專利名稱：作為磷酸二酯酶(pdes)抑制劑的稠合雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及稠合的雜環(huán)化合物。
背景技術(shù)：
磷酸二酯酶(PDEs)是21個(gè)基因編碼的酶的超家族，并且按照結(jié)構(gòu)和功能性，再分為11個(gè)獨(dú)特的家族。這些酶使普遍存在的胞內(nèi)第二信使環(huán)腺苷酸(CAMP)和環(huán)鳥苷酸(cGMP)代謝性失活fDEs選擇性催化3’ -酯鍵的水解，形成非活性的5’ - 一磷酸?；诘孜锾禺愋?，PDE家族可以進(jìn)一步分為三類:i)cAMP-PDEs(roE4、PDE7、TOE8)，ii)cGMP-PDEs(PDE5、PDE6 和 PDE9)，和 iii)雙底物 PDEs (PDE1、PDE2、PDE3、PDElO 和 PDElI)。cAMP和cGMP幾乎與所有生理過程的調(diào)節(jié)有關(guān)，諸如促炎性介質(zhì)產(chǎn)生和作用、離子通道功能、肌肉放松、學(xué)習(xí)和記 憶形成、分化、細(xì)胞凋亡、脂肪形成、糖原分解和糖原異生。尤其在神經(jīng)元中，這些第二信使在調(diào)節(jié)突觸傳遞以及在神經(jīng)元分化和存活方面具有重要的作用(Nat.Rev.Drug Discov.2006, vol.5:660-670) cAMP 和 cGMP 調(diào)節(jié)這些過程伴隨有蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶G(PKG)的活化，這反過來可以磷酸化各種底物，包括調(diào)節(jié)各種生理過程的轉(zhuǎn)錄因子、離子通道和受體。通過在對胞外信號傳導(dǎo)響應(yīng)和被TOE降解過程中調(diào)節(jié)腺嘌呤和鳥嘌呤環(huán)化酶，似乎暫時(shí)地、空間地和功能性地劃分胞內(nèi)cAMP和cGMP濃度(Circ.Res.2007, vol.100(7):950-966)。在細(xì)胞中，PDE提供降解環(huán)狀核苷酸cAMP和cGMP的唯一手段，由此PDE在環(huán)狀核苷酸信號傳導(dǎo)中起到主要的作用。由此，PDE可以預(yù)示各種治療藥物的靶標(biāo)。在1999年，發(fā)現(xiàn)了三個(gè)獨(dú)立類型的磷酸二酯酶IOA (PDElOA) (Proc.Natl.Acad.Sc1.USA1999, vol.96:8991-8996，J.Biol.Chem.1999，vol.274:18438-18445，Genel999, vo1.234:109-117)。表達(dá)研究已經(jīng)表明，PDE10A在所有已知的PDE家族范圍之內(nèi)具有最具限制性的分布；PDEIOA mRNA只在腦和睪丸中高度表達(dá)(Eur.J.Biochem.1999，vol.266:1118-1127，J.Biol.Chem.1999，vol.274:18438-18445)。在腦中，PDE10A 的 mRNA 和蛋白高度富集在紋狀體的中型棘突神經(jīng)元(MSN)中(Eur.J.Biochem.1999，vol.266:1118-1127，BrainRes.2003, vol.985:113-126) 0 MSN分為兩類:負(fù)責(zé)直接(紋狀體黑質(zhì))途徑的表達(dá)D1多巴胺受體的MSN，以及負(fù)責(zé)間接(紋狀體蒼白球)途徑的表達(dá)D2多巴胺受體的MSN。直接途徑的功能是計(jì)劃和實(shí)施，而間接途徑充當(dāng)行為激活的制動器。由于TOElOA在兩種MSN中表達(dá)，PDE10A抑制劑可以激活這兩個(gè)途徑?，F(xiàn)行藥物(D2或D2/5-HT2A拮抗劑)的抗精神病效果主要是因?yàn)樗鼈兡軌蛟诩y狀體中激活間接途徑。因?yàn)門OElOA抑制劑能夠激活該途徑，說明TOElOA抑制劑可作為抗精神病藥物。在腦中，D2拮抗劑所產(chǎn)生的過度的D2受體拮抗作用，可導(dǎo)致錐體外系的副作用和高泌乳素血癥的問題。然而，在腦中，PDE10A的表達(dá)限于這些紋狀體途徑，由此，預(yù)計(jì)TOElOA抑制劑所產(chǎn)生的副作用弱于現(xiàn)行D2拮抗劑的副作用。對于高泌乳素血癥，由于在垂體中缺乏D2受體拮抗作用，TOElOA抑制劑不會使促乳素提高。此外，在直接途徑中存在roElOA，使得I3DElOA抑制可能優(yōu)于現(xiàn)行D2拮抗劑；認(rèn)為直接途徑促進(jìn)目標(biāo)作用，并且通過roElOA抑制劑激活這種途徑，可以抵消過度D2受體拮抗作用所引起的錐體外系癥狀。另外，激活這種途徑可以促進(jìn)紋狀體-丘腦流出量，促進(jìn)程序策略的實(shí)施。此外，在不阻斷多巴胺和/或其它神經(jīng)傳遞介質(zhì)受體的條件下提高第二信使水平，還可以提供治療優(yōu)點(diǎn)，與現(xiàn)行抗精神病藥相比較，不良副作用更少(例如，高泌乳素血癥和體重增加)。在腦中的這種獨(dú)特分布與功能表明，I3DElOA代表治療神經(jīng)和精神病癥的重要的新靶標(biāo)，尤其是精神障礙，例如精神分裂癥。對于磷酸二酯酶(I3DE) 10抑制劑，W02008/004117單行本公開了下式所表示的化
