專利名稱：：為皮膚提供鎮(zhèn)痛效果的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包括含胺化合物和感覺阻斷劑的組合物，將所述組合物施用于表現(xiàn)出瘙癢、疼痛、刺痛、燒灼感之類癥狀的皮膚區(qū)域時(shí)能為皮膚提供鎮(zhèn)痛效果。
背景技術(shù)：
：濕疹、牛皮癬、粉刺、紅斑痤瘡、接觸刺激性皮炎、特應(yīng)性皮炎、過敏性皮炎、日光誘發(fā)性皮膚病和干皮病都是會(huì)引起皮膚瘙癢、疼痛、刺痛和/或燒灼感的病癥。多年來使用者依賴于鎮(zhèn)痛劑治療這些病癥。鎮(zhèn)痛劑能減輕感覺神經(jīng)的感覺，例如疼痛、瘙癢、刺痛和燒灼感，卻不會(huì)導(dǎo)致意識(shí)喪失。鎮(zhèn)痛劑有時(shí)稱為鎮(zhèn)痛藥。在處方藥和柜臺(tái)藥方面有多種不同的鎮(zhèn)痛藥。鎮(zhèn)痛藥的例子包括阿司匹林、醋氨酚、布洛芬、萘普生、COX-2抑制劑塞來昔布、以及包括嗎啡、羥二氫可待因酮和二氫可待因酮的麻醉藥。局部鎮(zhèn)痛劑也稱為反刺激劑。這個(gè)名稱起源于這些藥劑通過擴(kuò)張皮膚血管使皮膚變紅、產(chǎn)生溫暖撫慰感覺的作用。術(shù)語(yǔ)"反刺激劑"指利用感覺神經(jīng)末梢的剌激改變或抵消由相同神經(jīng)控制的下方肌肉或關(guān)節(jié)的疼痛，局部鎮(zhèn)痛劑的例子包括辣椒素、辣椒油樹脂、水楊酸膽堿、水楊酸乙酯、水楊酸乙二醇酯、水楊酸甲酯、薄荷醇、水楊酸、和松節(jié)油。雖然鎮(zhèn)痛劑能有效減輕刺激，但是一些鎮(zhèn)痛劑具有不利的副作用。例如，一些鎮(zhèn)痛劑會(huì)減緩使用者心律。其他鎮(zhèn)痛劑因?yàn)槠つw滲透性問題而難以局部遞送。仍然需要能為皮膚提供鎮(zhèn)痛效果而不需要使用常規(guī)鎮(zhèn)痛材料的組合物，從而減輕或降低皮膚的瘙癢、疼痛、刺痛和/或灼燒感，同時(shí)避免使用常規(guī)鎮(zhèn)痛材料。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種組合物，所述組合物包含選自式I或式II的含胺化合物或其化妝品可接受的鹽以及感覺阻斷劑(II)其中R。R2、R3、R4和Rs獨(dú)立地選自氫、CrC6烷基和d-C6羥烷基；其中，在沒有常規(guī)鎮(zhèn)痛材料的情況下，含胺化合物和感覺阻斷劑的含量能在施用于表現(xiàn)出瘙癢、疼痛、刺痛、燒灼感之類癥狀的皮膚區(qū)域時(shí)有效提供鎮(zhèn)痛效果。本發(fā)明的組合物包含選自式I或式II的含胺化合物或其化妝品可接受的鹽(II)其中R。R2、R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫、CrQ烷基和CVC6羥垸基。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物包括至少一種式I的化合物，其中R"R2、R3和R4各自選自CVC3垸基和C,-C3鏈烷醇。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方式中，式I的R,、R2、113和R4中至少一個(gè)是帶有至少一個(gè)羥基的CVC3鏈烷醇基。式I化合物的例子包括但并不限于以下化合物、它們的對(duì)映體、或它們的非對(duì)映異構(gòu)體N，N，N'，N'誦四(2-羥丙基)乙二胺(THPED)、N，N，N'，N'陽(yáng)四(2-羥乙基)乙二胺(THEED)、N，N，N'，N'-四甲基乙二胺(TEMED)，這三種化合物的結(jié)構(gòu)如下所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式II化合物的例子包括但并不限于三[2-(異丙基氨基)乙基]胺、它的對(duì)映體、或它的非對(duì)映異構(gòu)體，該化合物的結(jié)構(gòu)如下所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>三[2-(異丙基氨基)乙基]胺美國(guó)專利2697118中描述了從乙二胺與1，2-環(huán)氧丙烷的反應(yīng)合成N，N，N'，N'-四(2-羥丙基)乙二胺。