專利名稱：西他沙星片組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥品領(lǐng)域，尤其涉及一種西他沙星片組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
治療細菌性感染的方法主要為抗菌藥治療?？咕幇ㄈ斯ず铣煽咕?如喹諾酮類)和抗生素，抗菌藥物的作用機制一般為特異性地干擾或阻斷細菌所特有的某些關(guān)鍵性環(huán)節(jié)，從而在宿主細胞和細菌之間發(fā)揮選擇性抗菌作用。常見抗菌藥物的作用機制如下:
抑制細菌細胞壁合成如β內(nèi)酰胺類藥物能與細菌胞漿膜上的青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合，使轉(zhuǎn)肽酶失活，阻止肽聚糖形成，從而抑制細菌細胞壁的合成，菌體失去滲透屏障而膨脹，裂解，同時借助細菌的自溶酶溶解而產(chǎn)生抗菌作用。代表藥物有青霉素類藥物和頭孢菌素抗生素。影響胞漿膜通透性影響胞漿膜生物活性的抗生素包括多烯類抗真菌藥(兩性霉素B等)和多粘菌素類。多粘菌素類藥物結(jié)構(gòu)中的親水基團可與胞漿膜中磷脂的磷酸基形成復(fù)合物，干擾膜的生物學功能。因革蘭氏陰性菌含有較多的磷脂，故主要對革蘭氏陰性菌有效。抑制蛋白質(zhì)合成細菌核糖體為70S，由30S和50S亞基組成。某些抗生素對細菌核糖體具有高度選擇性，抑制蛋白質(zhì)合成，從而產(chǎn)生抑菌或殺菌作用。如氯霉素，林可霉素類和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作用于50S亞基，而四環(huán)素類和氨基糖苷類抗生素則作用于30S亞基。

影響葉酸及核糖代謝磺胺類藥物與二氫葉酸的合成原料對氨苯甲酸(PABA)結(jié)構(gòu)相似，競爭性抑制二氫葉酸合成，從而發(fā)揮抑菌作用。喹諾酮類藥物抑制DNA促旋酶和拓撲異構(gòu)酶，阻礙細菌DNA復(fù)制而產(chǎn)生殺菌作用。喹諾酮類藥物是臨床常用抗菌藥，自第一代喹諾酮類藥物問世以來，已經(jīng)相繼研制開發(fā)了幾代產(chǎn)品，經(jīng)過30多年的發(fā)展，尤其是20世紀80年代氟喹諾酮類藥物的快速發(fā)展，已經(jīng)成為臨床上最常用的抗菌藥，應(yīng)用最廣泛的有以下幾種:
環(huán)丙沙星:是德國拜耳藥廠于1983年創(chuàng)制，其對銅綠假單胞菌、腸球菌、肺炎鏈球菌、綠膿桿菌等有抗菌作用，多數(shù)厭氧菌對環(huán)丙沙星不敏感。主要用于敏感菌所引起的呼吸道，泌尿系統(tǒng)，腸道及骨與關(guān)節(jié)和皮膚軟組織感染等。常見不良反應(yīng)有消化系統(tǒng)癥狀:惡心、燒心、胃部不適等；神經(jīng)系統(tǒng)癥狀:如眩暈、步態(tài)不穩(wěn)等；過敏反應(yīng):如蕁麻疹等?？烧T發(fā)跟腱炎和跟腱斷裂；嚴重腎功能障礙者慎用。左氧氟沙星:是氧氟沙星的S型異構(gòu)體，對MRSA、表皮葡萄球菌、鏈球菌，腸球菌的抗菌活性強于環(huán)丙沙星；對厭氧菌、支原體、衣原體及軍團菌也有殺滅作用。對敏感菌引起的各種急慢性感染，包括呼吸道、泌尿生殖系、婦產(chǎn)科、皮膚、口腔等感染均有良好效果。不良反應(yīng)發(fā)生率低，主要為胃腸道反應(yīng)。加替沙星:由日本杏林公司研制，其1.5水合物由Bristol-Myers Squibb公司于1999年底在美國上市，對革蘭氏陽性菌和陰性菌，厭氧菌，衣原體和支原體等具有強抗菌作用。