專利名稱：：一種鹽酸納美芬藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及鹽酸納美芬藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：阿片受體拮抗劑在臨床上主要用于阿片類藥物過量或中毒的急救、手術(shù)后的麻醉催醒、酒精中毒的急救、戒毒后的防復(fù)吸、休克的輔助治療、酒精依賴的輔助治療等。尚處于研究階段的適應(yīng)癥包括減肥、戒煙、兒童孤獨(dú)癥、自殘、間質(zhì)性膀胱炎等等。隨著臨床用途的不斷擴(kuò)展，近幾年阿片受體拮抗劑的用量急劇增加。阿片受體拮抗劑國內(nèi)現(xiàn)有品種，從藥代動力學(xué)參數(shù)，可供選擇的劑型及給藥途徑綜合考慮，還不能完全滿足臨床的各種需要。例如，適合急救的注射液只有鹽酸納洛酮一個(gè)品種，而鹽酸納洛酮與常用阿片類鎮(zhèn)痛藥比較其作用時(shí)間過短，用于這類鎮(zhèn)痛藥中毒的患者時(shí)，須密切監(jiān)視患者狀況，通常需要重復(fù)給藥。否則，將導(dǎo)致中毒癥狀的反復(fù)。同時(shí)，現(xiàn)有品種的口服生物利用度均較低，限制了較便利的口服給藥方式，影響了一些適應(yīng)癥的使用。因此，研究人員一直致力于開發(fā)更理想的新一代阿片受體拮抗劑。鹽酸納美芬是在上世紀(jì)七十年代深入研究納洛酮及納曲酮的過程中，在改造和優(yōu)化母體化合物結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，針對現(xiàn)有阿片受體拮抗劑存在的不足，設(shè)計(jì)開發(fā)的一種化合物。鹽酸納美芬完全保留了納洛酮、納曲酮純拮抗劑的特點(diǎn)，對阿片受體無激動作用，且不產(chǎn)生依賴性。與納洛酮、納曲酮相比又具有作用時(shí)間長、口服生物利用度高、用藥劑量小，安全范圍寬等優(yōu)點(diǎn)，因此，鹽酸納美芬具有高效低毒的特點(diǎn)，成為新一代阿片受體拮抗劑中最有發(fā)展?jié)摿Φ钠贩N。納美芬為納曲酮的亞甲基同類物，是一種可注射用的長效阿片類拮抗劑。納美芬與阿片類激動劑競爭中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的μ、δ、κ受體的作用位點(diǎn)，但本身并無激動作用。1995年已獲美國FDA批準(zhǔn)用于逆轉(zhuǎn)阿片類藥物的作用，包括呼吸抑制、昏睡和低血壓。在急診室還可用于已知或可疑的阿片類過量的救治?，F(xiàn)有動物試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)證明本品還有治療酒精依賴的作用。本品不良反應(yīng)輕微，僅少量病人出現(xiàn)惡心和嘔吐，比納洛酮安全性高。因此，本品具有作用強(qiáng)度大、持續(xù)時(shí)間長、生物利用度高、副作用少等優(yōu)點(diǎn)。納美芬與納洛酮一樣，均屬于阿片受體純拮抗劑，在無阿片樣物質(zhì)存在下，不產(chǎn)生其它任何副作用，在化學(xué)藥中屬于安全性較高的品種。與納洛酮相比，納美芬可供選擇的給藥途徑更為廣泛而且更加便利。納美芬的口服固體制劑更適合非急癥的治療。早期的臨床試驗(yàn)證明納美芬的戒酒作用較納曲酮更好，尤其適合有家族史的酗酒者，且未見納曲酮在大劑量時(shí)出現(xiàn)的肝毒性副作用。納美芬在小范圍試驗(yàn)的適應(yīng)癥還有阿片依賴患者的快速脫癮。納美芬(Nalmefene，ORF11676)為一種阿片受體拮抗劑，與納洛酮、納曲酮結(jié)構(gòu)相似，是6-亞甲基納曲酮類似物，為一種長效阿片受體拮抗劑，不僅增強(qiáng)了納美芬與阿片受體的結(jié)合能力，且增強(qiáng)了藥物的口服生物利用度，作用時(shí)間與納洛酮相比更持久。納美芬經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于手術(shù)后逆轉(zhuǎn)阿片藥物的作用，包括呼吸抑制、鎮(zhèn)靜和低血壓，在急診科還用于阿片藥物過量或疑有過量的救治。鹽酸納美芬注射液用于完全或部分翻轉(zhuǎn)阿片類物質(zhì)效應(yīng)，包括由天然或人工合成的阿片類物質(zhì)引起的呼吸抑制。但是，研究發(fā)現(xiàn)納美芬在溶液狀態(tài)下長期放置可被氧化，生成2，2’-雙納美芬(即雙聚體)?，F(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)的鹽酸納美芬注射液室溫放置，有較顯著量的納美芬被氧化成雙聚體(SatayaS.Murthy等人，Stabillityofrevex,NalmefeneHydrocholorideInjectioninInjectableSolutions,J.Pharm.Biomed.Anal..15(1996)，221-226)。為了克服上述問題，研究者通過加入一種或多種組份，來減少或限制納美芬的氧化。但是增加新的組份不僅會影響納美芬的藥用效果，而且會帶來新的問題(如雜質(zhì)含量及存放后的穩(wěn)定性)。授權(quán)公告號CN101406474B的中國專利在
背景技術(shù)：
