專利名稱：包含咪達唑侖與神經保護劑的復方藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術領域，涉及可作為鎮(zhèn)靜催眠藥的包含咪達唑侖與神經保護劑的復方藥物組合物，特別涉及一種包含咪達唑侖與神經保護劑的鼻腔給藥制劑。
背景技術：
咪達唑侖是一種中樞神經系統(tǒng)抑制藥，具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗癲癇、中樞性肌肉松弛等作用。臨床上主要用于小兒的熱性驚厥、癲癇、失眠癥、焦慮癥的治療以及內窺鏡檢查的術前給藥。眾所周知，驚厥、癲癇等疾病反復發(fā)作的過程中會對腦神經功能產生不利的影響， 甚至損害正常的腦神經功能?，F(xiàn)有的對癲癇急救的藥物，例如咪達唑倉，有多種劑型，如口服膜齊IJ、栓齊IJ、注射劑等，但是效果都不盡人意。注射劑需要專業(yè)的醫(yī)療人員進行注射不能達到癲癇發(fā)作及時給藥的目的，使用不方便。口服膜劑由于在大多數(shù)癲癇發(fā)作時會出現(xiàn)意識障礙、牙關緊閉、更有甚者會出現(xiàn)口吐白沫等癥狀，影響給藥速度與使用效果，栓劑使用不方便。另外現(xiàn)在對癲癇的治療過程大都是首先通過急救使病人脫離癲癇發(fā)作狀態(tài)，然后再對腦神經采取保護措施，如果不及時對患者的大腦神經進行保護癲癇反復發(fā)作患者會出現(xiàn)腦神經功能受損癥狀。因此，本領域需要有既可以有效地治療中樞神經系統(tǒng)疾病例如可以具有抗焦慮、 鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗癲癇、中樞性肌肉松弛等作用，又可以對腦神經功能產生保護作用的藥物。特別是需要既可快速產生抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗癲癇、中樞性肌肉松弛等作用又可同時對腦神經功能產生保護作用的藥物。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種既可以發(fā)揮咪達唑侖藥效，又可以對腦神經功能產生保護作用的藥物；特別是提供既可快速發(fā)揮咪達唑侖藥效，又可同時對腦神經功能產生保護作用的藥物。本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，使咪達唑侖與神經保護劑組合，以用于同時給藥，可以在發(fā)揮咪達唑侖抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗癲癇、中樞性肌肉松弛等藥效的同時，及時保護患者腦神經功能。本發(fā)明基于上述發(fā)現(xiàn)而得以完成。為此，在本發(fā)明的第一方面，提供了一種藥物組合物，其包含治療和/或預防有效量的咪達唑侖或其藥學可接受的鹽和神經保護劑，以及任選的藥學可接受的載體。根據本發(fā)明第一方面任一項的藥物組合物，其中所述神經保護劑選自維生素B12 及其類似物、依達拉奉、神經節(jié)苷酯、神經生長因子、噻加賓、托吡酯、拉莫三嗪、非氨酯、靈芝孢子粉。在一個實施方案中，其中所述神經保護劑選自維生素B12及其類似物。在一個實施方案中，其中所述神經保護劑是依達拉奉。根據本發(fā)明第一方面任一項的藥物組合物，其中包含100重量份的咪達唑侖或其藥學可接受的鹽、和5 100重量份的神經保護劑。在一個實施方案中，其中所述神經保護劑是維生素B12 (本發(fā)明中也稱為VBU)。在一個實施方案中，其中包含100重量份的咪達唑侖或其藥學可接受的鹽、和5 100重量份的維生素B12。