本發(fā)明的含胺化合物還可以化妝品可接受的鹽形式存在。用于藥物中時(shí)，本發(fā)明化合物的鹽是指非毒性的"化妝品可接受的鹽"或化妝品可接受的酸性/陰離子或堿性/陽(yáng)離子鹽。化妝品可接受的酸性/陰離子鹽包括但并不限于乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、月桂酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇?；鶎?duì)氨基苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、海巴明鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、溴化甲垸、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、多聚半乳糖醛酸、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽和三乙碘化物?；瘖y品可接受的堿性/陽(yáng)離子鹽包括但并不限于以下物質(zhì)的鹽鋁、卞星、鈣、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、鋰、鎂、甲基葡胺、鉀、普魯卡因、鈉和鋅。但是，制備根據(jù)本發(fā)明的組合物時(shí)還可以使用其他鹽。有機(jī)或無機(jī)酸還包括但并不限于氫碘酸、高氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羥乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己氨基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。所述組合物中含胺化合物的含量為組合物重量的約0.75-10%,例如0.75-2%。本發(fā)明組合物還包括感覺阻斷劑。感覺阻斷劑指與含胺化合物組合施用于表現(xiàn)出瘙癢、疼痛、刺痛、灼燒感之類至少一種癥狀的皮膚區(qū)域時(shí)能為給予所述組合物的皮膚癥狀區(qū)域提供鉀離子從而提供本文所述鎮(zhèn)痛效果的試劑。通過在皮膚區(qū)域局部給予含鉀離子的組合物或者通過在皮膚區(qū)域局部給予包括感覺阻斷劑、能夠在給予區(qū)域產(chǎn)生鉀離子的組合物，可以將鉀離子直接遞送至所述區(qū)域。這些試劑可以選自鉀鹽和鉀通道激動(dòng)劑?？梢允褂免淃}將鉀離子遞送至表現(xiàn)出癥狀的皮膚位置，而鉀通道激動(dòng)劑使得能夠在表現(xiàn)出癥狀的皮膚位置產(chǎn)生鉀離子。本發(fā)明組合物包含的感覺阻斷劑含量能有效地為皮膚提供鎮(zhèn)痛效果而不需要常規(guī)鎮(zhèn)痛材料。在確定這種對(duì)皮膚的鎮(zhèn)痛效果時(shí)，采用Liebel等，ArchDermatolRes.298:191-199，2006中列出的已知方法。具體地說，如本文實(shí)施例中所述檢查擦傷抑制百分率和耳部水腫抑制百分率。本發(fā)明組合物能有效提供至少約25%的耳部水腫抑制，或者至少約為30%。在某些實(shí)施方式中，所述組合物提供大于約40%的耳部水腫抑制。另外，根據(jù)所采用的測(cè)試方法，本發(fā)明的某些實(shí)施方式提供大于約50%、或者大于約60%的擦傷抑制。對(duì)于鉀鹽的情況，本發(fā)明組合物中鉀鹽的含量能有效提供占組合物重量約0.15-10%的鉀離子，例如約0.20-2%。合適的鉀鹽包括但并不限于乳酸鉀、溴化鉀、碳酸鉀、氯酸鉀、氯化鉀、鉻酸鉀、氰化鉀、重鉻酸鉀、碘化鉀、硝酸鉀、硫酸鉀、焦磷酸鉀、氟硅酸鉀和酒石酸鉀鈉。合適的鉀通道激動(dòng)劑包括但并不限于以下各種化學(xué)試劑，例如米諾地爾、吡那地爾、二氮嗪、克羅卡林、尼可地爾和阿普卡林。(參見Lawson.，2000;Takano等，2004,以及BiochemicalTargetsofPlantBioactiveCompound(植物生物活性化合物的生化靶點(diǎn))，Polya.，2003的表4.3重列出的那些。)本發(fā)明組合物可以包括占組合物重量約0.25-10重量％的鉀通道激動(dòng)劑，或約為0.25-2重量％。