單次口服血藥峰濃度與劑量呈線性關(guān)系，AUC也與劑量成比例，t1/20為7-8小時，尿中排泄率為82%-88% (主要為原藥)。臨床劑量為200-400mg/d，分兩次口服。應(yīng)用于呼吸系統(tǒng)，泌尿系統(tǒng)，皮膚和五官科，婦產(chǎn)科等感染。主要不良反應(yīng)為消化道癥狀和中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常。托氟沙星:是日本富士山化學工業(yè)公司綜合研究所研制的氟喹諾酮類抗菌劑，臨床使用的是其對甲苯磺酸鹽一水合物，目前在臨床上用于治療敏感菌所引起的呼吸系統(tǒng)，泌尿生殖系統(tǒng)，膽道，腸道及皮膚軟組織等的輕中度感染。托氟沙星具有廣譜活性，特別是對金黃色葡萄球菌，鏈球菌等革蘭氏陽性菌以及消化鏈球菌，擬桿菌等厭氧菌也有抗菌作用。臨床常見不良反應(yīng)有過敏反應(yīng):皮疹，瘙癢，紅斑等和消化道系統(tǒng)，神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。實驗室檢查主要有谷草轉(zhuǎn)氨酶，谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高。司帕沙星:為大日本制藥株式會社開發(fā)的產(chǎn)品，于1993年在日本上市，商品名為Spara0臨床治療敏感菌所引起的泌尿生殖系統(tǒng)，腸道，膽道，呼吸系統(tǒng)，皮膚軟組織系統(tǒng)，口腔科的輕中度感染。其臨床不良反應(yīng)較低，主要為消化道反應(yīng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，過敏反應(yīng)及實驗室檢查異常。西他沙星:是日本第一三共株式會社開發(fā)的新一代廣譜氟喹諾酮抗菌藥，用于治療對本藥敏感的葡萄球菌屬、腸球菌屬、大腸桿菌、弗氏檸檬酸桿菌屬、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、肺炎衣原體、肺炎支原體等感染的病癥。適應(yīng)癥包括:喉頭炎，扁桃體炎，急性支氣管炎、肺炎、慢性呼吸器官病變的二次感染；膀胱炎、腎盂炎、尿道炎；中耳炎、副鼻腔炎；牙周炎、牙冠周炎等。目前，國內(nèi)西他沙星片缺少自主研發(fā)的藥物，且價格較高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種西他沙星片組合物，其藥效好、成本低。本發(fā)明還提供一種西他沙星片組合物的制備方法，其工藝簡便。本發(fā)明實施例提供一種西他沙星片組合物，其包括片芯以及包衣，所述片芯有效成分包括以下重量比例的組分:西他沙星33 34%、甘露醇37 39%、淀粉20 21%、羥丙基纖維素6 7%、羥丙基甲基纖維素1.3^1.4%、硬脂酸鎂0.擴1%，所述包衣包括以下重量比例的組分:歐巴代:13 14%、純水86% 87%。
優(yōu)選地，所述片芯有效成分包括以下重量比例的組分:西他沙星33.2%、甘露醇38%、淀粉20.5%、羥丙基纖維素6.2%、羥丙基甲基纖維素1.3%、硬脂酸鎂0.9%，所述包衣包括以下重量比例的組分:歐巴代:13.3%、純水86.7%。甘露醇(Mannitol)是最早進入人們生活的一種功能性糖醇,其實唯--種不易
