專利名稱：羅氟司特晶型化合物、其制備方法、組合物及應(yīng)用的制作方法
羅氟司特晶型化合物、其制備方法、組合物及應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及羅氟司特的一種晶型化合物，還涉及所述晶型化合物的制備方法、包含該晶型化合物的藥物組合物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
慢性阻塞性肺病(COPD)是一種使呼吸困難的嚴(yán)重肺部疾病，其癥狀可包括氣短、 慢性咳嗽和過(guò)多痰。一次患病可能持續(xù)幾周，并導(dǎo)致肺功能衰退,增加死亡風(fēng)險(xiǎn),而且可能伴有嚴(yán)重焦慮。美國(guó)心、肺和血液研究所的研究結(jié)果表明吸煙是CCffD的主要病因；在美國(guó)， 由疾病導(dǎo)致死亡排名第四位的死亡原因即為C0PD。
COPD的常規(guī)治療方法基本上是通過(guò)吸入用抗膽堿能藥和吸入用β 2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑進(jìn)行支氣管擴(kuò)張的緩解癥狀治療，然而皮質(zhì)類固醇對(duì)于COPD并不像對(duì)哮喘那樣快速有效。另一類用于治療炎癥性呼吸系統(tǒng)疾病的藥物是以磷酸二酯酶(TOE)抑制劑為代表的，特別是磷酸二酯酶4型(PDE4)抑制劑，現(xiàn)已被廣泛研究。TOE4是參與免疫、炎性和呼吸道平滑肌細(xì)胞中cAMP代謝的主要酶，由于cAMP可導(dǎo)致支氣管平滑肌松弛和肺部炎癥反應(yīng)，因此抑制TOE4可減少炎癥介質(zhì)的釋放，進(jìn)而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病對(duì)肺組織造成的損傷。近來(lái)，選擇性抑制TOE4已被確定為一個(gè)新的治療靶點(diǎn)，PDE4抑制劑在臨床前研究中表現(xiàn)出擴(kuò)張支氣管、消炎雙重作用及抑制LPS所致血清TNF-α的增加(從而降低肺損傷和死亡率)和阻止細(xì)胞素的釋放從而減弱多形核中性粒細(xì)胞(PMNL)的作用。
第一代TOE4抑制劑(如Rotlipram)因有胃腸副作用，而限制了其臨床應(yīng)用。TOE4 存在兩種形式的同工酶 ，即HPDE4和LPDE4，對(duì)前者的抑制會(huì)導(dǎo)致胃腸不良反應(yīng)，而對(duì)后者的抑制則可產(chǎn)生預(yù)期的治療作用?；诖耍壳伴_(kāi)發(fā)出第二代TOE4抑制劑對(duì)于LPDE4具有較高的親合力，用于治療哮喘和COPD而表現(xiàn)出較小的胃腸不良反應(yīng)。
羅氟司特是最具代表性的第二代TOE4抑制劑，它具有良好的療效和安全性，被用于治療C0PD、哮喘和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。美國(guó)FDA證實(shí)羅氟司特每日一片能減少嚴(yán)重的COPD急性發(fā)作頻率，減緩癥狀惡化。
公開(kāi)號(hào)為W02005026095A1、W02004080967AU US2009171096A1、和 CN101490004A 的專利文件均公開(kāi)了羅氟司特的合成制備方法，但目前為止尚未有相關(guān)晶型數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)報(bào)道及專利公開(kāi)。發(fā)明內(nèi)容
由于目前羅氟司特的給藥途徑為口服，而且該化合物本身水溶性很差，口服溶出度比較低，其晶型及粒度對(duì)于其藥用價(jià)值具有很重要的意義，故此我們對(duì)羅氟司特晶型投入大量精力進(jìn)行了研究，從而發(fā)現(xiàn)并制備了目前從未公開(kāi)報(bào)道的一種羅氟司特新晶型，用該新晶型制備的片劑具有良好的溶出度。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種新的羅氟司特晶型化合物，本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供所述晶型化合物的制備方法，本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供所述晶型化合物在制備治療CCffD及哮喘的藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供含有所述晶型化合物的藥物組合物及其應(yīng)用。