雖然不希望受限于以下內(nèi)容，但是鉀通道激動(dòng)劑引發(fā)細(xì)胞中的鉀流出。這產(chǎn)生一種超極化狀態(tài)，限制鈣回到細(xì)胞中并且抑制細(xì)胞興奮性。鉀通道激動(dòng)劑還通過降低神經(jīng)原興奮性和干擾神經(jīng)傳遞從而作用于神經(jīng)。瘙癢、疼痛、刺痛和灼燒感通過無髓鞘的C-纖維之類的感覺神經(jīng)原傳遞。因此，鉀通道激動(dòng)劑對(duì)神經(jīng)傳遞的作用抑制了這些感覺神經(jīng)的感覺。本發(fā)明組合物通過本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備。如果所述組合物包括超過一種物相，則一般要分別制備不同物相，類似物相分類的材料可以任何順序添加。然后通過劇烈攪拌將兩種物相組合，形成多相體系，例如乳液或分散體。配方中任何具有高揮發(fā)性或者容易在高溫水解的成分通常要在溫和攪拌下添加至混合后的不同物相中。本發(fā)明組合物可通過提供鎮(zhèn)痛效果用于減輕或降低皮膚的瘙癢、疼痛、刺痛和/或灼燒感癥狀。鎮(zhèn)痛效果指所述組合物在施用于遭受瘙癢、疼痛、刺痛或灼燒感中至少一種癥狀的皮膚區(qū)域時(shí)能夠減輕或降低這些癥狀，這種效果類似于已知鎮(zhèn)痛組合物所提供的減輕或降低這些癥狀的效果，但是本發(fā)明組合物沒有已知鎮(zhèn)痛組合物的負(fù)面副作用。根據(jù)本發(fā)明組合物中采用的感覺阻斷劑，含胺化合物與感覺阻斷劑的重量比可以約為1:l至l:3，例如約為l:2。所述組合物局部施用于表現(xiàn)出這些癥狀的皮膚。如本文所用，"局部施用"表示直接涂抹或鋪展在外皮上，例如用手或者用拭巾、泡沫、滾筒或噴霧器之類的施涂器施用。如本文所用，"化妝品可接受的"指該術(shù)語(yǔ)描述的產(chǎn)品、化合物或組合物適合用于接觸哺乳動(dòng)物組織(例如皮膚或毛發(fā))而沒有過分毒性、不適應(yīng)性、不穩(wěn)定性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等。該術(shù)語(yǔ)并非意圖限制其所描述的化合物/產(chǎn)品/組合物只能用作化妝品，例如，所述成分/產(chǎn)品可以用作藥品。如本文所用，"局部賦形劑"指一種或多種適合于向哺乳動(dòng)物局部給予的相容性固體或液體填料稀釋劑。局部賦形劑的例子包括但并不限于水、蠟、油、潤(rùn)膚劑、乳化劑、增稠劑、膠凝劑、以及它們的混合物。本發(fā)明組合物可以作為適合于局部施用至皮膚的制劑提供。所述組合物可以包括化妝品可接受的局部賦形劑。化妝品可接受的局部賦形劑可以占所述組合物重量的約50-99.99%，例如約80-95重量％。所述組合物可以制成各種產(chǎn)品類型，包括但并不限于固體和液體組合物，例如洗劑、乳霜、凝膠、膏棒、噴霧劑、剃須乳霜、軟膏、清潔洗液和固體塊、香波、糊劑、粉末、起泡劑、剃須乳霜和拭巾。這些產(chǎn)品類型可以包括多種化妝品可接受的局部賦形劑，包括但并不限于溶液、乳液(例如微米乳液和納米乳液)、凝膠、固體和類脂體。以下是這些賦形劑的非限制性例子。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以配制其他賦形劑。本發(fā)明組合物可以作為溶液配制。溶液通常包括水性溶劑，例如約50-99.99%、或約90-99%的化妝品可接受的水性溶劑。本發(fā)明的局部組合物可以作為包含潤(rùn)膚劑的溶液配制。這些組合物優(yōu)選包含約2-50%的潤(rùn)膚劑。如本文所用，"潤(rùn)膚劑"指用于防止或減輕皮膚干燥以及保護(hù)皮膚的材料。已知多種合適的潤(rùn)膚齊U，本文可以使用。參見InternationalCosmeticIngredientDictionaryandHandbook(國(guó)際化妝品成分字典和手冊(cè))，Wenninger和McEwen編輯，第1656-61、1626、和1654-55頁(yè)(美容品、化妝品和香料協(xié)會(huì)(TheCosmetic，Toiletry，andFragranceAssoc.),華盛頓特區(qū)，第7版，1997)(以下稱為"INCI手冊(cè)")?？梢杂蛇@種溶液制造洗劑。洗劑通常包含約1-20%、例如約5-10%的潤(rùn)膚劑和約50-90%、例如約60-80%的水?？