專利名稱：N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-n’-((2-氟-4-(2-氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯基)脲及其 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作VEGFR-2等激酶抑制劑的N-((4_氯_3_三氟甲基)苯基)-N’-((2-氟-4-(2-氨基甲酸基)-4-卩比唳基氧)苯基)服，及其用于制備治療VEGFR-2等激酶所介導(dǎo)疾病的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
隨著對(duì)腫瘤分子生物學(xué)的深入研究，通過(guò)對(duì)多種致癌蛋白激酶進(jìn)行抑制的靶向治療法已成為抗腫瘤治療的重要組成部分，并已在各類腫瘤的治療中獲得了重大進(jìn)展。在細(xì)胞中，蛋白激酶通過(guò)對(duì)上游蛋白、下游蛋白及自身的磷酸化來(lái)傳達(dá)及放大信息，控制細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和凋亡。目前已知，所有真核細(xì)胞中均存在Raf/MEK/ERK這一信號(hào)通路，其通過(guò) Ras、Raf、MEK及ERK的特異性級(jí)聯(lián)磷酸化將信號(hào)由細(xì)胞外傳入細(xì)胞核內(nèi)，大約30 %的腫瘤細(xì)胞存在這一通路的上調(diào)。在Raf/MEK/ERK信號(hào)通路中，信號(hào)起始于表皮生長(zhǎng)因子(EGF)與細(xì)胞膜上表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的結(jié)合，EGFR在其磷酸化的位置SH2部位與銜接蛋白質(zhì) GRB2 (growth factor receptor-bound protein 2)結(jié)合，招募鳥(niǎo)苷酸交換因子 SOS 蛋白與Ras結(jié)合在相鄰的內(nèi)細(xì)胞膜上，GTP替代與Ras結(jié)合的⑶P而激化Ras，Ras是關(guān)鍵的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中心之一，參入多個(gè)上游和下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。在研究得最多的通路中，激化后的Ras與細(xì)胞漿絲/蘇氨酸激酶Raf結(jié)合，Raf再磷酸化MAPK激酶(MAPKK，又稱MEK)，MEK激活ERK1/2 (extracellular signal regulated kinase, ERK)。ERK 被激活后，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)并直接激活轉(zhuǎn)錄因子，啟動(dòng)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和凋亡等生物學(xué)過(guò)程。一旦該通路發(fā)生過(guò)度的激活，細(xì)胞增殖的加速與細(xì)胞生存期的延長(zhǎng)可導(dǎo)致腫瘤的形成及發(fā)展(Kolch ff. Biochem J,2000，351289-305 ；Gishizky ML. Annu. Rep. Med Chem. 1995,30:247_253)。需要指出的是，隨環(huán)境因素的不同，信號(hào)通路級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的信號(hào)蛋白都可能被不同的上游蛋白激活或抑制而形成一個(gè)極其復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控結(jié)構(gòu)。例如，Raf/MEK/ERK信號(hào)通路上的Raf和ERK也可通過(guò)不依賴Ras的方式發(fā)揮其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)作用；Ras的活性也可以通過(guò)腫瘤抑制基因NFl的突變而引起GTP水解的減少來(lái)提高。除了在Raf/MEK/ERK信號(hào)通路上的關(guān)鍵作用外，表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)還激活PI3K/AKT通道上的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)，Ras和PI3K再一起調(diào)控分子哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的作用。mTOR是控制細(xì)胞生理作用的另一多功能細(xì)胞漿絲/蘇氨酸激酶，作為下游的底物，S6 konase (S6K)和4EBP1被mTOR磷酸化后啟動(dòng)核糖體蛋白的合成(Hay N, SonenbergN(2004). Genes Devl8(16) : 1926-45)。蛋白激酶基因共表達(dá)518多個(gè)蛋白激酶，其中受體激酶有20亞科分58類型，細(xì)胞漿激酶有10亞科分32類型；在已知的50多種致癌基因中，大部分是蛋白激酶基因(Manning et al. Sicence，2002，298，1912)。癌癥基因通常處于被抑制的狀態(tài)，但當(dāng)它們發(fā)生突變或者被異常激活后，例如化學(xué)毒物、長(zhǎng)期紫外光照或放射性物質(zhì)的作用下，癌基因會(huì)過(guò)量地表達(dá)激酶，或表達(dá)持續(xù)活化的激酶，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡等重要環(huán)節(jié)的失控而產(chǎn)生癌細(xì)胞(Croce CM. N Engl J Med. 2008，358 (5) :502_11)。針對(duì)細(xì)胞信號(hào)通路上失控的激酶或生長(zhǎng)因子等作為藥物靶點(diǎn)，研發(fā)小分子或大分子抑制劑，對(duì)抗癌細(xì)胞生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移已成為當(dāng)今抗癌藥物研發(fā)的重要方向(Novel anticanccr agents, Academic Press, 2006,editors Alex A. Adijel ；John K. Buolamwini)。Raf/MEK/ERK信號(hào)通路上的Raf激酶在許多癌癥細(xì)胞中被過(guò)量表達(dá)，超過(guò)60%的人類惡性黑色素瘤、12%的大腸癌、14%的卵巢癌中都發(fā)現(xiàn)B-raf的激活突變，這種突變還存在于甲狀腺和肺部的腫瘤中；另一方面，在50%的腎癌和幾乎100%的肝癌細(xì)胞中存在異常高的C-raf活性，雖然其中C-raf并沒(méi)有發(fā)生突變(Brose，M. S. et al. CancerRes. 2000，63 :6997_7000 ;Davies，H. Nature, 2002，417 :949_954 ;Yuen，S. T. et al. CancerRes. 2002,62 :6451_6455)。