針對(duì)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案
一方面，本發(fā)明提供了一種羅氟司特晶型化合物，其中，所述晶型化合物的X射線衍射圖譜中包括以下2 Θ角所示的X射線衍射峰5. 58° ±0. 2°和22. 40° ±0. 2° ;優(yōu)選地，所述羅氟司特晶型化合物的X射線衍射圖譜中還包括以下2 Θ角所示的X射線衍射峰16.66° ±0.2°和24.72° ±0.2° ;更優(yōu)選地，所述羅氟司特晶型化合物的X射線衍射圖譜中還包括以下2 Θ角所示的X射線衍射峰21. 58° ±0.2°、24.20° ±0.2°、 24.42° ±0.2°、25.42° ±0.2°、26.86° ±0.2° 和 28.40° ±0.2° ;最優(yōu)選地，所述羅氟司特晶型化合物的X射線衍射圖譜如圖2所示。
進(jìn)一步，根據(jù)前述的晶型化合物，其中，所述晶型化合物的單晶晶胞參數(shù)為 a=5.5684(6)A , a = 90deg ； b=28.958(3)A , β = 92. 736(2) deg ; c=31.292(4)A,Y = 90deg ;晶胞體積V=5040.1(10)A3;晶胞內(nèi)分子數(shù)Z = 12;晶體尺寸 O. 24X0. 20X0. 16mm。
另一方面，本發(fā)明提供了制備上述羅氟司特晶型化合物的方法，其中，所述方法包括將羅氟司特粗品溶于有機(jī)溶劑中，加熱溶解，趁熱過(guò)濾，濾液中加入水，冷卻，析出晶體， 過(guò)濾后真空干燥。
進(jìn)一步，根據(jù)前述的制備方法，其中，所述有機(jī)溶劑的體積與羅氟司特粗品的重量之比為4 20ml :1g0
進(jìn)一步，根據(jù)前述的制備方法，其中，所述濾液中加入水的量為有機(jī)溶劑量的 10 50νο1% ;優(yōu)選 10 20νο1%。
進(jìn)一步，根據(jù)前述的制備方法，其中，所述有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇和 異丙醇中的一種或多種的混合溶劑；優(yōu)選選自甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種的混合溶劑。
更進(jìn)一步，根據(jù)前述的制備方法，其中，所述有機(jī)溶劑為乙醇，且加入乙醇的體積與羅氟司特粗品的重量之比為IOml lg，加入水的量為乙醇量的10vol%。
進(jìn)一步，根據(jù)前述的制備方法，其中，所述加熱溶解的溫度為60 85°C，優(yōu)選為 80°c ;所述冷卻析晶的溫度優(yōu)選為5°C。
又一方面，本發(fā)明提供了上述羅氟司特晶型化合物在制備用于治療coro及哮喘疾病的藥物中的應(yīng)用。
再一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其中，所述藥物組合物包含上述任一種羅氟司特晶型化合物。
進(jìn)一步，根據(jù)前述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物優(yōu)選還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料。
進(jìn)一步，根據(jù)前述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物可以為片劑、膠囊；優(yōu)選地，所述藥物組合物為每個(gè)劑量含有O. l_5mg羅氟司特晶型化合物的片劑、膠囊；更優(yōu)選地，所述藥物組合物為每個(gè)劑量含有O. 2-lmg羅氟司特晶型化合物的片劑、膠囊。
此外，本發(fā)明還提供所述藥物組合物在制備用于治療coro及哮喘疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供的羅氟司特晶型化合物為一種新的晶型化合物，其對(duì)熱和濕穩(wěn)定，且具有較好的質(zhì)量和良好的溶出度，可用于制備成穩(wěn)定的片劑、膠囊等劑型的藥物。


以下，結(jié)合附圖來(lái)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施方案，其中
圖1為羅氟司特新晶型化合物的分子晶胞堆積圖2為羅氟司特新晶型化合物的X-射線晶體粉末衍射圖3為羅氟司特新晶型化合物的熱重-熱差(TG-DTA)圖譜；
