專利名稱：利肝寧片及其制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑，特別是涉及一種治療肝炎的藥物當(dāng)飛利肝寧的片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
當(dāng)飛利肝寧膠囊是列入《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》·中藥成方制劑第17冊的已經(jīng)上市的中成藥，其功能為清利濕熱，益肝退黃。用于濕熱郁蒸而致的黃疸，急性黃疸型肝炎，傳染性肝炎，慢性肝炎而見濕熱癥侯者；該藥由中藥水飛薊和當(dāng)藥制成。劑型為膠囊劑，膠囊內(nèi)容物0.25g，一次服用4粒。
由于硬膠囊囊殼易吸濕變脆，影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，由于現(xiàn)有工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)落后，導(dǎo)致其內(nèi)容物呈疏松狀，體積大，再加上膠囊殼更增加了體積而不利吞服，為克服以上缺陷，選擇了片劑劑型進(jìn)行工藝改造，并對其療效和品質(zhì)進(jìn)行了研究，取得了意想不到的效果。本發(fā)明的片劑質(zhì)量穩(wěn)定、劑量準(zhǔn)確、片內(nèi)藥物含量差異小，服用、攜帶、運(yùn)輸、貯存等都比較方便，易實施機(jī)械化大生產(chǎn)，產(chǎn)量大，成本低。由于改成片劑后一粒重0.45g，一次服用2片，減少藥物體積而便于吞服，另外，片劑穩(wěn)定性較好，采用薄膜包衣后不易吸潮，易保存。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種治療肝炎的藥物當(dāng)飛利肝寧的片劑及其制備方法。
本發(fā)明的當(dāng)飛利肝寧片劑，由中藥水飛薊和當(dāng)藥制成，其中水飛薊和當(dāng)藥的重量配比是1∶1-1∶2，優(yōu)選的配比為1∶1-1∶1.5，最優(yōu)選的為1∶1-1∶1.1，如制成1000片所用水飛薊和當(dāng)藥的量為1800g∶1900g，兩者配比為1∶1.0555。以上重量配比是以生藥計算的。
本發(fā)明是將水飛薊和當(dāng)藥原料經(jīng)過提取或其他方式加工，制成藥物活性物質(zhì)，隨后，以該物質(zhì)為原料，需要時加入藥物可接受的載體，按照制劑學(xué)的常規(guī)技術(shù)制成的。所述活性物質(zhì)可以通過分別提取中藥原料得到，也可以通過共同提取中藥原料得到，也可以通過其他方式得到，如通過粉碎、壓榨、煅燒、研磨、過篩、滲漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、層析等方法得到、這些活性物質(zhì)可以是浸膏形式的物質(zhì)，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根據(jù)制劑的不同需要決定制成不同的濃度。由于水飛薊和當(dāng)藥制成的活性物質(zhì)具有易吸潮，疏松，不穩(wěn)定，味苦等特點，因此選擇合適的藥物可接受的載體制備本發(fā)明的片劑很重要，本發(fā)明特別選定了糊精、淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素及硬脂酯鎂作為本發(fā)明片劑的載體，它是對不同的稀釋劑、粘合劑、潤滑劑以及助流劑等輔料進(jìn)行了篩選后得出的結(jié)果，是優(yōu)選出來的。
本發(fā)明優(yōu)選的配方組成和制備方法如下處方水飛薊1800g 當(dāng)藥1900g制法以上二味，取水飛薊破碎，去油后，照流浸膏劑與浸膏劑項下的滲漉法(中國藥典2000年版一部附錄IO)，以80％7醇為溶劑，浸漬24小時后以3.0-0.4ml/分鐘/kg速度緩緩滲漉，收集6倍量滲漉液，減壓回收乙醇并濃縮成相對密度1.35-1.38(60℃)的稠膏，真空干燥，得水飛薊總黃酮。當(dāng)藥1800g分別以10倍量95％、75％及50％乙醇進(jìn)行梯度提取，每次提取2小時，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇并濃縮至相對密度為1.30-1.35(60℃)稠膏，取剩余當(dāng)藥(100g)粉碎成細(xì)粉，加入上述當(dāng)藥稠膏中，混勻，干燥，制成干浸膏，加入上述水飛薊總黃酮得到本發(fā)明的藥物活性物質(zhì)。