B-raf突變后的激酶B-raf-VeOOE，其活性是野生型激酶的500倍，它能與C-raf形成異源二聚體，持續(xù)激活下游的ERK及蛋白激酶mTOR (Sr i dharSS, Hedley D, Siu LL. Mol. Cancer Ther. 2005,4(4) :677_85)。RAF 激酶存在三種亞型，包括A-raf、B-raf和C_raf (也稱Raf-I)，它們高度同源，享有很高的序列相似性，所以小分子RAF激酶抑制劑通常會(huì)同時(shí)拮抗B-ref、C-raf及B_raf-V600E。由拜耳研發(fā)的索 拉非尼(Sorafenib)是于2005年批準(zhǔn)的首個(gè)治療晚期腎癌的RAF激酶抑制劑，2007年又被批準(zhǔn)為轉(zhuǎn)移性肝癌的治療藥物。進(jìn)一步的研究使拜耳的科學(xué)家們認(rèn)為，索拉非尼實(shí)際上能拮抗多重激酶，它通過(guò)同時(shí)拮抗RAF激酶以及幾種血管生成細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(例如VEGFR、PDGFR等)來(lái)抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移(Keating GM, Santoro A. Drugs 2009，69(2) :223-240)。腎癌及肝癌均是轉(zhuǎn)移性極強(qiáng)的癌癥，其中腎癌的主要病理類型是透明細(xì)胞癌(clear cell carcinoma)，其發(fā)病機(jī)制與VHL抑癌基因的突變相關(guān)。一旦VHL基因發(fā)生突變，即便在正常非缺氧生理狀態(tài)下，其編碼的氨基酸蛋白(PVHL)也會(huì)導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子-I a (hypoxia-inducible factor-1 α，HIF-I α )的異常激活;HIF_1 α 再刺激 VEGF 與PDGF-β等細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)合成，參與腫瘤組織的新生血管生成。此外，大多數(shù)的腎癌具EGFR表達(dá)，且表達(dá)程度與預(yù)后相關(guān)，HIF-Ia通過(guò)激活TGF-α產(chǎn)生自分泌作用與EGFR結(jié)合，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖與生存。無(wú)論何種生長(zhǎng)因子與其受體的結(jié)合，通常均需通過(guò)Raf/MEK/ERK 通路發(fā)揮作用(Gunaratnam L, et al. J Biol Chem. 2003,278 =44966-44974) 早在1971年，Judah Folkman即提出血管生成理論(Angiogenesis)來(lái)解釋腫瘤的增長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移(metastasis)。他們的實(shí)驗(yàn)顯示血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子抑制劑，內(nèi)皮抑素(endostatin)與人血管抑素(angiostatin)可以抑制小鼠上腫瘤的增長(zhǎng)。他認(rèn)為腫瘤細(xì)胞在自身分裂繁殖到一定程度后(1-2立方毫米)，必須借助新生的腫瘤血管提供養(yǎng)分與氧氣來(lái)幫助其進(jìn)一步增長(zhǎng)與擴(kuò)散(Folkman J, Klagsbrun M. Science 1987, 235 (4787)442-7)。在血管形成過(guò)程中，癌細(xì)胞分泌出血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)與細(xì)胞摸上的受體(VEGFR)結(jié)合，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂、繁殖；同時(shí)細(xì)胞釋放出蛋白水解酶(proteolytic enzymes)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)降解周圍基質(zhì)，細(xì)胞得以前移、增長(zhǎng)、形成管道化血管環(huán)和新基底膜，最終形成新生血管。文獻(xiàn)進(jìn)一步顯示，多種不同的生長(zhǎng)因子同時(shí)參與新生腫瘤血管的形成；除VEGF外,還有血小板衍生生長(zhǎng)因子(Platelet-derivedgrowth factor, F1DGF)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Fibroblast Growth Factor, FGF)等。癌細(xì)胞分泌的I3DGF和FGF等生長(zhǎng)因子通過(guò)招募和刺激纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、外膜細(xì)胞的生長(zhǎng)形成新的癌細(xì)胞血管基質(zhì)，幫助新生血管的形成。與正常血管不同，這種新生腫瘤血管往往結(jié)構(gòu)不規(guī)整，血管基質(zhì)不完善，滲透性高，所以腫瘤細(xì)胞得以滲透到血液中，擴(kuò)散并附著在身體的其它部位上生長(zhǎng)繁殖形成癌癥轉(zhuǎn)移(metastasis)。臨床研究證明，抑制這一過(guò)程能有效地阻止腫瘤的增長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)患者壽命(Folkman J. Scientific American1996，275 (3) : 150-4)。已知參與癌細(xì)胞新生血管形成的生長(zhǎng)因子受體有VEGFR-I (Flt-I)，VEGFR-2 (KDR,或Flk-I)，血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)受體PDGFR- α及PDGFR- β，和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)受體FGFR1-4等；另一方面，結(jié)構(gòu)相似的VEGFR-3(Flt-4)受體主要參與新生淋巴管的形成(Lymphangiogenesis),在癌癥通過(guò)淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的過(guò)程中扮演重要的角色，這些受體都可以作為對(duì)抗實(shí)質(zhì)腫瘤增長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移的靶點(diǎn)(Steven A. Stacker.Lymphangiogenesis in Cancer Metastasis, Springer. 2009 pp.27-)。