梢杂扇芤褐圃斓牧硪环N產(chǎn)品是乳霜。乳霜通常包含約5-50%、例如約10-20%的潤(rùn)膚劑和約45-85%、例如約50-75%的水?？梢杂扇芤号渲频牧硪环N產(chǎn)品是軟膏。軟膏可以包含動(dòng)物或植物油或者半固體碳?xì)浠衔锏暮?jiǎn)單基質(zhì)。軟膏可以包含約2-10%的潤(rùn)膚劑加上約0.1-2%的增稠劑。適用于本文的增稠劑或粘性提高劑的更完整說明參見INCI手冊(cè)第1693-1697頁(yè)。本發(fā)明組合物可以作為乳液配制。如果賦形劑是乳液，則賦形劑的約1-10%、例如約2-5%是乳化劑。乳化劑可以是非離子性的、陰離子性或陽(yáng)離子性的。例如INCI手冊(cè)第1673-1686頁(yè)中揭示了合適的乳化劑。洗劑和乳霜可以作為乳液配制。典型的這些洗劑包含約0.5-5%的乳化劑。這些乳霜通常包含約1-20%、例如約5-10%的潤(rùn)膚劑；約20-80%、例如約30-70%的水；以及約1-10%、例如約2-5%的乳化劑。水包油型和油包水型簡(jiǎn)單乳液護(hù)膚制劑(例如洗劑和乳霜)是化妝品領(lǐng)域中眾所周知的，可用于本發(fā)明中。多相乳液組合物(例如水包油包水型)也可用于本發(fā)明中。一般來說，這些單相或多相乳液包含水、潤(rùn)膚劑和乳化劑作為基本成分。本發(fā)明組合物還可以作為凝膠配制，例如使用合適膠凝劑的水性凝膠。用于水性凝膠的合適膠凝劑包括但并不限于天然樹膠、丙烯酸和丙烯酸酯聚合物和共聚物、以及纖維素衍生物，例如羥甲基纖維素和羥丙基纖維素。用于油(例如礦物油)的合適膠凝劑包括但并不限于氫化丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物和氫化乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物。這些凝膠通常包含約0.1-5重量％的這些膠凝劑。本發(fā)明組合物還可以配制成固體制劑，例如基于蠟的膏棒、皂塊組合物、粉末、或含粉末的拭巾。除了上述組分之外，本發(fā)明組合物可以包含以本領(lǐng)域已確定水平常規(guī)用于皮膚、毛發(fā)和指甲用組合物中的多種另外的油溶性材料和/或水溶性材料。所述組合物可以一天施用一次或多次，例如一天兩次。用量根據(jù)以下因素變化最終使用者的年齡和身體條件，治療持續(xù)時(shí)間，所用特定化合物、產(chǎn)物或組合物，所用具體化妝品可接受的賦形劑等。以下描述若干例子。本發(fā)明不應(yīng)限于這些例子的具體情況。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1-抗擦傷化合物48/80使用Albino雄性CD-1小鼠，7-9周齡。根據(jù)已知方法進(jìn)行測(cè)試(參見Liebel等，ArchDermatolRes.298:191-199，2006)。按照表1所示濃度在100%乙醇中制備測(cè)試劑，在剃去體毛的背部皮膚上局部施用50微升，保持30分鐘，然后引入擦傷(每個(gè)治療組8只小鼠)。然后向背部區(qū)域真皮內(nèi)注射化合物48/80(50微克/50微升重量/體積)，然后對(duì)擦傷計(jì)數(shù)30分鐘。結(jié)果如表l所示。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>抑制％=((未治療組的擦傷數(shù)-治療組的擦傷數(shù))/未治療組的擦傷數(shù))><100乳酸鉀和四羥丙基乙二胺的組合在這個(gè)模型中高度有效。相比之下，單獨(dú)的等水平鉀離子或四羥丙基乙二胺表現(xiàn)出非常差的抑制率直至抑制率為零。這些結(jié)果證明，適當(dāng)量鉀離子(通過乳酸鉀遞送)和四羥丙基乙二胺的組合協(xié)同地產(chǎn)生減輕擦傷的鎮(zhèn)痛效果，因此可以預(yù)期這種組合能防止和/或治療瘙癢、疼痛、刺痛和/或灼燒感。實(shí)施例2感覺神經(jīng)炎癥(也稱為神經(jīng)性炎癥)是一類由皮膚中感覺神經(jīng)活化觸發(fā)的炎癥。某些作用于辣椒素受體的天然物質(zhì)導(dǎo)致感覺神經(jīng)(C-纖維)釋放出炎性神經(jīng)肽。