本發(fā)明的藥物活性物質(zhì)與糊精、微晶纖維素、淀粉混勻，以60％乙醇制粒、干燥，加低取代羥丙基纖維素及硬脂酸鎂混勻，壓片。壓成1000片，包薄膜衣，即得。其中，糊精、淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素及硬脂酯鎂在片劑中所占比重分別為糊精25％，淀粉5％，微晶纖維素7％，低取代羥丙基纖維素5％，硬脂酯鎂作為潤滑劑適量即可。
如此本發(fā)明的片劑組成中，優(yōu)選配方組成如下活性物質(zhì)56-58％，糊精25％，淀粉5％，微晶纖維素7％，低取代羥丙基纖維素5％，硬脂酯鎂作為潤滑劑適量，即0-2％范圍。
以上組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時可按照相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以克或毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的重量配比的比例不變。
以上重量配比的比例是經(jīng)過科學(xué)篩選得到的，是對不同的稀釋劑、粘合劑、潤滑劑以及助流劑等輔料進(jìn)行了篩選，通過試驗結(jié)果，優(yōu)選出來的。其篩選過程如下壓片工藝的選擇。
由于本制劑工藝均采用醇提取，且含有較多藥材細(xì)粉，其干膏的粘性較差、吸濕性高，因此，壓片時需加在物料粘性。實驗中對壓片處方進(jìn)行了篩選，并分別以顆粒的流動性(休止角——漏斗法)、片劑的硬度與崩解度為指標(biāo)，考察處方的優(yōu)劣，結(jié)果見表1。
表1壓片處方篩選結(jié)果

上述實驗結(jié)果顯示，以處方六、處方七的壓片效果較佳，但淀粉較預(yù)膠化淀粉價廉且易得，故選處方七，即干膏粉與糊精、微晶纖維素、淀粉混勻，以60％乙醇制粒、干燥，加低取代羥丙基纖維素及硬脂酸鎂混勻，壓片。因此處方七為本發(fā)明最優(yōu)選的配方組成。
本發(fā)明還提供本發(fā)明片劑的質(zhì)量控制方法，包括以下步驟，性狀，鑒別，檢查，含量測定。
具體為性狀本品為薄膜衣片，除去包衣后為褐色至黃褐色；味微苦。
鑒別該鑒別為當(dāng)藥中齊墩果酸的薄層鑒別。
檢查
1崩解時限 中國藥典2000年版一部附錄ID片劑項下規(guī)定，片劑應(yīng)在1小時內(nèi)全部崩解。照中國藥典2000年版一部附錄XIIA崩解時限檢查法。
2片重差異 中國藥典2000年版一部附錄ID片劑項下規(guī)定，薄膜衣片重0.3g或0.3g以上片重其重量差異限度為±5％。
3衛(wèi)生學(xué)檢 查按中國藥典2000年版一部“微生物限標(biāo)準(zhǔn)”規(guī)定，含藥材的片劑細(xì)菌數(shù)每克不得超過10000個，霉菌、酵母菌數(shù)每克不得超過100個，大腸桿菌不得檢出。
含量測定1色譜條件的選擇由于水飛薊主要成分為水飛薊賓、異水飛薊賓等黃酮類成分，對當(dāng)飛利肝寧片中的水飛薊賓含量測定進(jìn)行實驗研究，選擇色譜柱AlltechC18 4.6mm×250mm，流動相乙腈-水(3565)，流速1ml/min，檢測波長288nm，柱溫室溫。在此條件下對照品、供試品在約7min相同時間有一色譜峰，而陰性對照在該保留時間無色譜峰。
5.9樣品測定取裝量差異項下的供試品，研細(xì)，取約0.6g，精密稱定，置100ml具塞錐形瓶中，精密加入甲醇50ml，稱定重量，超聲處理(功率250W，頻率40KHz)30分鐘，取出，放冷，再稱定重量，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過，續(xù)濾液用微孔濾膜(0.45μm)濾過，即得。分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，計算，即得，結(jié)果見含量(mg/ 根據(jù)表10測定的結(jié)果，其平均值為2.40mg/片，由于水飛薊藥材中水飛薊賓的含量相差較大，暫以平均值的70％作為本品的含量限度，即本品每片含水飛薊以水飛薊賓(C25H22O10)計，不得少于1.65mg。
