專利名稱：含有酸性不溶或難溶活性物質(zhì)的堿金屬鹽或賴氨酸鹽的起泡混合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有可溶堿金屬鹽或賴氨酸鹽(Lysinate)形式的至少一種酸性不溶或難溶藥物活性物質(zhì)的起泡混合物。這些藥物活性物質(zhì)例如是乙酸或丙酸的有機衍生物，例如異丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、二氯伐草克、仲丁巴比妥、苯巴比妥、先鋒唑啉、泛影酸鹽(酯)、利尿酸鹽(酯)、氟聯(lián)苯丙酸、乙?；前坊蚝账髁帧?br> 該酸性活民生物質(zhì)一般不能作成細分散或膠體狀，因此樂意在溶液中作為其鉀鹽(例如赫它西林)或賴氨酸鹽(例如異丁苯丙酸)，或作為其鈉鹽(也可以為異丁苯丙酸，及一般其它活性物質(zhì))服用。
與純酸相反，這些活性物質(zhì)的堿金屬鹽一般是易水溶性的，但常常有一種苦味，而且在酸溶液中沉淀成塊和/或形成泡沫;在用固體藥劑時，由胃酸也引起這種現(xiàn)象。所以，這些活性物質(zhì)容易引起胃壁刺激。
為了避免這些缺點，EP-Al-369228已經(jīng)提出，將100重量份水溶性異丁苯丙酸鹽與200至1000重量份載體、30至80重量份穩(wěn)定劑(例如聚乙烯吡咯烷酮，“PVP”)和10至100重量份堿金屬碳酸鹽造粒，并將得到的顆粒與100至400重量份酸組分混合。目的是在將起泡藥片溶解進溶液后得到鈉鹽。這可以通過以下措施實現(xiàn)，即在選定組成時使PH值總是保持大于6。然而，這種溶液的味道不太舒適;例如二氯伐草克鈉甚至是苦的。此外，為了防止在起泡起間活性物質(zhì)沉淀成為酸，必須使用超常數(shù)量的PVP。
因此，本發(fā)明的目的在于，提供開頭所述類型的起泡混合物，該混合物可在酸性溶液或胃酸作用下產(chǎn)生滯后的、但總是細分散或者甚至是膠體狀的活性物質(zhì)沉淀。其中PH值應(yīng)調(diào)節(jié)到4至5.5，這時的起泡溶液或懸浮液會好喝得多。
本發(fā)明第一次意外地達到了該目的，其解決方案是不僅對可溶性活性物質(zhì)而且也對起泡體系的酸性成分進行表面鈍化。優(yōu)選用堿金屬鹽或賴氨酸鹽包封起泡體系的堿性成分顆粒，例如用碳酸氫鈉和/或碳酸鈉，特別是再用另一種堿金屬碳酸鹽包覆。有利的是使活性物質(zhì)層也含有(以100重量份活性物質(zhì)計)至少0.5，優(yōu)選1至3重量份表面活性劑，尤其是二十二烷酸(Docusat)鈉或十二烷基硫酸鈉。為了尋找所提任務(wù)的解決方案而從眾多的配方可能性中選擇極少量(甚至有時根本沒有)穩(wěn)定劑量與表面鈍化組分的結(jié)構(gòu)，這對于技術(shù)人員來講不是輕而易舉的，可能需要大量的思考步驟。
理論上雖然可以得到微米級的各種酸。但本發(fā)明的沉淀要比可能得到的微粉狀活性物質(zhì)細得多。在起泡藥片或起泡混合物溶解時，由于緊緊連在一個碳酸氫鈉或一個碳酸鈉粒子上，活性酸的堿金屬鹽或賴氨酸鹽首先溶解;它仍隨后在飲用溶液中通過起泡體系的酸成分例如在5秒鐘內(nèi)有時甚至形成膠體狀的沉淀，但無論如何是細分散的。這些細分散的顆粒可在較長時間內(nèi)懸浮，因而形成好喝的液體。