在小鼠皮膚中，施用辣椒素受體活化劑(例如辣椒素或樹膠脂毒素(resiniferatoxin，RTX))之后迅速產(chǎn)生水腫反應(yīng)。抑制對(duì)感覺神經(jīng)刺激的反應(yīng)的化合物能夠用于局部受刺激皮膚的局部鎮(zhèn)痛、瘙癢或刺痛抑制劑或撫慰劑。使用Albino雄性CD-1小鼠，7-9周齡。根據(jù)已知方法在小鼠耳部引起神經(jīng)性炎癥(參見Liebel等，ArchDermatolRes.298:191-199，2006)。向左耳施用在丙酮中制備的20微升體積的樹膠脂毒素(0.05%)(每個(gè)治療組7只小鼠)。不對(duì)右耳進(jìn)行治療。在70%乙醇/30%丙二醇賦形劑中制備測(cè)試劑，在樹膠脂毒素刺激之后立刻向左耳施用(20微升)。將使用治療劑的情況與只用樹膠脂刺激的情況進(jìn)行比較，計(jì)算抑制率。從耳朵重量增加受到抑制的情況可知，這些化合物具有抗神經(jīng)性炎癥的效果。結(jié)果如表2中所示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>活體解剖重量)*100各自單獨(dú)使用乳酸鉀、或四羥丙基乙二胺、或三[2-(異丙基氨基)乙基]胺無法明顯抑制對(duì)樹膠脂毒素的神經(jīng)性炎性反應(yīng)。但是，乳酸鉀和四羥丙基乙二胺或三[2-(異丙基氨基)乙基]胺的組合能夠顯著抑制對(duì)樹膠脂毒素的神經(jīng)性炎性反應(yīng)。乳酸鉀和四羥丙基乙二胺或三[2-(異丙基氨基)乙基]胺的組合在這個(gè)模型中高度有效。相比之下，雖然已知的鎮(zhèn)痛化合物利多卡因(MorganMandRVUSSELLWJ.BrJAnaesth.197547:586-591，1975)也具有活性，但是本發(fā)明的組合明顯比單獨(dú)使用0.5%利多卡因更有效。這些結(jié)果一起證明，鉀離子(在具體實(shí)施例中是通過乳酸鉀遞送)和四羥丙基乙二胺或三[2-(異丙基氨基)乙基]胺的組合在減輕神經(jīng)性炎癥方面能產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果，因此預(yù)期能夠防止和/或治療瘙癢、疼痛、刺痛和/或灼燒感。實(shí)施例3如實(shí)施例2中所述，在樹膠脂毒素神經(jīng)性炎癥模型中評(píng)價(jià)不同離子的氯化物對(duì)小鼠的作用。結(jié)果如表3中所示。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>*抑制％=((未治療組的活體解剖重量一治療組的活體解剖重量)/未治療組的活體解剖重量)x100氯化鉀和四羥丙基乙二胺的組合在這個(gè)模型中高度有效。相比之下，氯化鈉和氯化鈣與四羥丙基乙二胺組合時(shí)表現(xiàn)出很差的神經(jīng)性炎癥抑制。實(shí)施例4如實(shí)施例2中所述在樹膠脂毒素神經(jīng)性炎癥模型中研究不同的鉀鹽對(duì)小鼠的作用。結(jié)果如表4中所示。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>*抑制％=((未治療組的活體解剖重量一治療組的活體解剖重量)/未治療組的活體解剖重量)x100四羥丙基乙二胺與所測(cè)試任何鉀鹽的組合都能對(duì)引起的神經(jīng)性炎癥提供抑制。單獨(dú)使用鉀鹽時(shí)對(duì)神經(jīng)性炎癥的活性非常弱直至沒有活性。所以這些結(jié)果證明各種鉀鹽與四羥丙基乙二胺組合時(shí)在減輕神經(jīng)性炎癥方面產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果，因此預(yù)期能夠防止和/或治療瘙癢、疼痛、刺痛和/或灼燒感。實(shí)施例5按照表5中列出的成分制備包含乳酸鉀和四羥丙基乙二胺的局部制劑用于測(cè)試。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實(shí)施例6如實(shí)施例2中所述在樹膠脂毒素神經(jīng)性炎癥模型中測(cè)試實(shí)施例5中制備的制劑對(duì)小鼠的作用。結(jié)果如表6中所示。