專利名稱：共擔(dān)載順鉑和阿霉素的復(fù)合物、膠束及膠束的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及高分子藥物領(lǐng)域，特別涉及共擔(dān)載順鉬和阿霉素的復(fù)合物、膠束及膠束的制備方法。
背景技術(shù)：
由于腫瘤的耐藥性，傳統(tǒng)的單一藥物化療對(duì)腫瘤的療效不佳，且腫瘤細(xì)胞對(duì)傳統(tǒng)的單一的藥物并不敏感。近年來,聯(lián)合化療已逐漸成為腫瘤化療的主流方案。聯(lián)合化療指聯(lián)合應(yīng)用兩種或兩種以上無交叉性且有協(xié)同作用的藥物治療腫瘤性疾病，其目的為增加療效，減小毒副作用，減少耐藥性或延緩耐藥的出現(xiàn)，并達(dá)到最大藥效能力。
聯(lián)合化療方案應(yīng)遵循以下原則1、聯(lián)合化療方案中的各種藥物，在單獨(dú)使用時(shí)對(duì)該癌癥是有效的；2、盡量選擇作用機(jī)制、作用時(shí)間不同的藥物組成聯(lián)合化療方案，以便更好的發(fā)揮協(xié)同作用；3、盡量選擇毒副作用不同的藥物聯(lián)合，以免毒性相加，使患者難以忍耐。
臨床使用的聯(lián)合化療方案已經(jīng)逐漸多樣化，一些經(jīng)典的聯(lián)合方案如晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的一線標(biāo)準(zhǔn)治療，是以鉬類(順鉬或卡鉬)為基礎(chǔ)，聯(lián)合其他藥物(多西他賽、泰素、吉西他濱、長春瑞濱)的兩藥方案；晚期卵巢上皮癌的一線化療標(biāo)準(zhǔn)方案是紫杉醇聯(lián)合卡鉬的兩藥方案；小細(xì)胞肺癌(ED-SCLC)的一線化療的標(biāo)準(zhǔn)方案是依托泊苷聯(lián)合順鉬(EP);宮內(nèi)膜癌的一線聯(lián)合化療方案為環(huán)磷酰胺、阿霉素以及順鉬的三藥方案；晚期胃癌的一線聯(lián)合化療方案以五氟尿嘧啶聯(lián)合順鉬為主。上述多發(fā)性癌癥的治療方案中都含有鉬類藥物。
為了提高藥效，降低小分子藥物化療時(shí)的毒性，高分子材料經(jīng)常用來作為藥物輸送的載體。近期迅速發(fā)展起來的是微米和納米尺度的高分子載體，如膠束、囊泡和納米顆粒等，這類高分子載體可有效的將藥物分子分散到其中，利用載體的各種響應(yīng)方式，實(shí)現(xiàn)藥物的輸送和控制釋放。腫瘤部位血管豐富、血管壁間隙較寬、結(jié)構(gòu)完整性差，淋巴回流缺失， 造成大分子類物質(zhì)和脂質(zhì)顆粒具有高通透性和滯留性。因而，納米至微米尺寸的藥物擔(dān)載體系具有顯著的“增強(qiáng)的滲透和滯留效應(yīng)”，即EPR效應(yīng)。利用EPR效應(yīng)這種被動(dòng)靶向方式， 可使藥物在腫瘤部位有效聚集，同時(shí)減小非病灶部位的毒副作用。
腫瘤細(xì)胞內(nèi)環(huán)境主要表現(xiàn)為“三低一高”，即低氧、低糖、低pH值和高谷胱甘肽濃度，其中尤為顯著的是低pH值,晚期內(nèi)涵體和溶酶體的pH值可低至5. O (Advanced Functional Materialsl9 (22) : 3580-3589)。針對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的特點(diǎn)，以不同方式在載體中埋設(shè)刺激響應(yīng)型的“開關(guān)”，可降低藥物對(duì)正常組織的毒性，促進(jìn)藥物在靶點(diǎn)位置的釋放，從而提聞藥物療效。
近年來，抗癌藥載體的設(shè)計(jì)和研究已經(jīng)取得很大進(jìn)展。然而，目前的高分子載體多為擔(dān)載單一藥物的載藥體系，且多數(shù)載體可控性差，限制了其進(jìn)一步應(yīng)用。單一載體共擔(dān)載兩種藥物不僅可以降低小分子藥物聯(lián)合化療時(shí)的毒副作用，還可以促進(jìn)藥物在腫瘤部位的富集，同時(shí)減少給藥次數(shù)，降低病人痛苦，提高病人生活質(zhì)量。由于不同藥物分子的親疏水性、電荷性質(zhì)及分子量等差異較大`，因此現(xiàn)有抗癌藥物的上市產(chǎn)品中，鮮有共擔(dān)載兩種藥物的高分子載藥體系，尤其是共擔(dān)載順鉬與阿霉素的載藥體系，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足市場的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決的技術(shù)問題在于提供一種共擔(dān)載順鉬和阿霉素的高分子膠束及膠束的制備方法，所述膠束在生理?xiàng)l件下可穩(wěn)定擔(dān)載順鉬及阿霉素，并且其釋放具有PH值敏感性。本發(fā)明提供一種共擔(dān)載順鉬和阿霉素的復(fù)合物，由順鉬、阿霉素與嵌段共聚物復(fù)合而成，順鉬與嵌段共聚物通過配位作用復(fù)合，阿霉素與嵌段共聚物通過靜電作用復(fù)合，所述嵌段共聚物具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)；