所述的分散或者甚至是膠體狀的酸對胃壁不再起刺激作用，此外，起泡體系的緩沖作用也保護胃壁。
本發(fā)明的活性物質(zhì)大多數(shù)不是應(yīng)當(dāng)被胃的酸液吸收的物質(zhì)，而且應(yīng)當(dāng)被腸的堿液吸收的物質(zhì)。由于活性物質(zhì)在溶液中的細分散形式，從胃中通過僅需約15至20分鐘，所以在進入幽門和腸時，由于細分散成幾乎是膠體狀的活性物質(zhì)的酸顆粒有很高的表面積，可以立即發(fā)生吸收。
然而，為了可以達到這種效果，使活性物質(zhì)堿金屬鹽或賴氨酸鹽在起泡藥片溶解時短時間進入溶液，并在形成PH值為4至5.5的酸性溶液時才(滯后地)使活性物質(zhì)沉淀成酸，必須使活性物質(zhì)堿金屬鹽或賴氨酸鹽非常緊密地結(jié)合在堿金屬碳酸鹽例如碳酸氫鈉或碳酸鈉上，以便在溶解的瞬間在顆粒周圍形成一種堿性保護來延緩沉淀。若僅將活性物質(zhì)與一種起泡堿混合則沒有這種功能，因為這時在溶解的瞬間立即會與酸如檸檬酸相接觸。
因此，有利的是向混合物中再加入藥物及毒性方面都沒有懷疑的表面活性劑例如二十二烷酸(Docusat)鈉或十二烷基硫酸鈉(深色或軟膏狀的、難加工的表面活性劑除外)，優(yōu)選與粘合劑例如糊精或聚乙烯吡咯烷酮;或水解膠體例如麥芽糊精結(jié)合使用。由此大大改進了活性物質(zhì)酸在液體中的懸浮性能。但當(dāng)使用大量粘合劑時可能引起不希望有的起泡，會延遲起泡藥片的溶解。該作用也與是否用水或醇溶液處理有關(guān)。
因此，有利的是使混合物每100重量份活性物質(zhì)至少含有1，優(yōu)選3至5，但最高20重量份粘合劑或懸浮劑，尤其是聚乙烯吡咯烷酮。與開頭所述EP-A1相反，這里僅少量粘合劑是必需的，因為在起泡藥片溶解時已由堿金屬鹽或賴氨酸鹽形成活性物質(zhì)酸，并細分散地分布在溶液中。因此，為了在溶解時實現(xiàn)酸粒子更好的潤濕，也就選加入一種表面活性劑。
活性物質(zhì)的結(jié)合可以各種方式實現(xiàn)1.溶解堿金屬或賴氨酸鹽，用碳酸氫鈉吸收該溶液，隨后干燥;活性物質(zhì)在碳酸氫鈉晶體表面再次結(jié)晶出來。
2.將細粉末狀活性物質(zhì)與碳酸氫鈉混合;兩者與一種粘合劑例如糊精附聚。由于粘合劑是延緩可溶性的，由此可實現(xiàn)活性物質(zhì)鹽在碳酸氫鈉或碳酸鈉上的結(jié)合。因此，活性物質(zhì)先作為鹽進入溶液，并在時間上滯后地在與起泡體系的酸成分作用和反應(yīng)后才細分散或膠體地作為酸而沉淀。
例1使25份二氯伐草克鈉與10份丙二醇和40份山梨醇以及1份聚乙烯吡咯烷酮K30和0.5份表面活性物質(zhì)特別是二十二烷酸(Docusat)鈉一起溶入40份乙醇和15份水中。加入表面活性劑的好處是使顆粒在加酸沉淀階段立即濕潤，從而可以更好地防止結(jié)塊。將該溶液澆在350份碳酸氫鈉上并使其良好分布;隨后添加100份碳酸鈉，碳酸鈉先吸水，隨后才進入溶液，以改善堿性保護。然后在真空下干燥該物料，并篩至例如0.1至0.5mm的所需粒度。接著將顆?；烊胍环N由一種固體可食用有機的表面鈍化的酸組成的酸性起泡基料，并且需要時壓制成藥片。