中指出“參照CN895251中說明書中公開的技術(shù)方案制備的納美芬注射液，雖然雙聚體有所減少，但是其滅菌后產(chǎn)生極性更強(qiáng)的雜質(zhì)，仍不能充分滿足質(zhì)量穩(wěn)定性要求”，為此，CN101406474B專利提供了一種鹽酸納美芬注射液，其包括治療有效量的鹽酸納美芬和藥用載體，所述藥用載體包括等滲調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑和PH調(diào)節(jié)劑，并任選地含有螯合劑，其中所述抗氧化劑為色氨酸(參見該專利權(quán)利要求1)。該專利通過選用色氨酸作為抗氧化劑可以提高注射液的穩(wěn)定性，經(jīng)高溫條件下放置10天及40°C加速試驗(yàn)6個(gè)月，樣品外觀性狀、pH、有效成分含量及有關(guān)物質(zhì)等均無明顯變化；但未見超過一年的穩(wěn)定性試驗(yàn)及數(shù)據(jù)。在保證藥物安全性、有效性的前提下，確保藥物能在常溫條件下的長期穩(wěn)定性，可提高藥物的使用價(jià)值和社會價(jià)值。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的問題就是提供一種質(zhì)量穩(wěn)定、成分簡單的鹽酸納美芬藥物組合物及其產(chǎn)品制備方法。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種鹽酸納美芬注射液，每毫升注射液由0.Img或Img鹽酸納美芬、9.Omg氯化鈉、0.1-0.3mg乙二胺四乙酸二鈉和調(diào)節(jié)注射液pH為3.75-3.85的鹽酸及余量的注射用水按下法制備而成將鹽酸納美芬、氯化鈉和乙二胺四乙酸二鈉混合后用注射用水溶解，攪拌均勻，加注射用水至全量；用0.lmol/L鹽酸調(diào)藥液pH值在3.75-3.85范圍內(nèi)；用0.22μm微孔濾膜過濾；121°C水浴滅菌15分鐘，得到鹽酸納美芬注射液。所述乙二胺四乙酸二鈉先用注射用水溶解，在70-80°C加熱處理10-20分鐘，然后與鹽酸納美芬和氯化鈉混合。申請人:意外發(fā)現(xiàn)，在每毫升注射液含有0.Img或Img鹽酸納美芬鹽酸納美芬的注射液中加入0.3mg乙二胺四乙酸二鈉，可以大大提高注射液的穩(wěn)定性。申請人還發(fā)現(xiàn)，先將乙二胺四乙酸二鈉加熱處理后再與鹽酸納美芬和氯化鈉混合，能取得更好的效果。本發(fā)明臨床用量用法靜脈注射或肌肉注射。術(shù)后使用的推薦劑量不超過1.0μg/kg、治療阿片類藥物過量的推薦劑量不超過1.5mg/70kg。本發(fā)明鹽酸納美芬藥物組合物成分簡單，其影響因素、長期穩(wěn)定試驗(yàn)以及安全性試驗(yàn)表明，產(chǎn)品雜質(zhì)少且穩(wěn)定性、安全性好。具體實(shí)施方式實(shí)施例1權(quán)利要求1.鹽酸納美芬注射液，每毫升注射液由0.Irng或Img鹽酸納美芬、9.Omg氯化鈉、0.3mg乙二胺四乙酸二鈉和調(diào)節(jié)注射液pH為3.75-3.85的鹽酸及余量的注射用水按下法制備而成將鹽酸納美芬、氯化鈉和乙二胺四乙酸二鈉混合后用注射用水溶解，攪拌均勻，加注射用水至全量；用0.lmol/L鹽酸調(diào)藥液pH值在3.75-3.85范圍內(nèi)；用0.22μm微孔濾膜過濾；121°C水浴滅菌15分鐘，得到鹽酸納美芬注射液。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射液，其特征在于所述乙二胺四乙酸二鈉先用注射用水溶解，在70-80°C加熱10-20分鐘，然后與鹽酸納美芬和氯化鈉混合。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的注射液，其特征在于乙二胺四乙酸二鈉的用量為0.3mg04.權(quán)利要求1所述鹽酸納美芬注射液的制備方法，包括以下步驟將鹽酸納美芬、氯化鈉和乙二胺四乙酸二鈉混合后用注射用水溶解，攪拌均勻，加注射用水至全量；用0.Imol/L鹽酸調(diào)藥液pH值在3.75-3.85范圍內(nèi)；用0.22μm微孔濾膜過濾；121°C水浴滅菌15分鐘，得到鹽酸納美芬注射液。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述乙二胺四乙酸二鈉先用注射用水溶解，在70-80°C加熱10-20分鐘，然后與鹽酸納美芬和氯化鈉混合。全文摘要本發(fā)明涉及鹽酸納美芬藥物組合物其產(chǎn)品為鹽酸納美芬注射液，每毫升注射液由0.1mg或1mg鹽酸納美芬、9.0mg氯化鈉、0.3mg乙二胺四乙酸二鈉和調(diào)節(jié)注射液pH為3.75-3.85的鹽酸及余量的注射用水按下法制備而成將鹽酸納美芬、氯化鈉和乙二胺四乙酸二鈉混合后用注射用水溶解，攪拌均勻，加注射用水至全量；用0.1mol/L鹽酸調(diào)藥液pH值在3.75-3.85范圍內(nèi)；用0.22μm微孔濾膜過濾；121℃水浴滅菌15分鐘，得到鹽酸納美芬注射液。本發(fā)明鹽酸納美芬藥物組合物成分簡單，其影響因素、長期穩(wěn)定試驗(yàn)以及安全性試驗(yàn)表明，產(chǎn)品雜質(zhì)少且穩(wěn)定性安全性好。文檔編號A61P25/36GK102415993SQ20111039560公開日2012年4月18日申請日期2011年12月3日優(yōu)先權(quán)日2011年12月3日發(fā)明者劉鍵,張宇玄,彭俊,熊昕,黃層霄,黃毅申請人:武漢同源藥業(yè)有限公司