綜上所述，最近二十年來(lái)人們對(duì)癌癥的發(fā)生、生長(zhǎng)、存活及轉(zhuǎn)移在分子層面上的認(rèn)識(shí)取得了非凡的進(jìn)步，更重要的是，多個(gè)臨床研究實(shí)例都證明了用小分子或大分子藥物抑制激酶或生長(zhǎng)因子來(lái)治療癌癥的療效；研究血管生成(Angiogenesis)的不懈努力也終于證明了抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子或者受體的臨床療效，從阻抗癌細(xì)胞周圍血管形成的角度來(lái)延緩癌癥的增長(zhǎng)與擴(kuò)散，延長(zhǎng)患者壽命。2001年5月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了第一個(gè)酪氨酸激酶小分子抑制劑伊馬替尼(Imatinib)為慢性粒細(xì)胞白血病(慢性骨髓血癌，CML)的治療用藥(Gambacorti-Passerini C. Lancet Oncology 2008,9(600) :600),伊馬替尼首次證明了激酶抑制劑治療癌癥的可行性，同時(shí)伊馬替尼顯示了相對(duì)于化學(xué)療法較低的藥物毒性，提高了患者的生活品質(zhì)。在分子層面，伊馬替尼通過(guò)拮抗白血病癌細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)的bcr-abl激酶，抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂；它同時(shí)也拮抗c-kit激酶的活性，并在臨床顯示其對(duì)胃腸道間質(zhì)細(xì)胞瘤的療效，被批準(zhǔn)為胃腸道間質(zhì)細(xì)胞瘤的治療用藥。幾年后，百時(shí)美施貴寶和諾華又分別于2006年和2007年開(kāi)發(fā)了另外兩個(gè)慢性骨髓血癌治療用藥達(dá)沙替尼(Dasatinib)和尼羅替尼(Nilotinib)，而且兩者對(duì)抗伊馬替尼的病患也有良好的療效。由英國(guó)阿斯利康公司研發(fā)的吉非替尼(Gefitinib)于2002年8月批準(zhǔn)在日本上市，作為非小細(xì)胞肺癌一線治療藥物吉非替尼尤其對(duì)亞洲吸煙男性非小細(xì)胞肺癌患者非常有效。2004年，基因泰克和OSI制藥聯(lián)合開(kāi)發(fā)了厄洛替尼(erlotinib)，它的適用范圍更加廣泛，在全球七、八十個(gè)國(guó)家中被用作非小細(xì)胞肺癌一線治療、維持治療和序貫治療的藥物。吉非替尼和厄洛替尼均為表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑，拮抗細(xì)胞表面跨膜上EGFR受體與表皮生長(zhǎng)因子(EGF)的結(jié)合而抑制EGFR轉(zhuǎn)導(dǎo)的Raf/MEK/ERK等信號(hào)通道(RaymondE,Faivre S, Armand J. Drugs 2000,60 Suppl I :15_23 ;discussion 41-2) 同樣的原理，厄洛替尼也能有效地抑制胰腺腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，成為FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)治療胰腺癌的靶向藥物。2006年,輝瑞與Sugene共同開(kāi)發(fā)了舒尼替尼(Sunitinib)。作為治療腎癌(RCC)的酪氨酸激酶小分子抑制劑，舒尼替尼通過(guò)拮抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(VGEFR)，抑制癌細(xì)胞新生血管的形成來(lái)延緩癌細(xì)胞的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移。舒尼替尼同時(shí)也能抑制c-kit激酶的活性，被批準(zhǔn)為抗伊馬替尼胃腸道間質(zhì)細(xì)胞瘤患者的治療用藥。由拜耳研發(fā)的索拉非尼(Sorafenib)通過(guò)同時(shí)拮抗RAF激酶、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(VGEFR)及血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(TOGFR-β)等多重途徑對(duì)抗癌癥的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移，被FDA批準(zhǔn)為晚期腎癌及轉(zhuǎn)移性肝癌的治療藥物。索拉非尼對(duì)轉(zhuǎn)移性肝癌的療效是、肝癌治療領(lǐng)域的重大突破，肝癌是公認(rèn)最難治療，轉(zhuǎn)移性最強(qiáng)的癌癥之一(Escudier B, etal. (January 2007). N. Engl. J. Med. 356(2) :125-34 ;Keating GM,Santoro A. Drugs 2009，69(2) :223-240)。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是PI3K/AKT信號(hào)通道中一個(gè)多功能絲/蘇氨酸激酶，與癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂、存活及轉(zhuǎn)移都有直接的關(guān)聯(lián)(Rubio-Viqueira，B, HidalgoM. Curr· Opin. Investig. Drugs2006, 7 :501_512)。mTOR 激酶在腎癌轉(zhuǎn)移中的作用尤其明顯，失控的mTOR引起細(xì)胞內(nèi)HIF-Ia濃度的提高，HIF-I α再誘發(fā)VGEF的合成，促進(jìn)癌細(xì)胞血管形成；另一方面，許多腎癌細(xì)胞由于VHL腫瘤抑制基因的突變或失去引起HIF-I a分解的減少也提高 HIF-1 α 的濃度(Thomas GV. et al. Nature Medicine 2006,12:122-127)。第一個(gè)臨床用mTOR抑制劑為美國(guó)惠氏制藥研發(fā)的雷帕霉素衍生物西羅莫司(Temsirolimus)，2007年被FDA批準(zhǔn)為腎癌的治療用藥。 拉帕替尼(Lapatinib)是小分子酪氨酸激酶雙重抑制劑,它能同時(shí)抑制表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和ErbB2 (HER-2/neu)受體，大約有30 %左右的乳腺癌病患由于HER-2/neu原癌基因而產(chǎn)生過(guò)量的HER-2/neu受體。2007年，拉帕替尼被FDA批準(zhǔn)為乳腺癌組合療法用藥，2010年又被批準(zhǔn)為ER+/EGFR+/HER2+三重陽(yáng)性乳腺癌患者的一線用藥(Wood ERet al. Cancer research 2004,64 (18) :6652_9)。由于激酶的高度同源性及多樣性，目前研發(fā)的小分子抗癌藥物大多為多重激酶抑制劑，幸運(yùn)的是與以前擔(dān)心的不同，較低的激酶選擇性開(kāi)沒(méi)有影響藥物的療效；相反，優(yōu)選的多重激酶抑制劑可能更利于對(duì)抗成因復(fù)雜，形式多樣的癌癥，并可一藥多用。與小分子激酶抑制劑多重性不同的是，大分子單克隆抗體通常是只針對(duì)細(xì)胞信號(hào)通道中單一靶點(diǎn)的特異抑制劑，多個(gè)臨床實(shí)例也已證明了特異性單克隆抗體治療癌癥的療效。