吸潮的六元糖醇，同時具有甜度適宜、熱量低、無毒副作用等特點。甘露醇是醇的一種，是重要的脫水劑，在醫(yī)藥方面具有重要的用途，用20%的甘露醇溶液進行靜脈注射可產(chǎn)生利尿作用，可用于治療腦水腫，顱內(nèi)壓增高和其它各種水腫，亦可用于治療青光眼，以降低眼內(nèi)壓.在人體生理代謝中，它與其他功能糖醇一樣，具有與胰島素無關(guān)，不提高血糖值，不致頻齒等特點。淀粉是人體必需的營養(yǎng)物質(zhì)。在人體中的消化酶的作用下，淀粉會逐漸變成葡萄糖分子。葡萄糖在生物學領(lǐng)域具有重要地位，是活細胞的能量來源和新陳代謝中間產(chǎn)物，它是一種能直接吸收利用，補充熱能的碳水化合物，是人體所需能量的主要來源，在體內(nèi)被氧化成二氧化碳和水，并同時供給熱量，或以糖原形式貯存。能促進肝臟的解毒功能，對肝臟有保護作用。是生物體內(nèi)最為常見的能源物資。制作上述西他沙星片組合物的方法，包括以下步驟:
粉碎過篩:將西他沙星粉碎后過80目篩,其他輔料均過80目篩。制粒:將西他沙星、甘露醇、淀粉、羥丙基纖維素重量的0.9^1%置于高速濕法混合制粒機中，混合均勻，羥丙基甲基纖維素配制成5%的羥丙基甲基纖維素水溶液為粘合劑，將粘合劑與制粒機中的原輔料混合制成濕顆粒。干燥:濕顆粒于55-65°C下通風干燥成為干顆粒。整粒:干顆粒經(jīng)30目篩整粒?？偦?稱取硬脂酸鎂及余量羥丙基纖維素，與干顆粒一并置于混合機中混合均勻。 壓片:混合后的顆粒進行壓片，即得成品。優(yōu)選地，在所述總混步驟與所述壓片步驟之間還具有中間品檢測步驟。優(yōu)選地，所述壓片步驟之后還具有包衣步驟，所述包衣步驟具體為:用適量純水與歐巴代配成包衣液，涂覆在藥片表面并干燥。本發(fā)明實施例所述西他沙星片組合物，有益效果是:
選用低成本、數(shù)量少的輔料，制備成為藥效與現(xiàn)有的西他沙星片相同的片劑，藥物成本低、基本無副作用。選用羥丙基甲基纖維素作為粘合劑，提高藥物的溶出性，便于制粒。
具體實施例方式為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點更加清楚，下面將對本發(fā)明作進一步地詳細描述。實施例1:
本實施例提供一種西他沙星片組合物，藥物有效成分包括以下重量比例的組分:
片芯:西他沙星 53.3g(相當于 50g C19H18ClF2N3O3 50g)、甘露醇 61.15g、淀粉 32.13 g、羥丙基纖維素11.27g、羥丙基甲基纖維素2.25g、硬脂酸鎂1.53g。包衣:歐巴代(OPADRYXY WHITE) 4.13 g、純水 30.29 g。本實施例西他沙星片組合物的制備方法包括以下步驟:
粉碎過篩:將西他沙星粉碎后過80目篩，其他片芯輔料均過80目篩。制粒:將西他沙星、甘露醇、淀粉、1.61 g羥丙基纖維素置于高速濕法混合制粒機中，混合均勻，將羥丙基甲基纖維素配制成5%的羥丙基甲基纖維素水溶液作為粘合劑，將粘合劑與制粒機中的原輔料混合制成1000片濕顆粒。干燥:濕顆粒于55-65°C下通風干燥成為干顆粒。整粒:干顆粒經(jīng)30目篩整粒?？偦?稱取硬脂酸鎂及余量羥丙基纖維素，與干顆粒一并置于混合機中混合均勻。中間品檢測步驟:檢測總混步驟得到的中間品的休止角等參數(shù)，若符合標準，則進行下一步。
壓片:混合后的顆粒進行壓片。包衣:用純水與歐巴代配成包衣液，涂覆在藥片表面并干燥，得1000片成品，每片含純西他沙星50mg。實施例2:
本實施例提供一種西他沙星片組合物，藥物有效成分包括以下重量比例的組分:
片芯:西他沙星 53.2g (相當于 50g C19H18ClF2N3O3 50g)、甘露醇 59.74g、淀粉 33.93 g、羥丙基纖維素10.Sg、羥丙基甲基纖維素2.lg、硬脂酸鎂1.64g。包衣:歐巴代(OPADRYXY WHITE) 4.54 g、純水 30.39 g。本實施例西他沙星片組合物的制備方法包括以下步驟:
粉碎過篩:將西他沙星粉碎后過80目篩，其他片芯輔料均過80目篩。制粒:將西他沙星、甘露醇、淀粉、1.49 g羥丙基纖維素置于高速濕法混合制粒機中，混合均勻，將羥丙基甲基纖維素配制成5%的羥丙基甲基纖維素水溶液作為粘合劑，將粘合劑與制粒機中的原輔料混合制成1000片濕顆粒。干燥:濕顆粒于55-65°C下通風干燥成為干顆粒。整粒:干顆粒經(jīng)30目篩整粒?？偦?稱取硬脂酸鎂及余量羥丙基纖維素，與干顆粒一并置于混合機中混合均勻。中間品檢測步驟:檢測總混步驟得到的中間品的休止角等參數(shù)，若符合標準，則進行下一步。壓片:混合后的顆粒進行壓片。包衣:用純水與歐巴代配成包衣液，涂覆在藥片表面并干燥，得1000片成品，每片含純西他沙星50mg。實施例3:
本實施例提供一種西他沙星片組合物，藥物有效成分包括以下重量比例的組分:
片芯:西他沙星54.9g (相當于50g C19H18ClF2N3O3 50g)、甘露醇60.8g、淀粉32.3g、羥丙基纖維素9.69g、羥丙基甲基纖維素2.27g、硬脂酸鎂1.46g。包衣:歐巴代(OPADRYXY WHITE) 5.72 g、純水 30.29 g。本實施例西他沙星片組合物的制備方法包括以下步驟:
粉碎過篩:將西他沙星粉碎后過80目篩，其他片芯輔料均過80目篩。制粒:將西他沙星、甘露醇、淀粉、1.65 g羥丙基纖維素置于高速濕法混合制粒機中，混合均勻，將羥丙基甲基纖維素配制成5%的羥丙基甲基纖維素水溶液作為粘合劑，將粘合劑與制粒機中的原輔料混合制成1000片濕顆粒。干燥:濕顆粒于55-65°C下通風干燥成為干顆粒。整粒:干顆粒經(jīng)30目篩整粒?？偦?稱取硬脂酸鎂及余量羥丙基纖維素，與干顆粒一并置于混合機中混合均勻。中間品檢測步驟:檢測總混步驟得到的中間品的休止角等參數(shù)，若符合標準，則進行下一步。 壓片:混合后的顆粒進行壓片。包衣:用純水與歐巴代配成包衣液，涂覆在藥片表面并干燥，得1000片成品，每片含純西他沙星50mg。
以上幾個實施例中，甘露醇(Mannitol)是最早進入人們生活的一種功能性糖醇，其實唯一一種不易吸潮的六元糖醇，同時具有甜度適宜、熱量低、無毒副作用等特點。在人體生理代謝中，它與其他功能糖醇一樣，具有與胰島素無關(guān)，不提高血糖值，不致齲齒等特點。羥丙基甲纖維素(HPMC)為纖維素衍生物，是具有較為廣泛的優(yōu)良性能的藥用高分子材料。羥丙基甲纖維素為白色或微黃色粉末，無臭、無味，對熱、光、濕均有相當?shù)姆€(wěn)定性，能溶于60°C以下任何PH值的水中以及70%以下的乙醇，丙酮，異丙酮和二氯甲烷的混合溶媒(I:1)中，不溶于熱水及60%以上的糖漿。其作為藥物的粘合劑，還可提高藥物的溶出性。以上實施例f 3所制得的西他沙星片組合物用量為:針對成人，I次50mg(片劑:I片)，口服I日2次。另外，對于效果不明顯的癥例，可以I次IOOmg(片劑:2片)，口服I日2次。適應(yīng)癥:咽頭、喉頭炎，扁桃體炎、急性支氣管炎、肺炎、慢性呼吸器官病變的二次感染；膀胱炎、腎盂炎、尿道炎。子宮頸管炎；中耳炎、副鼻腔炎；牙周炎、牙冠周炎、顳顎炎
坐寸ο根據(jù)以上用量，對87例進行3天以上抗菌化學療法而沒有效果的患者，給藥后83例的臨床效果判定為有效。其中對頭孢烯類抗菌藥無效32例及紅霉素系抗菌藥無效24例全部有效。證明西他沙星針對其他藥物無效的病例其有效性是可以期待的。臨床試驗:臨床試驗1220例中409例(33.5%)觀察到副作用(包括臨床檢查值異常變動)，主要副作 用有:腹瀉69例(5.7%)、軟便86例(7.0%)、頭痛26例(2.1%)、ALT(GPT)上升72例(5.9%)、AST (GOT)上升59例(4.8%)、嗜酸性粒細胞數(shù)增加47例(3.9%)等。