合物:
權(quán)利要求
1.式(1)表示的化合物或其鹽
2.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中Z1至Z4中的任何一個(gè)是-N=，其它的是-CH=。
3.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中式(T)的部分結(jié)構(gòu)
4.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中L是氧原子或-NRa-，其中Ra表示氫原子或任選取代的Cu燒基，或 L和R1結(jié)合，任選形成任選取代的二或三環(huán)稠合的雜環(huán)基團(tuán)。
5.權(quán)利要求3的化合物或其鹽，其中式(I)的部分結(jié)構(gòu)
6.權(quán)利要求3的化合物或其鹽，其中式(I)的部分結(jié)構(gòu)
7.權(quán)利要求3的化合物或其鹽，其中式(I)的部分結(jié)構(gòu)
8.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中環(huán)B1是任選取代的苯環(huán)。
9.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R1是可以被取代的5至10元雜環(huán)基團(tuán)。
10.權(quán)利要求9的化合物或其鹽，其中可以被取代的5至10元雜環(huán)基團(tuán)是下式所表示的基團(tuán):
11..1-乙基-6-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_基)氧基]苯基}-1, 3- 二氫-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮，或其鹽。
12.1-乙基-6-甲氧基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_基)氧基]苯基}-1, 3- 二氫-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮，或其鹽。
13.1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1, 3- 二氫-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮，或其鹽。
14.6-甲基-1-(1-甲基乙基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_基)氧基]苯基}-1, 3- 二氫-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮，或其鹽。
15.1-乙基-6-氟-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1, 3- 二氫-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮，或其鹽。
16.1，7- 二甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_基)氧基]苯基}-1, 3- 二氫-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮，或其鹽。
17.1-乙基-7-(羥基甲基)-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_基)氧基]苯基}-1, 3- 二氫-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮，或其鹽。
18.包含權(quán)利要求1的化合物或其鹽的藥物。
19.權(quán)利要求18的藥物，其是磷酸二酯酶IOA抑制劑。
20.權(quán)利要求18的藥物，其是預(yù)防或治療精神分裂癥的藥物。
21.預(yù)防或治療哺乳動物的精神分裂癥的方法，該方法包括:給予該哺乳動物有效量的式(I)所表示的化合物或其鹽:
22.式(I)表示的化合物或其鹽在制備用于預(yù)防或治療精神分裂癥的藥物中的用途:
23.用于預(yù)防或治療精神分裂癥的式(I)表示的化合物或其鹽，
全文摘要
本發(fā)明提供了具有PDE抑制效果的式(I)表示的化合物，并且其作為預(yù)防或治療精神分裂癥等的藥物有用。
文檔編號A61K31/519GK103153995SQ201180040666
公開日2013年6月12日 申請日期2011年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月24日
發(fā)明者谷口孝彥, 吉川真人, 三浦佳世, 蓮井智章, 本多榮治, 今村圭佑, 鎌田信, 上崎春陽, 約翰.F.奎恩, 杰德夫.瑞克, 菲特美特.凱麥拉, 王毅 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社