1998年，曲妥珠單抗(Trastuzumab)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)為乳腺癌治療用藥，適用于過(guò)量表達(dá) HER-2/neu 的乳腺癌病患(Hudis，CA. N Engl J Med. 2007，357 (I) :39_51)。2004年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了貝伐單抗(Bevacizumab)與標(biāo)準(zhǔn)化療藥物結(jié)合治療轉(zhuǎn)移性大腸癌(mCRC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。貝伐單抗特異性地結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VGEF)，抑制癌新生血管的形成,并能促進(jìn)化療藥物對(duì)癌癥組織的滲透(Los M et al. The Oncologist 2007,12(4) :443_50)。繼后，帕尼單抗(Panitumumab)和西妥昔單抗(cetuximab)也被批準(zhǔn)為轉(zhuǎn)移性大腸癌用藥。與貝伐單抗不同，帕尼單抗和西妥昔單抗通過(guò)與表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的結(jié)合來(lái)抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)分裂的信號(hào)通道。西妥昔單抗(IgGl)與帕尼單抗(IgG2)分屬于免疫球蛋白的不同亞型，它們?cè)诳拱C(jī)理上存在細(xì)微的差別，除對(duì)大腸癌的療效外，施貴寶公司生產(chǎn)的西妥昔單抗也可治療頭頸癌。上述臨床實(shí)例全面證明了用激酶抑制劑拮抗癌細(xì)胞失控的信號(hào)通道，治療不同癌癥的可行性。然而，癌癥是最復(fù)雜的疾病之一，身體各個(gè)器官都可能通過(guò)各種機(jī)理形成結(jié)構(gòu)組織各異的癌癥，很多癌癥是由多個(gè)基因的同時(shí)突變?cè)斐?，而且同類癌癥也可由不同的癌變?cè)蛐纬傻?。癌癥成因機(jī)理的多元性，形式結(jié)構(gòu)的多樣性使它的治療一直以來(lái)充滿著各種挑戰(zhàn)，癌癥專家不得不普遍利用多種藥物的不同組合來(lái)對(duì)抗腫瘤頑疾；另一方面，癌癥也會(huì)對(duì)現(xiàn)有藥物產(chǎn)生抗藥性，所以有必要不斷地開(kāi)發(fā)結(jié)構(gòu)新穎、功能各異、藥效更好的新型靶向藥物，根據(jù)信號(hào)通路和腫瘤遺傳學(xué)信息進(jìn)行藥物的優(yōu)選組合，提高癌癥治療的療效。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是腫瘤血管生成過(guò)程中最重要的細(xì)胞生長(zhǎng)因子，腫瘤血管對(duì)VEGF高度敏感，在很多腫瘤細(xì)胞中VEGF mRNA濃度顯著地高于正常細(xì)胞，這些腫瘤包括肺癌(Mattern et al. Br. J Cancer 1996, 73,93,1),甲狀腺癌(Viglietto etal. Oncogene 1995,11,1569),乳腺癌(Brown et al. Human Pathol. 1995，26，86)，胃腸癌(Brown et al. Cancer Res. 1993,53,4727 ；Suzuki et al. Cancer Res. 1996,56, 3004),腎癌和膀胱癌(Brown et al. Am. J Palhol. 1993,143L 1255),卵巢癌(Olson et al. CancerRes. 1994，54，1255)，宮頸癌(Guidi et al. J Nat，I Cancer30 Inst. 1995，87，12137)、以及血管肉瘤(Hashimoto et al. Lab. Invest. 1995,73,859)和多種盧頁(yè)內(nèi)腫瘤(Plate etal. Nature 1992,359,845 ;Phillips et al. Int. J Oncol. 1993,2,913 ；Berkman et al.JClin. Invest. ,1993,91 ;153)。所以繼貝伐單抗、舒尼替尼、索拉非尼作為血管形成抑制劑成功地應(yīng)用于臨床以來(lái)，研發(fā)新型血 管形成抑制劑(如VEGFR-2及TOGFR-β抑制劑等)作為廣譜抗癌藥物已成為十分熱門(mén)的領(lǐng)域，并已取得了新的、前景看好的臨床試驗(yàn)結(jié)果。W0-2004007458公開(kāi)了一組2-烷胺煙酰胺衍生物作為VEGFR、PDGFR and Kit抑制齊U，在臨床三期試驗(yàn)中用于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的治療，其它適應(yīng)癥包括實(shí)質(zhì)癌，胃腸癌，結(jié)腸直腸癌，內(nèi)分泌癌，乳腺癌及肺癌。W0-2004113304公開(kāi)了一組吲唑、苯并異唑及苯并噻唑衍生物作為CSFR-I、PDGFR、Flt3、Kit、VEGFR-I、VEGFR-2、VEGFR-3抑制劑，在臨床三期試驗(yàn)中用于治療肝癌，二期臨床用于非小細(xì)胞肺癌，乳腺癌，結(jié)腸直腸癌，其它適應(yīng)癥還包括腎癌，急性髓樣白血病(AML)和骨髓增生異常綜合征(MDS)。W0-2000043366公開(kāi)了一組喹啉-脲衍生物作為Kit、PDGFR科受體、VEGFR-UVEGFR-2、VEGFR-3抑制劑，在臨床三期試驗(yàn)中用于治療腎癌，其它臨床實(shí)驗(yàn)包括乳腺癌，結(jié)腸直腸癌，胃腸癌，非小細(xì)胞肺癌和肝癌等。 W0-200102369 公開(kāi)了一組吲唑衍生物作為 CSFR-I、PDGF, VEGF-I、VEGF-2 及VEGF-3抑制劑，在臨床三期試驗(yàn)中用于治療腎癌，二期臨床實(shí)驗(yàn)包括間皮癌，血管肉瘤，腎上腺皮質(zhì)腺癌和肝癌等。W0-200232872 公開(kāi)了一組新型喹啉-脲衍生物作為 VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR 1-4及RET抑制劑，在臨床三期試驗(yàn)中用于甲狀腺癌的治療，二期臨床實(shí)驗(yàn)包括肝癌，子宮內(nèi)膜癌，黑素瘤，腎癌及神經(jīng)膠質(zhì)瘤。W0-2003082272公開(kāi)了一組芳胺苯并咪唑類化合物作為Raf，VEGFR-2，PDGFR-β及Kit抑制劑用于治療黑素瘤。中國(guó)專利CN101475513A，CN101260106A 和 CN101735215A 也公開(kāi)了三種 raf 激酶抑制劑雙芳基脲類化合物在治療癌癥上的用途。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明涉及N-((4_氯-3-三氟甲基)苯基)_N’ - ((2_氟_4_ (2_氨基甲酰基)-4_吡啶基氧)苯基)脲或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及治療患者的方法，該方法包括向患者施用抑制VEGFR-2激酶有效量的N- ((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’ - ((2-氟-4- (2-氨基甲?