圖4為羅氟司特新晶型化合物的紅外圖譜。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1 9中，羅氟司特粗品依照W02005026095中實(shí)施例1、2、3中公開(kāi)的方法，以3，4_ 二羥基苯甲酸甲酯為起始物，先與環(huán)丙甲基溴反應(yīng)，再與二氟氯甲烷反應(yīng)，最后與4-氨基-3，5-二氯吡啶成酰胺制得，其中3，4_ 二羥基苯甲酸甲酯、環(huán)丙甲基溴、二氟氯甲烷和4-氨基-3，5- 二氯吡啶均由商業(yè)途徑購(gòu)得，純度均大于95%。
實(shí)施例1 9中所用甲醇、乙醇及其他有機(jī)溶劑均為化學(xué)純?cè)噭?br> 實(shí)施例1
羅氟司特粗品140g加入乙醇1400ml，加熱至80°C攪拌溶解，熱過(guò)濾，濾液中加入純水140ml，攪拌均勻，5°C冰箱放置析晶，冷卻4h后過(guò)濾，乙醇洗，40°C真空干燥箱真空干燥24h，得白色羅氟司特晶體125g。
實(shí)施例2
羅氟司特粗品5g加入甲醇40ml，加熱至75°C攪拌溶解，熱過(guò)濾，濾液中加入純水 5ml，攪拌均勻，5°C冰箱放置析晶，冷卻4h后過(guò)濾，甲醇洗，40°C真空干燥箱真空干燥24h， 得白色羅氟司特晶體4. 5g。
實(shí)施例3
羅氟司特粗品27g加入異丙醇200ml，加熱至82°C攪拌溶解，熱過(guò)濾，濾液中加入純水20ml，攪拌均勻，5°C冰箱放置析晶。冷卻4h后過(guò)濾，甲醇洗，40°C真空干燥箱真空干燥 24h，得白色羅氟司特晶體23g。
實(shí)施例4
羅氟司特粗品Ig加入丙酮4ml，加熱至60°C攪拌溶解，熱過(guò)濾，濾液中加入純水 lml，5°C冰箱放置析晶，溶液中析出柱狀透明結(jié)晶，過(guò)濾，甲醇洗，40°C真空干燥箱真空干燥 24h，得白色羅氟司特晶體O. 7g。
實(shí)施例5
羅氟司特粗品Ig加入乙腈20ml，加熱至80°C攪拌溶解，熱過(guò)濾，濾液中加入純水 3ml，5°C冰箱放置析晶，溶液中析出針狀透明結(jié)晶，過(guò)濾，甲醇洗，40°C真空干燥箱真空干燥 24h，得白色羅氟司特晶體O. 4g。
實(shí)施例6
羅氟司特粗品Ig加入乙酸乙酯10ml，加熱至80°C攪拌溶解，熱過(guò)濾，濾液中加入純水2ml，5°C冰箱放置析晶，溶液中析出柱狀透明結(jié)晶，過(guò)濾，甲醇洗，40°C真空干燥箱真空干燥24h，得白色羅氟司特晶體O. 4g。
實(shí)施例7
羅氟司特粗品Ig加入乙醇2ml、丙酮2ml，加熱至80°C攪拌溶解，熱過(guò)濾，濾液中加入純水2ml，5°C冰箱放置析晶，溶液中析出柱狀透明結(jié)晶，過(guò)濾，甲醇洗，40°C真空干燥箱真空干燥24h，得白色羅氟司特晶體O. 8g。
實(shí)施例8
將實(shí)施例1制得的羅氟司特晶體500mg研磨過(guò)200目篩網(wǎng)，加入泊洛沙姆O. 4g、淀粉30g、乳糖200g，混合均勻后，用10%的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)水溶液做粘合劑，制粒，干燥后，加入2g硬脂酸鎂混勻，壓片制成1000片片劑。
實(shí)施例9
將實(shí)施例1制得的羅氟司特晶體500mg研磨過(guò)200目篩網(wǎng)，加入十二烷基硫酸鈉 O. 4g、淀粉20g、乳糖150g，混勻后，用10%的PVP水溶液做粘合劑，制粒，干燥后，加入1. 7g 硬脂酸鎂混合均勻，裝入膠囊，制成1000粒膠囊。·
實(shí)施例10
本實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明羅氟司特晶型化合物的詳細(xì)描述。實(shí)施例1制得的的新晶型·化合物的特征包括以下幾個(gè)方面
1、單晶晶胞參數(shù)
儀器型號(hào)RigakuMM-007 Satum742
測(cè)定方法用Rigaku Satum742 C⑶面探測(cè)儀收集衍射強(qiáng)度數(shù)據(jù)，MoKa輻射，人工多層膜聚焦鏡，準(zhǔn)直管Φ = O. 30mm,晶體與CXD距離為45mm，管壓50kv，管流24mA，ω 掃描，最大2 Θ角為60°，掃描范圍為0-180°，回?cái)[角度為1°，間隔為1°，掃描速度為2s/。。
本發(fā)明羅氟司特新晶型化合物的分子晶胞堆積圖如圖1所示，其中
a=5.5684(6)A, a = 90deg.
b=28.958(3)A, β = 92. 736 (2) deg.
c=31.292(4)A, Y = 90deg.
