鹽，其中所述的鹽是西他沙星酒石酸鹽晶型I，其特征在于，其X射線粉末衍射圖譜在2 θ=4.58° ±0.02° ,5.36° ±0.02°，8.50° ±0.02° ,9.51° ±0.02° ,14.81° ±0.02° ,15.72° ±0.02°，16.95° ±0.02°，21.53° ±0.02° ,21.99° ±0.02° ，25.49 ° ±0.02° ，26.85 ° ±0.02°，30.25° ±0.02°位置有特征峰。
7.根據(jù)權利要求3所述的西他沙星的鹽，其中所述的鹽是西他沙星酒石酸鹽晶型II，其特征在于，其X射線粉末衍射圖譜在2 θ =4.59° ±0.02°，9.51 ° ±0.02°，13.25° ±0.02° ，15.69° ±0.02 °，16.41 ° ±0.02° ，19.77° ±0.02° ，21.99° ±0.02 °，25.02 ° ±0.02 ° ,25.47 ° ±0.02 ° ,26.82 ° ±0.02 ° ，27.77° ±0.02°位置有特征峰。
8.根據(jù)權利要求3所述的西他沙星的鹽，其中所述的鹽是西他沙星馬來酸鹽，其特征在于，其X射線粉末衍射圖譜在 2 Θ =5.89° ±0.02°，7.11° ±0.02° ,21.92° ±0.02°,23.89° ±0.02°位置有特征峰。
9.根據(jù)權利要求3所述的西他沙星的鹽，其中所述的鹽是西他沙星富馬酸鹽晶型I，其特征在于，其X射線粉末衍射圖譜在2 Θ =7.16° ±0.02° ,10.86° ±0.02°，16.60° ±0.02° ,16.87° ±0.02° ,17.81° ±0.02° ,19.09° ±0.02°，24.78° ±0.02°，.26.83?！?.02。，27.12?！?.02。位置有特征峰。
10.根據(jù)權利要求3所述的西他沙星的鹽，其中所述的鹽是西他沙星富馬酸鹽晶型II，其特征在于，其X射線粉末衍射圖譜在2 Θ =7.67° ±0.02° ,10.46° ±0.02° ,10.81°±0.02° ,13.59° ±0.02° ,15.37° ±0.02° ,16.18° ±0.02°，17.90° ±0.02°，.20.97 ° ±0.02 °，21.74 ° ±0.02 °，23.08 ° ±0.02 ° ,24.18 ° ±0.02 ° ，.27.94° ±0.02°位置有特征峰。
11.根據(jù)權利要求3所述的西他沙星的鹽，其中所述的鹽是西他沙星蘋果酸鹽，其特征在于，其X射線粉末衍射圖譜在2 Θ =5.21° ±0.02°，5.78° ±0.02°，8.71° ±0.02°，.17.32?！?.02° ,21.17?！?.02° ,23.06?！?.02°，26.73° ±0.02° 位置有特征峰。
12.根據(jù)權利要求3所述的西他沙星的鹽，其中所述的鹽是西他沙星乳酸鹽，其特征在于，其 X 射線粉末衍射圖譜在 9.12° ±0.02° ,12.88° ±0.02° ,14.20° ±0.02°，16.86° ±0.02° ,18.06° ±0.02° ,19.24° ±0.02° ,20.87° ±0.02° ,22.11° ±0.02° ,24.10°±0.02。，24.94° ±0.02。，27.08° ±0.02。位置有特征峰。
13.備權利要求3 12中任一項所述的西他沙星的鹽的方法，其特征在于，該方法包括:取西他沙星溶于有機溶劑，控溫下加入反離子溶液反應，產(chǎn)生沉淀或加入反溶劑后析出固體，收集沉淀或析出的固體，減壓干燥即得。
14.根據(jù)權利要求13所述的制備西他沙星的鹽的方法，其特征在于，所述的有機溶劑為丙酮、乙醇、乙腈、甲乙酮、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、異丙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一種或幾種。
15.根據(jù)權利要求13所述的制備西他沙星的鹽的方法，其特征在于，反應過程中控制反應溫度為20 80°C。
16.根據(jù)權利要求13所述的制備西他沙星的鹽的方法，其特征在于，反溶劑為乙醚、異丙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、正庚烷中的一種或幾種。
17.一種以權利要求1 12中任一項所述的西他沙星的鹽作為活性組分的藥物組合物。
18.根據(jù)權利要求17所述的藥物組合物，其特征在于，該組合物還包括制成適合哺乳動物特別是人使用的劑型所必要的藥學上可接受的輔料。
19.權利要求18所述的藥物組合物的注射劑、粉針劑、乳劑、混懸劑、溶膠劑、膏劑、片劑、栓劑、顆粒劑、膠囊劑、微囊劑、丸劑或氣霧劑的形式。
20.根據(jù)權利要求19所述的西他沙星鹽的藥物組合物的片劑、顆粒劑或膠囊劑形式，其特征在于，該片劑、顆粒劑或膠囊劑由西他沙星鹽和藥用制劑輔料組成。
21.根據(jù)權利要求20所述的西他沙星鹽的片劑、顆粒劑或膠囊劑形式，其特征在于，所述的藥用制劑輔料包括粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、遮光劑。
22.根據(jù)權利要求19所述的西他沙星鹽的藥物組合物的注射劑、粉針或凍干粉形式，其特征在于，該注射劑、粉針或凍干粉由西他沙星鹽和藥學上可接受的輔料組成。
23.根據(jù)權利要求22所述的西他沙星鹽的藥物組合物的注射劑、粉針或凍干粉形式，其特征在于，所述的藥學上可接受的輔料包括注射液溶劑、 穩(wěn)定劑、助溶劑、酸堿調(diào)節(jié)劑、凍干保護劑、賦形劑、抗氧化劑。
24.權利要求1 23中任一項所述的物質在制備用于治療因細菌、支原體或衣原體感染引起的疾病藥物中 的應用。
全文摘要
本發(fā)明提供了下式所示的西他沙星的酸加成鹽、鹽的晶型及制備方法，以及這些鹽的藥物組合物、制劑和制藥用途，其中A如說明書中所述。上述的西他沙星的鹽或晶型的穩(wěn)定性和水溶性均好于西他沙星游離堿，并且刺激性小于西他沙星游離堿，用其制成的組合物或制劑適合臨床應用。
文檔編號A61K31/4709GK103087042SQ20121006089
公開日2013年5月8日 申請日期2012年3月9日 優(yōu)先權日2012年3月9日
發(fā)明者晁陽, 葉海, 車曉明, 顧傳虎, 包玉勝 申請人:南京優(yōu)科生物醫(yī)藥有限公司, 南京優(yōu)科生物醫(yī)藥研究有限公司, 南京優(yōu)科制藥有限公司