；?-4_吡啶基氧)苯基)脲或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明涉及N-((4_氯-3-三氟甲基)苯基)_N’ - ((2_氟_4_ (2_氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯基)脲或其藥學(xué)上可接受的鹽，這些鹽選自a)有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸的堿式鹽，所述有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸，磷酸、甲磺酸、三氟磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、I-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸，三氟乙酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸，苯甲酸、水楊酸、苯基乙酸或杏仁酸；和b)含陽(yáng)離子的有機(jī)和無(wú)機(jī)堿的酸式鹽，所述陽(yáng)離子選自堿金屬陽(yáng)離子、堿土金屬陽(yáng)離子、銨離子、脂族取代的銨離子或芳族取代的銨離子。本發(fā)明用于治療癌癥的藥物組合物，包含N-((4_氯-3-三氟甲基)苯基)-N’ - ((2-氟-4-(2-氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯基)脲或其藥學(xué)上可接受的鹽，和生理上合適的載體。本發(fā)明所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可用于制造抑制VEGFR-2激酶介導(dǎo)的癌性細(xì)胞生長(zhǎng)的藥物的用途。本發(fā)明所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽還可以用在制備治療癌癥疾病藥物 上的用途。本發(fā)明所述的癌癥包括實(shí)質(zhì)癌、腎癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膀胱癌、白血病、黑素瘤、胃癌，結(jié)腸直腸癌、內(nèi)分泌癌、急性髓樣白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、間皮癌、血管肉瘤、腎上腺皮質(zhì)腺癌、子宮內(nèi)膜癌及神經(jīng)膠質(zhì)瘤等。尤其對(duì)腎癌、肝癌、肺癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、乳腺癌及血管肉瘤等的治療有效。藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選N- ((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’ _ ((2_氟_4_ (2_氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯基)脲的可藥用的酸加成鹽。例如酸加成鹽，優(yōu)選與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸形成的酸加成鹽，優(yōu)選可藥用鹽。合適的無(wú)機(jī)酸有例如氫鹵酸如鹽酸、硫酸或磷酸。合適的有機(jī)酸有例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、羥基乙酸、乳酸、2-輕基丁酸、葡糖酸、富馬酸、丁二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、葡糖二酸、半乳糖二酸、氨基酸，例如谷氨酸、天冬氨酸、N-甲基甘氨酸、乙酰氨基乙酸、N-乙?；於０?、N-乙?；腚装彼帷⒈?、乙酰乙酸、磷酸絲氨酸、2-或3_甘油磷酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、甲基馬來(lái)酸、環(huán)己烷甲酸、苯甲酸、水楊酸、I-或3-羥基萘-2-甲酸、3，4，5_三甲氧基苯甲酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、4-氨基水楊酸、鄰苯二甲酸、苯基乙酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、甲烷-或乙烷-磺酸、2-羥基乙烷磺酸、乙烷-1，2- 二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘二磺酸、N-環(huán)己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸，或其它有機(jī)質(zhì)子酸，例如抗壞血酸。本發(fā)明涉及用作VEGFR-2激酶抑制劑的N_((4_氯_3_三氟甲基)苯基)-N’-((2-氟-4-(2-氨基甲酸基)-4-卩比唳基氧)苯基)服，及其用于制備治療VEGFR-2激酶所介導(dǎo)疾病的藥物中的用途。所述患者為哺乳動(dòng)物，一般為人。本發(fā)明的化合物可用于治療哺乳動(dòng)物癌癥，優(yōu)選人類癌癥，包括但不限于實(shí)質(zhì)癌、腎癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膀胱癌、白血病、黑素瘤、胃癌，結(jié)腸直腸癌、內(nèi)分泌癌、急性髓樣白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、間皮癌、血管肉瘤、腎上腺皮質(zhì)腺癌、子宮內(nèi)膜癌及神經(jīng)膠質(zhì)瘤。本發(fā)明的化合物也可用于治療炎性疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、視網(wǎng)膜病(包括糖尿病性視網(wǎng)膜神經(jīng)病和黃斑變性)、心血管疾病和代謝疾病。本發(fā)明的N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((2-氟-4-(2-氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯基)脲或其藥學(xué)上可接受的鹽具有如上所述的有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)。有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸的堿式鹽，所述有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸選自鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，三氟磺酸，苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸，I-萘磺酸，2-萘磺酸，乙酸，三氟乙酸，蘋(píng)果酸，酒石酸，檸檬酸，乳酸，草酸，琥珀酸，富馬酸，馬來(lái)酸，苯甲酸，水楊酸，苯基乙酸和杏仁酸；和b)含陽(yáng)離子的有機(jī)和無(wú)機(jī)堿的酸式鹽，所述陽(yáng)離子選自堿金屬陽(yáng)離子，堿土金屬陽(yáng)離子，銨離子，脂族取代的銨離子和芳族取代的銨離子。