在一個實施方案中，其中包含 100重量份的咪達唑侖或其藥學可接受的鹽、和10 50重量份的依達拉奉。在一個實施方案中，其中包含100重量份的咪達唑侖或其藥學可接受的鹽、和15 35重量份的神經節(jié)苷酯。在一個實施方案中，其中所述咪達唑侖藥學可接受的鹽選自鹽酸咪達唑侖、馬來酸咪達唑侖或乳酸咪達唑侖。根據本發(fā)明第一方面任一項的藥物組合物，其為鼻用液體制劑。在一個實施方案中，所述藥物組合物為滴鼻或噴鼻用的液體制劑。根據本發(fā)明第一方面任一項的藥物組合物，其中包含咪達唑侖或其藥學可接受的鹽、神經保護劑、PH調節(jié)劑、和增溶劑。在一個實施方案中，所述增溶劑選自丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚維酮或其組合。在一個實施方案中，所述液體制劑的PH為3 7，例如為3. 5 5. 5，在本發(fā)明的一個具體實施方案中，為4。根據本發(fā)明第一方面任一項的藥物組合物，其中包含咪達唑侖或其藥學可接受的鹽、神經保護劑、PH調節(jié)劑、增溶劑、和矯味劑。根據本發(fā)明第一方面任一項的藥物組合物，其中包含2. 5-100mg/ml的咪達唑侖或其藥學可接受的鹽，例如包含10-50mg/ml的咪達唑侖或其藥學可接受的鹽，在本發(fā)明的一個實施方案中，包含30mg/ml的咪達唑侖或其藥學可接受的鹽。根據本發(fā)明第一方面任一項的藥物組合物，其中包含2-20mg/ml的神經保護劑。 在一個實施方案中，所述神經保護劑是VB12。根據本發(fā)明第一方面任一項的藥物組合物，其中包含2.5-100mg/ml、又例如為 10-50mg/ml的咪達唑侖或其藥學可接受的鹽，以及2_20mg/ml的VB12。在一個實施方案中， 所述液體制劑中包含4-15mg/ml的VB12。在一個實施方案中，所述液體制劑中包含6-lOmg/ ml 的 VB12。根據本發(fā)明第一方面任一項的藥物組合物，其中包含2-20mg/ml的神經保護劑。 在一個實施方案中，所述神經保護劑是依達拉奉。根據本發(fā)明第一方面任一項的藥物組合物，其中包含2.5-100mg/ml、又例如為 10-50mg/ml的咪達唑侖或其藥學可接受的鹽，以及2_20mg/ml的依達拉奉。在一個實施方案中，所述液體制劑中包含4-15mg/ml的依達拉奉。在一個實施方案中，所述液體制劑中包含4-10mg/ml的依達拉奉。根據本發(fā)明第一方面任一項的藥物組合物，其為滴鼻或噴鼻用的液體制劑，并且其中包含咪達唑侖、VB12、pH調節(jié)劑、和丙二醇。根據本發(fā)明第一方面任一項的藥物組合物，其為滴鼻或噴鼻用的液體制劑，并且其中包含咪達唑侖、依達拉奉、pH調節(jié)劑、和丙二醇。根據本發(fā)明第一方面任一項的藥物組合物，其中包含咪達唑侖10_50mg，VB122-20mg,pH 調節(jié)劑0.2-lml，丙二醇0.2-lml。根據本發(fā)明第一方面任一項的藥物組合物，其中包含
咪達唑侖依達拉奉pH調節(jié)劑丙二醇
10-50mg, 2-20mg, 0. 25-0. 75ml, 0. 25-0. 75ml ο根據本發(fā)明第一方面任一項的藥物組合物，其為滴鼻或噴鼻用的液體制劑，并且其中所述PH調節(jié)劑的pH范圍是1-5，例如為2-3。在本發(fā)明的實施方案中，所述pH調節(jié)劑的PH值為2。本發(fā)明第二方面提供了本發(fā)明第一方面任一項的藥物組合物或者咪達唑侖或其藥學可接受的鹽與神經保護劑的組合在制備用作抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗癲癇、中樞性肌肉松弛等的藥物中的用途。