權(quán)利要求
1.一種共擔(dān)載順鉬和阿霉素的復(fù)合物，由順鉬、阿霉素與嵌段共聚物復(fù)合而成，順鉬與嵌段共聚物通過配位作用復(fù)合，阿霉素與嵌段共聚物通過靜電作用復(fù)合，所述嵌段共聚物具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合物，其特征在于，所述嵌段共聚物與阿霉素的質(zhì)量比的比值小于20，所述嵌段共聚物的羧基與順鉬中Pt的摩爾比的比值小于10。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合物，其特征在于，所述保護(hù)基為Cl C6的烷基或苯甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合物，其特征在于，所述R1獨(dú)立地選自Cl C40烷基或由氨基、巰基、糖殘基、醛基、羧基、乙烯基、炔基、丁二酰亞胺、馬來酰亞胺、生物素、R⑶短肽、 LHRH短肽或葉酸取代的烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合物，其特征在于，所述R4獨(dú)立地選自C4 C20的烷基、 苯甲基、膽固醇基、膽酸基或脫氧膽酸基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合物，其特征在于,R1是甲基；R2為-NH-;R3是氫和苯甲基， 且氫占全部R3基團(tuán)的60%以上；R4是氫。
7.一種共擔(dān)載順鉬和阿霉素的復(fù)合物膠束，包括權(quán)利要求f 6任意一項(xiàng)所述的共擔(dān)載順鉬和阿霉素的復(fù)合物和水性介質(zhì)。
8.一種共擔(dān)載順鉬和阿霉素的膠束的制備方法，包括以下步驟將阿霉素、順鉬和具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)的嵌段共聚物在水性介質(zhì)中反應(yīng)，得到共擔(dān)載順鉬和阿霉素的膠束；
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述嵌段共聚物與阿霉素的質(zhì)量比的比值小于20。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述嵌段共聚物的羧基與順鉬中Pt的摩爾比的比值為小于10。
全文摘要
本發(fā)明提供一種共擔(dān)載順鉑和阿霉素的復(fù)合物，膠束及膠束的制備方法。所述復(fù)合物由順鉑、阿霉素與嵌段共聚物復(fù)合而成，順鉑與嵌段共聚物通過配位作用復(fù)合，阿霉素與嵌段共聚物通過靜電作用復(fù)合，所述嵌段共聚物具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)。共擔(dān)載順鉑和阿霉素的復(fù)合物膠束，包括所述共擔(dān)載順鉑和阿霉素的復(fù)合物和水性介質(zhì)。所述復(fù)合物膠束的制備方法為將阿霉素、順鉑和具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)的嵌段共聚物在水性介質(zhì)中反應(yīng)，得到共擔(dān)載順鉑和阿霉素的膠束。所述復(fù)合物膠束在生理?xiàng)l件下可穩(wěn)定擔(dān)載順鉑及阿霉素，并且其釋放具有pH值敏感性。
文檔編號(hào)A61K31/704GK103055324SQ20131003939
公開日2013年4月24日 申請(qǐng)日期2013年1月31日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月31日
發(fā)明者湯朝暉, 李明強(qiáng), 林堅(jiān), 宋萬通, 呂世賢, 陳學(xué)思 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所