本發(fā)明所述的N-((4_氯-3-三氟甲基)苯基)_N’ -((2-氟-4_(2-氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲藥學(xué)上可接受的鹽為可藥用的酸加成鹽。例如酸加成鹽，優(yōu)選與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸形成的酸加成鹽，尤其是可藥用鹽。合適的無(wú)機(jī)酸選自鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸等。合適的有機(jī)酸選自羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如甲磺酸、三氟磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、I-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥 珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸，苯甲酸、水楊酸、苯基乙酸、杏仁酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、羥基乙酸、2-羥基丁酸、葡糖酸、丁二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、葡糖二酸、半乳糖二酸，或者氨基酸，例如谷氨酸、天冬氨酸、N-甲基甘氨酸、乙酰氨基乙酸、N-乙?；於０贰-乙酰基半胱氨酸、丙酮酸、乙酰乙酸、磷酸絲氨酸、2-或3-甘油磷酸、羥基馬來(lái)酸、甲基馬來(lái)酸、環(huán)己烷甲酸、I-或3-羥基萘-2-甲酸、3，4，5-三甲氧基苯甲酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、4-氨基水楊酸、鄰苯二甲酸、苯基乙酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、甲烷-或乙烷-磺酸、2-羥基乙烷磺酸、乙烷-1，2- 二磺酸、I，5-萘二磺酸、N-環(huán)己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸，或其它有機(jī)質(zhì)子酸，例如抗壞血酸。本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)施用或與其它抗癌藥組合施用，例如抑制腫瘤血管生成的化合物，例如蛋白酶抑制劑、表皮生長(zhǎng)因子受體激酶抑制劑、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體激酶抑制劑等；細(xì)胞毒性藥物，例如抗代謝物，如嘌呤和嘧啶類似物抗代謝物；抗有絲分裂藥如微管穩(wěn)定藥和抗有絲分裂生物堿；鉬配位復(fù)合物；抗腫瘤抗生素；烷化劑，例如氮芥和亞硝基脲；內(nèi)分泌物，例如腎上腺類皮質(zhì)激素類、雄激素類、抗雄激素類、雌激素類、抗雌激素類、芳香酶抑制劑、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑和促生長(zhǎng)素抑制素類似物，以及靶向于被過(guò)量表達(dá)和/或在其它方面與腫瘤細(xì)胞中被上調(diào)的特定代謝通路有關(guān)的酶或受體的化合物，例如ATP和GTP磷酸二酯酶抑制劑、蛋白激酶抑制劑，例如絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸激酶抑制劑，例如Abelson蛋白酪氨酸激酶和各種生長(zhǎng)因子、它們的受體和其激酶抑制劑，例如表皮生長(zhǎng)因子受體激酶抑制劑、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體激酶抑制劑、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子抑制劑、胰島素樣生長(zhǎng)因子受體抑制劑和血小板源生長(zhǎng)因子受體激酶抑制劑等；甲硫氨酸氨基肽酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、環(huán)加氧酶抑制劑，例如環(huán)加氧酶-I或-2抑制劑，和組蛋白脫乙?；敢种苿?。本發(fā)明的化合物還可以與放射療法、免疫療法、手術(shù)治療或其組合一起施用。用于在腫瘤減輕或甚至化學(xué)預(yù)防治療后維持患者狀態(tài)的治療(例如在危險(xiǎn)中的患者的情況)也是可能的。本發(fā)明的化合物不僅用于(預(yù)防性地和優(yōu)選治療性地)治療人，而且用于治療其它溫血?jiǎng)游铮缟虡I(yè)上有用的溫血?jiǎng)游?，例如嚙齒類動(dòng)物，如小鼠、兔或大鼠，或豚鼠。本發(fā)明還包括包含N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((2-氟-4-(2-氨基甲?；?-4_吡啶基氧)苯基)脲和生理學(xué)上認(rèn)可的載體的藥物組合物。
本發(fā)明化合物可通過(guò)注射、吸入或噴灑或直腸，經(jīng)口、皮膚、胃腸外給予，或以單位制劑劑型給予?！白⑸浣o予”包括靜脈、肌內(nèi)、皮下和胃腸外注射，以及應(yīng)用輸液技術(shù)。皮膚給藥包括外用或透皮給予。一種或多種化合物可與一種或多種藥學(xué)上認(rèn)可的無(wú)毒載體，以及視需要而定的其他活性成分共存?？谟媒M合物可按照任何藥物組合物制造領(lǐng)域已知的合適方法制備。為了改善制劑口感，所述組合物可含一種或多種以下試劑稀釋劑，甜味劑，香料，著色劑和防腐劑。片劑含有活性成分，它們與藥學(xué)上認(rèn)可的、適合片劑生產(chǎn)的無(wú)毒賦形劑混合。所述賦形劑例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣 ，碳酸鈉，乳糖，磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑和崩解劑，例如玉米淀粉或藻酸；黏合劑，例如硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石粉。片劑可以沒(méi)有包衣，也可以用已知技術(shù)進(jìn)行包裹，以延遲其在胃腸道內(nèi)的崩解與吸收，提供長(zhǎng)期的持續(xù)作用。例如，可采用諸如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之類延時(shí)物質(zhì)。所述化合物也可以制成固體，快釋形式?？诜苿┻€可以是硬明膠膠囊，其中的活性成分與例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土等惰性固體稀釋劑相混合，或者是軟明膠膠囊，其中的活性成分與水或例如花生油、液體石蠟或橄欖油等油混合。也可使用含有活性物質(zhì)與適合制造水性懸浮液的賦形劑混合的水性懸浮液。