根據本發(fā)明第二方面任一項的用途，其中所述神經保護劑選自維生素B12及其類似物、依達拉奉、神經節(jié)苷酯、神經生長因子、噻加賓、托吡酯、拉莫三嗪、非氨酯、靈芝孢子粉。在一個實施方案中，其中所述神經保護劑選自維生素B12及其類似物。在一個實施方案中，其中所述神經保護劑是依達拉奉。根據本發(fā)明第二方面任一項的用途，所述藥物是用作抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、 抗癲癇、中樞性肌肉松弛等作用的藥物。在一個實施方案中，該藥物用作抗焦慮、抗驚厥、抗癲癇。根據本發(fā)明第二方面任一項的用途，所述藥物包含100重量份的咪達唑侖或其藥學可接受的鹽、和5 100重量份的神經保護劑。在一個實施方案中，其中所述神經保護劑是維生素B12。在一個實施方案中，所述藥物包含100重量份的咪達唑侖或其藥學可接受的鹽、和5 100重量份的維生素&2。在一個實施方案中，所述藥物包含100重量份的咪達唑侖或其藥學可接受的鹽、和10 50重量份的依達拉奉。在一個實施方案中，所述藥物包含100重量份的咪達唑侖或其藥學可接受的鹽、和15 35重量份的依達拉奉。在一個實施方案中，其中所述咪達唑侖藥學可接受的鹽選自鹽酸咪達唑侖、馬來酸咪達唑侖或乳酸咪達唑侖。根據本發(fā)明第二方面任一項的用途，所述藥物為鼻用液體制劑。在一個實施方案中，所述藥物為滴鼻或噴鼻用的液體制劑。根據本發(fā)明第二方面任一項的用途，其中包含咪達唑侖或其藥學可接受的鹽、神經保護劑、PH調節(jié)劑、和增溶劑。在一個實施方案中，所述增溶劑選自丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚維酮或其組合。在一個實施方案中，所述液體制劑的PH為3 7，例如為3. 5 4. 5， 在本發(fā)明的一個具體實施方案中，為4. 0。根據本發(fā)明第二方面任一項的用途，其中包含咪達唑侖或其藥學可接受的鹽、神經保護劑、PH調節(jié)劑、增溶劑、和矯味劑。根據本發(fā)明第二方面任一項的用途，其中包含2. 5-100mg/ml的咪達唑侖或其藥學可接受的鹽，例如包含10-50mg/ml的咪達唑侖或其藥學可接受的鹽，在本發(fā)明的一個實施方案中，包含30mg/ml的咪達唑侖或其藥學可接受的鹽。根據本發(fā)明第二方面任一項的用途，其中包含2-20mg/ml的神經保護劑。在一個實施方案中，所述神經保護劑是VB12。根據本發(fā)明第二方面任一項的用途，其中包含2. 5-100mg/ml、又例如為10_50mg/ml的咪達唑侖或其藥學可接受的鹽，以及2-20mg/ml的VB12。在一個實施方案中，所述液體制劑中包含4-15mg/ml的VB12。在一個實施方案中，所述液體制劑中包含2. 5-100mg/ml 的咪達唑侖或其藥學可接受的鹽，以及6-10mg/ml的VB12。根據本發(fā)明第二方面任一項的用途，其中包含2-20mg/ml的神經保護劑，在一個實施方案中，所述神經保護劑是依達拉奉。根據本發(fā)明第二方面任一項的用途，其中包含2. 5-100mg/ml、又例如為10_50mg/ ml的咪達唑侖或其藥學可接受的鹽，以及2-20mg/ml的依達拉奉。在一個實施方案中，所述液體制劑中包含4_15mg/ml的依達拉奉。在一個實施方案中，所述液體制劑中包含4_10mg/ ml 的 VB12。根據本發(fā)明第二方面任一項的用途，所述藥物為滴鼻或噴鼻用的液體制劑，并且其中包含咪達唑侖、VB12、pH調節(jié)劑、和丙二醇。根據本發(fā)明第二方面任一項的用途，所述藥物為滴鼻或噴鼻用的液體制劑，并且其中包含咪達唑侖、依達拉奉、PH調節(jié)劑、和丙二醇。