本發(fā)明的藥物活性物質(zhì)的提取工藝也是經(jīng)過篩選得到的，該工藝比已有工藝有實質(zhì)性進(jìn)步，該工藝詳細(xì)步驟如下壓榨去油取水飛薊粉碎成粗粉，壓榨去油，藥渣備用。
滲漉取上述藥渣以80％乙醇為溶劑，照流浸膏劑與浸膏劑項下的滲漉法(中國藥典2000年版一部附錄IO)，以3-4ml/分鐘/kg的速度滲漉，收集6倍量滲漉液，備用。
回收乙醇、濃縮取上述滲漉提取液減壓(負(fù)壓約0.05MP)回收乙醇，再減壓(一效負(fù)壓0.03MP，二效負(fù)壓約0.05MP)濃縮成相對密度為1.35-1.38(60℃)的清膏，備用。
干燥取水飛薊稠膏平鋪于方盤內(nèi)，于真空干燥器內(nèi)干燥(-0.05-0.07Mpa，70℃)，干燥后置不銹鋼桶內(nèi)密閉冷卻，粉碎成細(xì)粉，備用。
回流提取、濃縮取當(dāng)藥1800g分別加10倍量95％、75％及50％乙醇進(jìn)行梯度提取，每次2小時，濾過，合并濾液。減壓(一效負(fù)壓0.03MP，二效負(fù)壓約0.05MP)回收乙醇并濃縮成相對密度為1.30-1.35(60℃)的稠膏，備用。
粉碎取剩余的當(dāng)藥洗凈，于70-80℃烘箱內(nèi)烘干，粉碎成細(xì)粉，置不銹鋼桶內(nèi)，密閉，備用。
混合干燥取當(dāng)藥粉與當(dāng)藥稠膏混合均勻，在70-80℃烘箱內(nèi)烘干，粉碎成細(xì)粉，備用。
壓片將當(dāng)藥干膏粉與水飛薊總黃酮及適量糊精、淀粉、微晶纖維素，混勻，以60％乙醇制粒，干燥，整粒，加入0.5％硬脂酸鎂、5％低取代羥丙基纖維素，置混合機(jī)中混合20分鐘。B測定混合粉料的水分，應(yīng)控制在2.5％左右；C異型沖壓片，控制硬度＞4Kg。
包衣a稱取170克“捷彩”HGY型胃溶薄膜包衣預(yù)混劑，用85％乙醇按8％濃度，即2125毫升，在一個帶攪拌器的配料桶中逐步加入，配制成包衣混懸液待用。B在包衣鍋中放入素片，開始轉(zhuǎn)動包衣鍋，轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)至5。15rpm，通入熱風(fēng)，控制片劑溫度在35。38℃條件下進(jìn)行包衣操作，噴完所有包衣液，繼續(xù)干燥10分鐘，即得到包衣后的成品。
分裝采用片劑包裝機(jī)分裝成每板12粒。
本發(fā)明經(jīng)過工藝改造，將膠囊制成了片劑，同時選擇了最優(yōu)配方，解決了穩(wěn)定性和吸濕性問題，改善了口感，制成的片劑療效好，副作用小，服用方便，取得了意想不到的效果。
具體實施例方式以下通過實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實施例1處方水飛薊1800g 當(dāng)藥1900g
制法以上二味，取水飛薊破碎，去油后，照流浸膏劑與浸膏劑項下的滲漉法(中國藥典2000年版一部附錄IO)，以80％乙醇為溶劑，浸漬24小時后以3.0-0.4ml/分鐘/kg速度緩緩滲漉，收集6倍量滲漉液，減壓回收乙醇并濃縮成相對密度1.35-1.38(60℃)的稠膏，真空干燥，得水飛薊總黃酮。當(dāng)藥1800g分別以10倍量95％、75％及50％乙醇進(jìn)行梯度提取，每次提取2小時，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇并濃縮至相對密度為1.30-1.35(60℃)稠膏，取剩余當(dāng)藥(100g)粉碎成細(xì)粉，加入上述當(dāng)藥稠膏中，混勻，干燥，制成干浸膏，加入上述水飛薊總黃酮得到本發(fā)明的藥物活性物質(zhì)。
本發(fā)明的藥物活性物質(zhì)與糊精、微晶纖維素、淀粉混勻，以60％乙醇制粒、干燥，加低取代羥丙基纖維素及硬脂酸鎂混勻，壓片。壓成1000片，包薄膜衣，即得。其中，糊精、淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素及硬脂酯鎂在片劑中所占比重分別為糊精25％，淀粉5％，微晶纖維素7％，低取代羥丙基纖維素5％，硬脂酯鎂作為潤滑劑適量即可。
權(quán)利要求
1.一種當(dāng)飛利肝寧片劑，由水飛薊和當(dāng)藥制成，其中水飛薊和當(dāng)藥的重量配比是1∶1-1∶2。
2.權(quán)利要求1的片劑，其特征在于，其中還含有制成片劑所需要的載體。
3.權(quán)利要求2的片劑，其特征在于，其中所述的載體是糊精、淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素及硬脂酯鎂。