所述賦形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維索鈉，甲基纖維素，羥基丙基-甲基纖維素，藻酸鈉，聚乙烯基吡咯烷酮，西黃蓍膠和阿拉伯樹(shù)膠；分散劑或潤(rùn)濕劑可以是天然磷脂，例如卵磷脂，或環(huán)氧乙烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如硬脂酸聚氧乙烯酯，或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七氧乙烯十六烷醇，或環(huán)氧乙烷與脂肪酸與己糖醇所成偏酯的縮合產(chǎn)物，例如單油酸聚氧乙烯山梨醇酯。水性懸浮液還可含有一種或多種防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種香料，和一種或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。適合加水成為水性懸浮液的可分散粉末或顆粒中，活性成分與分散劑或潤(rùn)濕劑，懸浮劑和一種或多種防腐劑混合。合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑可以上文所述為例。還可以含其他賦形劑，例如甜味劑，香料和著色劑?；衔锏男问竭€可以是非水性液體制劑，例如油性懸浮液，這可以通過(guò)將活性成分懸浮在花生油、橄欖油、芝麻油或花生油等植物油或諸如液體石蠟等礦物油中來(lái)配制。該油性懸浮液可含增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。為了改善口感，可加入上述甜味劑和香料。所述組合物可通過(guò)添加諸如抗壞血酸等抗氧化劑來(lái)保質(zhì)。本發(fā)明藥物組合物的形式還可以是水包油乳液。油相可以是諸如橄欖油或花生油等植物油或例如液體蜂蠟等礦物油，或它們的混合物。合適的乳化劑可以是西黃蓍膠和阿拉伯樹(shù)膠等天然樹(shù)膠，或天然磷脂，例如大豆卵磷脂或卵磷脂；脂肪酸與脫水己糖醇形成的偏酯，例如但油酸脫水山梨醇酯；所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如單油酸聚氧乙烯脫水山梨醇酯。所述乳液還可含有甜味劑和香料。也可用例如甘油、聚丙二醇、山梨醇或蔗糖等甜味劑配制糖漿和酏劑。這類制劑還可含有潤(rùn)藥，防腐劑和香料及著色劑。本發(fā)明的藥物組合物以本身已知的方法制備，例如通過(guò)常規(guī)的混合、制粒、成型、溶解或凍干方法制備。優(yōu)選使用活性成分的溶液，另外還可使用混懸液或分散體，尤其是等張的水溶液、分散體或混懸液，例如在僅含有活性物質(zhì)或含有活性物質(zhì)與載體例如甘露醇的凍干組合物的情況下，這些劑型可以在使用前制備。藥物組合物可以被滅菌和/或包含賦形劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑和/或乳化劑、增溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑，并以本身已知的方法制備，例如通過(guò)常規(guī)的溶解或凍干方法制備。所述的溶液或混懸液可以包含增粘物質(zhì)例如羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明膠或增溶劑例如Tween 80。在油中的混懸液包含常規(guī)用于注射目的的植物油、合成油或半合成油作為油性組分?？商峒暗娜缬绕涫且后w脂肪酸酯，其包含具有8至22個(gè)、尤其是12至22個(gè)碳原子的長(zhǎng)鏈脂肪酸作為酸組分，例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蘧酸、十五烷酸、棕櫚酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸或相應(yīng)的不飽和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸或亞油酸，任選地加入抗氧化劑，例如維生素Ε、β-胡蘿卜素或3，5-二-叔丁基-4-羥基甲苯。這些脂肪酸酯的醇組分具有最多6個(gè)碳原子，為單-或多-元醇，例如單_、二-或三-元醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或它們的異構(gòu)體，但是尤其是乙二醇和甘油。因此，可以提及的脂肪酸酯的例子有油酸乙酯、肉豆蘧酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯等，但是尤其是植物油，例如棉子油、杏仁油、橄欖油、芝麻油、豆油和更尤其是花生油。注射組合物的制備在無(wú)菌條件下以常規(guī)方法進(jìn)行，將其引入到例如安瓿或小瓶中 和容器的密封也是在無(wú)菌條件下以常規(guī)方法進(jìn)行的。用于口服施用的藥物組合物可以例如通過(guò)以下方法獲得將活性成分與一種或多種固體載體混合，將得到的混合物制粒，如果合適，將混合物或顆粒加工(如果需要，酌情加入另外的賦形劑)成片劑或糖衣丸的芯。合適的載體尤其是填充劑，例如糖如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇、纖維素制品和/或磷酸鈣例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，還有粘合劑，例如淀粉如玉米、小麥、米或馬鈴薯淀粉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或如果需要，崩解劑，例如以上提到的淀粉，還有羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸或其鹽，例如藻酸鈉。另外的賦形劑尤其是流動(dòng)性調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其鹽，例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇或其衍生物。糖衣丸芯可以具有合適的包衣，任選腸溶衣，尤其是使用濃糖溶液，所述濃糖溶液可以含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦，或使用在合適有機(jī)溶劑或溶劑混合物中的包衣溶液，或者對(duì)于腸溶衣的制備，使用合適的纖維素制品的溶液，例如醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。可以向片劑或糖衣丸包衣中加入著色劑或色素，例如為了鑒別目的或?yàn)榱孙@示活性成分的不同劑量。用于口服施用的藥物組合物還有硬明膠膠囊和由明膠和增塑劑例如甘油或山梨醇組成的軟密封膠囊。硬明膠膠囊可以含有顆粒形式的活性成分，例如混合有填充劑如玉米淀粉、粘合劑和/或助流劑如滑石粉或硬脂酸鎂以及任選地穩(wěn)定劑的顆粒形式的活性成分。在軟膠囊中，活性成分優(yōu)選溶解或混懸在合適的液體賦形劑中，例如脂肪油、石蠟油或液體聚乙二醇或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯，同樣可以加入穩(wěn)定劑和清潔劑，例如聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類的清潔劑。合適的可直腸施用的藥物組合物有例如栓劑，其由活性成分與栓劑基質(zhì)的混合物組成。