晶胞體積￥=5040.1(10)人3
晶胞內(nèi)分子數(shù)Z = 12，單位晶格的獨(dú)立區(qū)域中有3個(gè)分子
晶體尺寸O. 24X0. 20X0. 16mm
2、X-射線晶體粉末衍射
儀器型號(hào)日本理學(xué)D/MAX-2500X射線衍射儀
靶:01-1^輻射，人=1.5405人,20 = 2-40。
管壓40KV
管流100mA
濾片石墨單色片
本發(fā)明羅氟司特新晶型化合物的X-射線晶體粉末衍射圖如圖2所示，具體地，其主要特征峰見(jiàn)表I。
表I羅氟司特晶型化合物主要特征峰
權(quán)利要求
1.一種羅氟司特晶型化合物，其特征在于，所述晶型化合物的X射線衍射圖譜中包括以下2 Θ角所示的X射線衍射峰5.58° ±0.2°和22. 40° ±0.2° ;優(yōu)選地，所述晶型化合物的X射線衍射圖譜中還包括以下2 Θ角所示的X射線衍射峰16.66° ±0.2°和24.72° ±0.2° ;更優(yōu)選地，所述晶型化合物的X射線衍射圖譜中還包括以下2 Θ角所示的 X 射線衍射峰21· 58° ±0.2。、24.20° ±0.2。、24· 42° ±0.2。、25.42° ±0.2。、26.86° ±0.2°和28. 40° ±0.2° ;最優(yōu)選地，所述晶型化合物的X射線衍射圖譜如圖2所示。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型化合物，其特征在于，所述晶型化合物的單晶晶胞參數(shù)為a=5.5684(6)A, a = 90deg ； b=28.958(3)A, β = 92. 736 (2) deg ；c=31.292(4)A, υ = 90deg ;晶胞體積V=5040.1(10)A3;晶胞內(nèi)分子數(shù) Z = 12 ;晶體尺寸 0. 24X0. 20X0. 16mm。
3.一種制備權(quán)利要求1或2所述羅氟司特晶型化合物的方法，其特征在于，所述方法包括將羅氟司特粗品溶于有機(jī)溶劑中，加熱溶解，趁熱過(guò)濾，濾液中加入水，冷卻，析出晶體，過(guò)濾后真空干燥。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑的體積與羅氟司特粗品的重量之比為4 20ml 1g ;所述濾液中加入水的量為有機(jī)溶劑量的10 50vol% ；優(yōu)選10 20vol%。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種的混合溶劑；優(yōu)選選自甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種的混合溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為乙醇，且加入乙醇的體積與羅氟司特粗品的重量之比為IOml lg，加入水的量為乙醇量的10vol%。
7.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其中，所述加熱溶解的溫度為60 85°C，優(yōu)選為80°C ;所述冷卻析晶的溫度優(yōu)選為5°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述羅氟司特晶型化合物在制備用于治療COPD及哮喘疾病的藥物中的應(yīng)用。
9.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1或2所述羅氟司特晶型化合物；優(yōu)選地，所述藥物組合物還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物可以為片劑、膠囊；優(yōu)選地，所述藥物組合物為每個(gè)劑量含有O. l-5mg羅氟司特晶型化合物的片劑、膠囊；更優(yōu)選地，所述藥物組合物為每個(gè)劑量含有O. 2-lmg羅氟司特晶型化合物的片劑、膠囊。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述藥物組合物在制備用于治療COPD及哮喘疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種羅氟司特新的晶型化合物，并采用有機(jī)溶劑與水混合體系來(lái)制備該化合物，得到了較高的收率與較好的質(zhì)量，具體操作采用本領(lǐng)域技術(shù)人員通用的熱溶冷析精制方法，將羅氟司特粗品溶于有機(jī)溶劑溶液中，加熱至回流溫度溶解，熱過(guò)濾，濾液冷卻，加入水，析出晶體，過(guò)濾后真空干燥。
文檔編號(hào)A61P11/06GK103012255SQ201110280219
公開(kāi)日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2011年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月21日
發(fā)明者韓學(xué)文, 鄒美香, 張曉軍, 吳疆, 王杏林, 孫歆慧 申請(qǐng)人:天津康鴻醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司