根據本發(fā)明第二方面任一項的用途，所述藥物為滴鼻或噴鼻用的液體制劑，并且其中包含咪達唑侖10_50mg，VB122-20mg,鹽酸0.2-lml，丙二醇0.2-lml，糖精鈉5_15mg根據本發(fā)明第二方面任一項的用途，所述藥物為滴鼻或噴鼻用的液體制劑，并且其中所述PH調節(jié)劑的pH范圍是1-5，優(yōu)選pH是2-3，更優(yōu)選是pH是2。根據本發(fā)明第二方面任一項的用途，所述藥物為滴鼻或噴鼻用的液體制劑，并且其中包含咪達唑侖15_45mg，依達拉奉5-15mg，醋酸0.25-0. 75ml，丙二醇0. 25-0. 75ml ο麥芽糖醇5-10mg進一步地，本發(fā)明第三方面提供制備本發(fā)明第一方面任一項所述藥物組合物的方法，其包括以下步驟a、將處方量的咪達唑侖或其藥學可接受的鹽加入處方量的增溶劑中，攪拌均勻；b、加入處方量的pH調節(jié)劑，在50_70°C下攪拌溶解；C、依次加入神經保護劑與任選的矯味劑，攪拌溶解，滅菌，灌封，包裝，即得本發(fā)明的咪達唑侖與神經保護劑的復方藥物組合物，其可為包裝在噴霧瓶中的鼻噴制劑。本發(fā)明任一方面或該任一方面的任一項所具有的特征同樣適用于其它任一方面或該其它任一方面的任一項，只要它們不會相互矛盾，當然在相互之間適用時，必要的話可對相應特征作適當修飾。在本發(fā)明中，例如，提及“本發(fā)明第一方面任一項”時，該“任一項” 是指本發(fā)明第一方面的任一子方面；在其它方面以類似方式提及時，亦具有相同含義。
發(fā)明詳述下面對本發(fā)明的各個方面和特點作進一步的描述。本發(fā)明所引述的所有文獻，它們的全部內容通過引用并入本文，并且如果這些文獻所表達的含義與本發(fā)明不一致時，以本發(fā)明的表述為準。此外，本發(fā)明使用的各種術語和短語具有本領域技術人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對這些術語和短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術語和短語如有與公知含義不一致的，以本發(fā)明所表述的含義為準。本發(fā)明的藥物組合物，其是用作咪唑達侖適應癥的藥物組合物，咪唑達侖主要具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗癲癇、中樞性肌肉松弛等作用，臨床上主要用于小兒的熱性驚厥、癲癇、失眠癥、焦慮癥的治療以及內窺鏡檢查的術前給藥。在一個實施方案中，該藥物組合物用作抗焦慮、抗I驚厥、抗癲癇。本發(fā)明提供一種咪達唑侖與神經保護劑的復方藥物組合物，其包含主藥咪達唑侖和神經保護劑、PH調節(jié)劑、增溶劑、和任選的矯味劑。在一個實施方案中，所述神經保護劑選自VB12類、依達拉奉、神經節(jié)苷酯、神經生長因子、噻加賓、托吡酯、拉莫三嗪、非氨酯、靈芝孢子粉等。在一個實施方案中，所述增溶劑選自丙二醇，甘油，聚乙二醇，聚維酮或其組合。在本發(fā)明藥物組合物的一個實施方案中，其中含有咪達唑侖的濃度為2. 5-100mg/ ml ο在本發(fā)明藥物組合物的一個實施方案中，其中當神經保護劑為VB12時，VB12的濃度范圍是2-20mg/ml。在所述藥物組合物的一個實施方案中，當神經保護劑為VB12時，VB12 的濃度范圍是4-15mg/ml。在所述藥物組合物的一個實施方案中，當神經保護劑為VB12時， VB12的濃度范圍是6-10mg/ml。在本發(fā)明藥物組合物的一個實施方案中，PH調節(jié)劑為藥用所能接受的所有無機酸、無機堿、有機酸、有機堿及其緩沖鹽體系，PH調節(jié)劑的pH范圍是1-5。在所述藥物組合物的一個實施方案中，PH調節(jié)劑的pH范圍是2-3。