在上市后臨床使用調(diào)查中(2008年12月 2010年11月)，評估的3331例中148例(4.4%)有副作用(包括臨床檢查值異常變動)，主要副作用有，腹瀉41例(1.2%)、軟便14例(0.4%)、ALT (GPT)上升 22 例(0.7%)、AST (GOT)上升 16 例(0.5%)、皮疹 12 例(0.4%)等，qi 證明其副作用都是輕微的，無需停藥。以上是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應(yīng)當指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也視為本發(fā)明的保護范圍。
權(quán)利要求
1.一種西他沙星片組合物，包括片芯以及包衣，其特征在于: 所述片芯有效成分包括以下重量比例的組分:西他沙星33 34%、甘露醇37 39%、淀粉2(Γ21%、羥丙基纖維素6 7%、羥丙基甲基纖維素1.3^1.4%、硬脂酸鎂0.9^1% ； 所述包衣包括以下重量比例的組分:歐巴代:13 14%、純水86°/Γ87%。
2.如權(quán)利要求1所述西他沙星片組合物，其特征在于: 所述片芯藥物有效成分包括以下重量比例的組分:西他沙星33.2%、甘露醇38%、淀粉20.5%、羥丙基纖維素6.2%、羥丙基甲基纖維素1.3%、硬脂酸鎂0.9% ； 所述包衣包括以下重量比例的組分:歐巴代13.3%、純水86.7%。
3.一種制作權(quán)利要求f 2任一項所述西他沙星片組合物的方法，其特征在于，包括以下步驟: 粉碎過篩:將西他沙星粉碎后過80目篩,其他輔料過80目篩； 制粒:將西他沙星、甘露醇、淀粉、羥丙基纖維素重量的0.9 1%置于高速濕法混合制粒機中，混合均勻，羥丙基甲基纖維素配制成5%的羥丙基甲基纖維素水溶液為粘合劑，將粘合劑與制粒機中的原輔料混合制成濕顆粒； 干燥:濕顆粒于55-65°C下通風干燥成為干顆粒； 整粒:干顆粒經(jīng)30目篩整粒； 總混:稱取硬脂酸鎂及余量羥丙基纖維素，與干顆粒一并置于混合機中混合均勻； 壓片:混合后的顆粒行壓片，即得成品。
4.如權(quán)利要求3所述西他沙星片組合物的制備方法，其特征在于: 在所述總混步驟與所述壓片步驟之間還具有中間品檢測步驟。
5.如權(quán)利要求3所述西他沙星片組合物的制備方法，其特征在于: 所述壓片步驟之后還具有包衣步驟，所述包衣步驟具體為:用純水與歐巴代配制成包衣液，涂覆在藥片表面并干燥。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥品制備領(lǐng)域，具體涉及一種西他沙星片組合物及其制備方法，藥物有效成分包括以下重量比例的組分西他沙星33~34%、甘露醇37~39%、淀粉20~21%、羥丙基纖維素6~7%、羥丙基甲基纖維素1.3~1.4%、硬脂酸鎂0.9~1%；制作上述西他沙星片的方法，包括粉碎過篩、制粒、干燥、整粒、總混、壓片等步驟。本發(fā)明實施例所述西他沙星片組合物，選用低成本、數(shù)量少的輔料，制備成為藥效與現(xiàn)有的西他沙星片相同的片劑，藥物成本低、基本無副作用。
文檔編號A61K47/38GK103156821SQ20131010538
公開日2013年6月19日 申請日期2013年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月29日
發(fā)明者劉振騰, 朱緒輝, 趙樹楷, 韓后良 申請人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司