合適的栓劑基質(zhì)有例如天然或合成的甘油三酯、鏈烷烴、聚乙二醇或高級(jí)鏈烷醇。對(duì)于胃腸外施用，尤其適合的是水溶性形式、例如水溶性鹽形式的活性成分的水性溶液，或水性注射混懸液，其包含增粘物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇和/或葡聚糖，以及如果需要，還含有穩(wěn)定劑。任選地與賦形劑一起的活性成分也可以是凍干物的形式，其可以在胃腸外施用前通過(guò)加入合適的溶劑被制成溶液。用于例如胃腸外施用的溶液也可以以輸液形式被使用。優(yōu)選的防腐劑有例如抗氧化劑如抗壞血酸或殺微生物劑如山梨酸或苯甲酸。在本文中所有使用N- ((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’ - ((2_氟_4_ (2_氨基甲?；?-4_吡啶基氧)苯基)脲的治療方案中，每日口服劑量以0.01-200mg/kg體重為佳。注射，包括靜脈、肌內(nèi)、皮下和胃腸外注射和應(yīng)用輸入技術(shù)，的每日劑量以0.01-200mg/kg體重為佳。直腸給藥的日劑量以0.01-200mg/kg體重為佳。外用的每日劑量以每日I至4次，沒(méi)每次O. l-200mg為佳。吸入的每日劑量以O(shè). Ol-lOmg/kg體重為佳。本領(lǐng)域技術(shù)人員將看出，具體的給藥方式取決于多種因素，這些都是在常規(guī)給藥時(shí)?？紤]的。然而，還可以看出，特定患者的具體劑量取決于包括所用具體化合物的活性、患者年齡、患者體重、患者總體健康狀況、患者性別、患者飲食、給藥時(shí)間、給藥途徑、排出速度、藥物組合和當(dāng)前所治病情的嚴(yán)重程度等多種因素。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將發(fā)現(xiàn)，最佳治療程式，即一定天數(shù)內(nèi)的治療方式和N-((4-氯-3- 二氟甲基)苯基)-N’ -((2-氟-4-(2-氨基甲?；?-4_吡啶基氧)苯基)脲或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽的日給藥次數(shù)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可用常規(guī)治療試驗(yàn)來(lái)確定。顯然，具體患者的具體記錄水平取決于多種因素，包括所用具體化合物的活性、患者年齡、患者體重、患者總體健康狀況、患者性別、患者飲食、給藥時(shí)間、給藥途徑、排出速度、藥物組合和當(dāng)前所治病情的嚴(yán)重程度。本發(fā)明化合物可由已知化合物(或以可由已知化合物制得的原料作為起始物)，通過(guò)例如后文所述的一般方法來(lái)制備。可以后文所述的常用方法測(cè)定各化合物已知VEGFR-2激酶的活性。以下實(shí)施例僅作說(shuō)明，而非限定。一般方法本發(fā)明的化合物是利用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法根據(jù)如下所述的通用反應(yīng)流程制備的。
權(quán)利要求
1.式⑴N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)_N’- ((2-氟-4-(2-氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯基)脲或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.權(quán)利要求I所述的化合物，它是式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，選自 a)有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸的堿式鹽，所述有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸，磷酸、甲磺酸、三氟磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、I-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸，三氟乙酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸，苯甲酸、水楊酸、苯基乙酸或杏仁酸；和 b)含陽(yáng)離子的有機(jī)和無(wú)機(jī)堿的酸式鹽，所述陽(yáng)離子選自堿金屬陽(yáng)離子、堿土金屬陽(yáng)離子、銨離子、脂族取代的銨離子或芳族取代的銨離子。
3.用于治療癌癥的藥物組合物，包含權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和生理上合適的載體。
4.權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造抑制VEGFR-2等激酶介導(dǎo)疾病的藥物的用途。
5.權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造抑制VEGFR-2等激酶介導(dǎo)的癌性細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的藥物的用途。
6.權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療癌癥疾病藥物上的用途。
7.權(quán)利要求6所述的用途，其中所述的癌癥是實(shí)質(zhì)癌、腎癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膀胱癌、白血病、黑素瘤、胃癌，結(jié)腸直腸癌、內(nèi)分泌癌、急性髓樣白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、間皮癌、血管肉瘤、腎上腺皮質(zhì)腺癌、子宮內(nèi)膜癌及神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
8.權(quán)利要求6所述的用途，其中所述癌癥是腎癌、肝癌、肺癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、乳腺癌及血管肉瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用作VEGFR-2激酶抑制劑的N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((2-氟-4-(2-氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯基)脲，及其用于制備治療VEGFR-2所介導(dǎo)疾病的藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61P35/04GK102643229SQ20121001248
公開(kāi)日2012年8月22日 申請(qǐng)日期2012年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月17日
發(fā)明者張世喜, 方垂, 譚玉婷 申請(qǐng)人:湖南有色凱鉑生物藥業(yè)有限公司