在本發(fā)明藥物組合物的一個實施方案中，按照體積百分比來計算，pH調節(jié)劑的體積百分比為30% -70% (ν/ν)，增溶劑的體積百分比為30% -70% (ν/ν)，并且各組分之和為 100% (ν/ν)禾Π / 或 100% (w/v)。在本發(fā)明藥物組合物的一個實施方案中，其中按照體積百分比來計算，pH調節(jié)劑的體積百分比為50% -70% (ν/ν)，增溶劑的體積百分比為30% -50% (ν/ν)，并且各組分之和為 100% (ν/ν)和 / 或 100% (w/v)。在本發(fā)明藥物組合物的一個實施方案中，其中按照體積百分比來計算，pH調節(jié)劑的體積百分比為60% -70% (ν/ν)，增溶劑的體積百分比為30% -40% (ν/ν)，并且各組分之和為 100% (ν/ν)和 / 或 100% (w/v)。根據本發(fā)明的組合物還可以提供一種復方鼻噴制劑，其制備方法如下a、將處方量的咪達唑侖加入處方量的增溶劑中，攪拌5min ；b、加入處方量的pH調節(jié)劑，水浴60°C攪拌lOmin，依次加入神經保護劑，與適量矯味劑，滅菌，灌封，包裝即得本發(fā)明的咪達唑侖與神經保護劑的復方鼻噴制劑。如用于本文的，術語“pH調節(jié)劑”是指通過調節(jié)溶液PH值以達到制劑最終所需pH 范圍的物質，如無機酸、無機堿、有機酸、有機堿及其緩沖鹽體系，常用氫氧化鈉、鹽酸、氫氟酸、三乙胺、醋酸、磷酸、蘋果酸、枸櫞酸、醋酸緩沖鹽、磷酸緩沖鹽等，以及它們的水溶液。“矯味劑”是指為掩蓋和矯正藥物的不良味道而加到藥物制劑中去的物質，分為甜味劑、芳香劑、膠漿劑和泡騰劑。常用蔗糖、糖精鈉、薄荷精油、橘子香精、甜葉葡糖苷等， 神經保護劑是指具有神經保護的藥物，主要有興奮性氨基酸拮抗劑、鈣拮抗劑、自由基清除劑、抗氧劑等，如維生素A2及其類似物、依達拉奉、神經節(jié)苷酯、神經生長因子、噻加賓、托吡酯、拉莫三嗪、非氨酯、靈芝孢子粉等。本發(fā)明所要解決的技術問題是克服現(xiàn)有咪達唑侖癲癇急救制劑的不足，提供一種起效快，使用方便，藥效發(fā)揮良好，能及時保護患者腦神經的一種咪達唑侖復方鼻噴制劑。本發(fā)明解決的其技術問題所采取的技術方案是這種能用于癲癇急救并且在發(fā)作期間可以對患者腦神經起到保護作用，使用方便，不影響藥效發(fā)揮的咪達唑侖復方藥物組合物，特別是溶液型的鼻噴制劑。該藥物組合物包含有主要成分咪達唑侖與神經保護劑劑、 增溶劑、PH調節(jié)劑、任選的矯味劑，其中咪達唑侖的濃度為30mg/ml，當神經保護劑是VB12 時濃度范圍是2-20mg/ml，例如為4_15mg/ml，例如為6-10mg/ml。該藥物組合物的增溶劑選自丙二醇，甘油，聚乙二醇，聚維酮或其組合物。該藥物組合物的PH調節(jié)劑為藥用所接受的所用無機酸，矯味劑適量。在一個實施方案中，該藥物組合物的制備方法是a、將處方量的主藥咪達唑侖加入處方量的增溶劑中，攪拌5min ；b、加入處方量的pH調節(jié)劑，60°C水浴攪拌IOmin ；C、依次加入神經保護劑于適量矯味劑，滅菌灌封，即得本發(fā)明咪達唑侖復方鼻腔給藥制劑。pH調節(jié)劑的pH范圍是1-5，例如是2-3。發(fā)明的有益效果本發(fā)明的咪達唑侖復方鼻噴制劑，可以在患者急性發(fā)作例如癲癇、驚厥發(fā)作時較快速的給其用藥，操作簡便，非專業(yè)醫(yī)療人員也可以順利給患者給藥，并且起效快，藥效發(fā)揮良好，可以在較短時間內控制急性發(fā)作，解決了原有制劑使用不方便，藥用效果差等問題，并且該發(fā)明還盡早地對患者的腦神經進行保護，防止因急性反復發(fā)作患者出現(xiàn)腦功能受損的現(xiàn)象出現(xiàn)。