表面鈍化可以公知方式例如按EP-B1-272312或WO93/00886所述進行。但也可以在鈍化時回避酸和碳酸鹽之間的反應(yīng)，使酸晶體如檸檬酸的表面由一種檸檬酸鈉溶液涂覆或覆蓋，并在該層上再涂一層碳酸氫鈉和/或碳酸鈉溶液。特別有利的是在一個真空混合鍋中進行這種涂覆，得到最好的保護。
例2將25份二氯伐草克鈉與350份碳酸氫鈉混合并與下列溶液一起造粒15份糊精、1份PVP和0.5份表面活性物質(zhì)被溶入20份乙醇和20份水中。接著干燥產(chǎn)物，按需要篩成0.1至0.5mm，隨后如例1那樣處理。
例3將1重量份二十二烷酸(Docusat)鈉、2重量份PVP和100重量份甲氧萘丙酸鈉溶入400重量份73%的醇中。在一臺真空混合器中將700重量份碳酸氫鈉混合加熱到50℃;用真空吸入溶液，并攪拌使之均勻分布，將150重量份碳酸鈉涂覆在濕顆粒上。隨后在真空下攪拌干燥該顆粒，并篩至0.25mm。
制備由碳酸氫鈉進行表面鈍化的酸顆粒將1400重量份晶體和200重量份粉末狀檸檬酸在一臺真空混合器中攪拌加熱到60℃，并用6重量份水潤濕。接著加入200重量份碳酸氫鈉并使之在檸檬酸表面上反應(yīng)，隨后添加50重量份碳酸鈉。借助于真空攪拌干燥產(chǎn)物。
使甲氧萘丙酸與酸顆粒相互混合，并摻入甜料、香料及填料?；旌暇鶆虿㈩w粒壓制成藥片，每片重3.2g。
將起泡藥片放入水中時，藥片約80秒內(nèi)溶解，其中甲氧萘丙酸在溶液中分布成細的懸浮體，溶液的PH值為4至4.5。
權(quán)利要求
1.含有可溶堿金屬鹽或賴氨酸鹽形式的至少一種酸性不溶或難溶藥物活性物質(zhì)的起泡混合物，它與起泡體系的堿性組分呈密切混合狀態(tài)，本發(fā)明的特征在于，不僅可溶性活性物質(zhì)鹽而且起泡體系的酸性組分都是表面鈍化的。
2.按照權(quán)利要求1的起泡混合物，其特征是，有利地與一種粘合劑相混合的堿金屬鹽或賴氨酸鹽包裹著起泡體系的堿性組分顆粒，例如由碳酸氫鈉和/或碳酸鈉包裹，并優(yōu)選包覆有另外的堿金屬碳酸鹽。
3.按照權(quán)利要求1或2的起泡混合物，其特征是，每100重量份活性物質(zhì)至少含有0.5，優(yōu)選1至3重量份表面活性劑，特別是二十二烷酸(Docusat)鈉或十二烷基硫酸鈉。
4.按照上述權(quán)利要求之一的起泡混合物，其特征是，每100重量份活性物質(zhì)至少含有1，優(yōu)選3至5，最多20重量份粘合劑或懸浮劑，尤其是聚乙烯吡咯烷酮。
全文摘要
該起泡混合物含有可溶堿金屬鹽或賴氨酸鹽形式的至少一種酸性不溶或難溶藥物活性物質(zhì)，它與堿性組分呈密切混合狀態(tài)并優(yōu)選包裹起泡體系堿性組份的顆粒，例如用碳酸氫鈉和/或碳酸鈉包裹。兩種組份也可借助于粘合劑細粉化成為顆粒。特別是該起泡混合物每100份活性物質(zhì)含有至少0.5，優(yōu)選1至3份表面活性劑，特別是磺基琥珀酸二辛酯，和/或至少1，優(yōu)選3至5份粘合劑或懸浮劑，特別是聚乙烯吡咯烷酮。起泡體系的酸性組分是表面鈍化的。
文檔編號A61K9/46GK1107366SQ9411387
公開日1995年8月30日 申請日期1994年9月7日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月7日
發(fā)明者杰哈德·蓋爾蓋伊, I·蓋爾蓋伊, T·蓋爾蓋伊 申請人:杰哈德·蓋爾蓋伊