4.權(quán)利要求3的片劑，其特征在于，其中所述的載體各組分的重量百分比是糊精25％，淀粉5％，微晶纖維素7％，低取代羥丙基纖維素5％，硬脂酯鎂適量。
5.權(quán)利要求4的片劑，其特征在于，其中所述的各組分的重量百分比是水飛薊和當(dāng)藥制成的藥物活性成分是56-58％，糊精25％，淀粉5％，微晶纖維素7％，低取代羥丙基纖維素5％，硬脂酯鎂適量。
6.權(quán)利要求5的片劑的制備方法，其特征在于，包括水飛薊和當(dāng)藥制成的藥物活性物質(zhì)的制備步驟和藥物活性物質(zhì)與片劑所需要的載體制成片劑的制備步驟。
7.權(quán)利要求6的制備方法，其特征在于，水飛薊和當(dāng)藥制成的藥物活性物質(zhì)的制備步驟如下取水飛薊破碎，去油后，照流浸膏劑與浸膏劑項下的滲漉法，以80％乙醇為溶劑，浸漬24小時后以3.0-0.4ml/分鐘/kg速度緩緩滲漉，收集6倍量滲漉液，減壓回收乙醇并濃縮成相對密度1.35-1.38的稠膏，真空干燥，得水飛薊總黃酮。當(dāng)藥1800g分別以10倍量95％、75％及50％乙醇進(jìn)行梯度提取，每次提取2小時，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇并濃縮至相對密度為1.30-1.35稠膏，取剩余當(dāng)藥粉碎成細(xì)粉，加入上述當(dāng)藥稠膏中，混勻，干燥，制成干浸膏，加入上述水飛薊總黃酮得到本發(fā)明的藥物活性物質(zhì)。
8.權(quán)利要求6的制備方法，其特征在于，藥物活性物質(zhì)與片劑所需要的載體制成片劑的制備步驟如下藥物活性物質(zhì)與糊精、微晶纖維素、淀粉混勻，以60％乙醇制粒、干燥，加低取代羥丙基纖維素及硬脂酸鎂混勻，壓片，壓成1000片，包薄膜衣，即得。
9.權(quán)利要求5的片劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于，包括性狀，鑒別，檢查，含量測定步驟。
10.權(quán)利要求9的質(zhì)量控制方法，其特征在于，步驟如下性狀本品為薄膜衣片，除去包衣后為褐色至黃褐色；味微苦；鑒別該鑒別為當(dāng)藥中齊墩果酸的薄層鑒別；檢查1崩解時限中國藥典2000年版一部附錄ID片劑項下規(guī)定，片劑應(yīng)在1小時內(nèi)全部崩解；照中國藥典2000年版一部附錄XII A崩解時限檢查法；2片重差異中國藥典2000年版一部附錄ID片劑項下規(guī)定，薄膜衣片重0.3g或0.3g以上片重其重量差異限度為±5％；3衛(wèi)生學(xué)檢查按中國藥典2000年版一部“微生物限標(biāo)準(zhǔn)”規(guī)定，含藥材的片劑細(xì)菌數(shù)每克不得超過10000個，霉菌、酵母菌數(shù)每克不得超過100個，大腸桿菌不得檢出；含量測定色譜條件的選擇，選擇色譜柱Alltech C184.6mm×250mm，流動相乙腈-水(35∶65)，流速1ml/min，檢測波長288nm，柱溫室溫；在此條件下對照品、供試品在7min相同時間有一色譜峰，而陰性對照在該保留時間無色譜峰；樣品測定取裝量差異項下的供試品，研細(xì)，取約0.6g，精密稱定，置100ml具塞錐形瓶中，精密加入甲醇50ml，稱定重量，超聲處理30分鐘，取出，放冷，再稱定重量，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過，續(xù)濾液用微孔濾膜(0.45μm)濾過，即得；分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，計算，即得，每片含水飛薊以水飛薊賓(C25H22010)計，不得少于1.65mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種利肝寧片及其制備，當(dāng)飛利肝寧片劑由中藥水飛薊和當(dāng)藥制成，其中水飛薊和當(dāng)藥的重量配比是1∶1－1∶2，優(yōu)選的配比為1∶1－1∶1.5，最優(yōu)選的為1∶1－1∶1.1。
文檔編號A61P1/12GK1742768SQ20051009874
公開日2006年3月8日 申請日期2005年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月5日
發(fā)明者毛玲燕 申請人:黃如平, 李自強(qiáng)