具體實施例方式下面將結合實施例對本發(fā)明的實施方案進行詳細描述，但是本領域技術人員將會理解，下列實施例僅用于說明本發(fā)明，而不應視為限定本發(fā)明的范圍。實施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者，均為可以通過市購獲得的常規(guī)產品。實施例1咪達唑侖與神經保護劑的復方鼻噴制劑處方
8咪達唑侖30mg
鹽酸(pH=2)0.5ml
丙二醇0.5ml
VB12IOmg
桔子香精適量制備方法a、將處方量的主藥咪達唑侖加入處方量的增溶劑中，攪拌5min。b、加入處方量的PH調節(jié)劑，60°C水浴攪拌lOmin。c、依次加入神經保護劑VB12和適量矯味劑，
滅菌灌封，即得。本發(fā)明實施例1所提供的咪達唑侖與神經保護劑的復方鼻噴制劑為紅色的澄清溶液，溶液的PH值大概為4左右，使用方法是使患者處于仰臥位，頭后仰約15°用鼻噴制劑噴于患者的兩鼻孔，捏鼻3-5次，操作方便快捷。實施例2咪達唑侖與神經保護劑的復方鼻噴制劑處方
咪達唑侖30mg
石粦酸(pH=2 )0.7ml
丙二醇0.3ml
依達拉奉5mg
阿巴斯甜適量制備方法a、將處方量的主藥咪達唑侖加入處方量的增溶劑中，攪拌5min。b、加入處方量的PH調節(jié)劑，60°C水浴攪拌IOmin C、依次加入神經保護劑VB12和適量矯味劑，滅
菌灌封，即得。本發(fā)明實施例2所提供的咪達唑侖與神經保護劑的復方鼻噴制劑為紅色的澄清溶液，溶液的PH值大概為4左右，使用方法是使患者處于仰臥位，頭后仰約15°用鼻噴制劑噴于患者的兩鼻孔，捏鼻3-5次，操作方便快捷。實施例3咪達唑侖與神經保護劑的復方鼻噴制劑的藥動學實驗方法取預先禁食過夜的SD大鼠10只，隨機分為2組，分別鼻腔給予實施例1 制備的咪達唑侖和VB12藥用組合物，灌胃給予咪達唑侖片Dormicum片劑混懸液，給藥劑量均為 Img · kg-1。分別于給藥前(Omin)和給藥后 5，10，15，20，30，45，60，90，120，150，180， 240min,眼眶取血約0. 3mL于肝素化的離心管中，立即離心，取出血漿約200 μ L，置于_20°C 冰箱保存。血漿樣品處理方法取血漿100 μ L，內標10 μ L(地西泮IOmg · L—1)，Imol · L—1碳酸鹽緩沖液(ρΗ9· 6) 100 μ L，渦旋振蕩30s使混勻，再加入1. 5mL正己烷，旋渦振蕩5min, 3000r · miiT1離心5min，靜置后移取上層有機相于離心管中，水相再加入正己烷1. 2mL,同法操作，合并2次萃取的有機相，40°C水浴通氮氣吹干，殘渣加不含鹽流動相100 μ L，渦旋 2min溶解，12000r. mirT1離心lOmin，吸取50 μ L澄清液采用HPLC方法進樣檢測咪達唑侖。
結果本實驗實際測定得到市售Dormicum片劑的絕對生物利用度為(13. 1 士 2. 5) %，達峰時間為0. 士0. 13h。由于在實驗中對片劑采用了研碎后灌胃混懸液的方式，與口服相比，可能使藥物的吸收加快，生物利用度提高。采用鼻腔給藥系統(tǒng)給予咪達唑侖和VB12藥用組合物，絕對生物利用度提高到(30. 6士4. 6) KSDormicum 口服制劑的2. 34倍，達峰時間為0. 17士0. 09h，可見采用鼻腔給藥系統(tǒng)可使咪達唑侖的達峰時間明顯提前，起效更快， 生物利用度提高。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，通過使咪達唑侖與例如維生素B12的神經保護劑組合，可以有效地治療中樞神經系統(tǒng)疾病例如可以具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗癲癇、中樞性肌肉松弛等作用，又可以對腦神經功能產生保護作用；特別是既可快速產生抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、 抗癲癇、中樞性肌肉松弛等作用，又可同時對腦神經功能產生保護作用。盡管本發(fā)明的具體實施方式
已經得到詳細的描述，本領域技術人員將會理解。根據已經公開的所有教導，可以對那些細節(jié)進行各種修改和替換，這些改變均在本發(fā)明的保護范圍之內。本發(fā)明的全部范圍由所附權利要求及其任何等同物給出。
權利要求
1.一種藥物組合物，其包含治療和/或預防有效量的咪達唑侖或其藥學可接受的鹽和神經保護劑，以及任選的藥學可接受的載體。
2.根據權利要求1的藥物組合物，其中所述神經保護劑選自維生素B12及其類似物、依達拉奉、神經節(jié)苷酯、神經生長因子、噻加賓、托吡酯、拉莫三嗪、非氨酯、靈芝孢子粉。
3.根據權利要求1或2任一項的藥物組合物，其中包含100重量份的咪達唑侖或其藥學可接受的鹽、和5 100重量份的神經保護劑。
4.根據權利要求1至3任一項的藥物組合物，其為滴鼻或噴鼻用的液體制劑。
5.根據權利要求1至4任一項的藥物組合物，其中包含咪達唑侖或其藥學可接受的鹽、 神經保護劑、PH調節(jié)劑、增溶劑、和任選的矯味劑。
6.根據權利要求5的藥物組合物，其中包含咪達唑侖、VB12、pH調節(jié)劑、和丙二醇。
7.根據權利要求6的藥物組合物，其中包含 咪達唑侖10-50mg，VB122-20mg,pH 調節(jié)劑0. 2-lml，丙二醇0. 2-lml。
8.根據權利要求6的藥物組合物，其中包含 咪達唑侖10-50mg，依達拉奉2-20mg，pH 調節(jié)劑0.25-0. 75ml，丙二醇0.25-0. 75ml。
9.權利要求1-8任一項的藥物組合物在制備用作抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗癲癇、 中樞性肌肉松弛等的藥物中的用途。
10.制備權利要求1至8任一項的藥物組合物的方法，其包括以下步驟a、將處方量的咪達唑侖或其藥學可接受的鹽加入處方量的增溶劑中，攪拌均勻；b、加入處方量的pH調節(jié)劑，在50-70°C下攪拌溶解；C、依次加入神經保護劑與任選的矯味劑，攪拌溶解，滅菌，灌封，包裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含咪達唑侖與神經保護劑的復方藥物組合物。特別地，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含治療和/或預防有效量的咪達唑侖或其藥學可接受的鹽和神經保護劑，以及任選的藥學可接受的載體。本發(fā)明還涉及咪達唑侖或其藥學可接受的鹽與神經保護劑的組合在制備用作抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗癲癇、中樞性肌肉松弛等的藥物中的用途。本發(fā)明進一步涉及制備所述藥物組合物的方法。通過使咪達唑侖與例如維生素B12的神經保護劑組合，既可以有效地發(fā)揮咪達唑侖的藥效，又可以對腦神經功能產生保護作用，而且給藥方便，起效快。
文檔編號A61P25/20GK102335430SQ20111019630
公開日2012年2月1日 申請日期2011年7月14日 優(yōu)先權日2010年7月14日
發(fā)明者孫建緒, 崔旭, 張曉燕, 畢蕓祺, 鄭愛萍 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所