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>*抑制％=((未治療組的活體解剖重量_治療組的活體解剖重量)/未治療組的活體解剖重量)x100這些結(jié)果證明，乳酸鉀與四羥丙基乙二胺組合時(shí)在減輕神經(jīng)性炎癥方面產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果，因此預(yù)期能夠防止和/或治療瘙癢、疼痛、刺痛和/或灼燒感。實(shí)施例7對(duì)30名通過Hanifin和Rajka標(biāo)準(zhǔn)確定患有輕度至中度特應(yīng)性皮炎的健康成人對(duì)象進(jìn)行無偏受控的臨床應(yīng)用試驗(yàn)，評(píng)價(jià)包含乳酸鉀和四羥丙基乙二胺的制劑的耐藥量和效果。這些對(duì)象還患有與其特應(yīng)性皮炎相關(guān)的瘙癢。以臨床和對(duì)象自估的瘙癢感覺為基線，記錄施用制劑一小時(shí)后以及單次施用24小時(shí)之后的瘙癢感覺。結(jié)果如表7中所示。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>*單次施用制劑之后的時(shí)間**(0=無瘙癢，1=輕度瘙癢，2=中度瘙癢，3=重度瘙癢)***(10分制標(biāo)準(zhǔn)，1=非常癢，10=根本不癢)單次施用包含乳酸鉀和四羥丙基乙二胺的制劑就能夠使因?yàn)樘貞?yīng)性皮炎感覺皮膚瘙癢的對(duì)象的瘙癢感覺減輕的時(shí)間延長(zhǎng)。這些結(jié)果證明，乳酸鉀和四羥丙基乙二胺在減輕瘙癢方面產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果，因此預(yù)期能夠防止和/或治療瘙癢、疼痛、刺痛和/或灼燒感。實(shí)施例8:鉀通道激動(dòng)劑通過化合物48/80對(duì)抗擦傷使用Albino雄性CD-1小鼠，7-9周齡。根據(jù)已知方法進(jìn)行測(cè)試(參見Liebel等，ArchDermatolRes.298:191-199，2006)。在100%乙醇中制備測(cè)試劑，向剃去體毛的背部皮膚局部施用50微升，保持30分鐘，然后引起擦傷(每個(gè)治療組8只小鼠)。然后向背部區(qū)域真皮內(nèi)注射化合物48/80(50微克/50微升，重量/體積)，然后對(duì)擦傷計(jì)數(shù)30分鐘。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>*抑制％=((未治療組的擦傷數(shù)-治療組的擦傷數(shù))/未治療組的擦傷數(shù)^100這些結(jié)果證明，鉀通道激動(dòng)劑與四羥丙基乙二胺組合時(shí)在減輕擦傷方面產(chǎn)生協(xié)同的鎮(zhèn)痛效果，因此預(yù)期能夠防止和/或治療瘙癢、疼痛、刺痛和/或灼燒感。權(quán)利要求1.一種組合物，其包含選自式I和式II的含胺化合物或其化妝品可接受的鹽其中R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基和C1-C6羥烷基；和感覺阻斷劑；其中，含胺化合物和感覺阻斷劑以這樣的有效量存在在施用于皮膚時(shí)為皮膚提供鎮(zhèn)痛效果。2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述感覺阻斷劑選自鉀鹽和鉀通道激動(dòng)劑。3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述組合物包含0.75-10重量％的含胺化合物和0.25-10重量％的感覺阻斷劑。4.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述感覺阻斷劑是鉀鹽，含胺化合物的含量為組合物的0.75-10重量％，鉀鹽的含量為在組合物中有效提供為組合物0.15-10重量％的鉀離子。5.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述感覺阻斷劑是鉀鹽，含胺化合物的含量為組合物的0.75-2重量％，鉀鹽的含量為在組合物中有效提供為組合物0.75-2重量％的鉀離子。6.如權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于，所述含胺化合物選自四羥丙基乙二胺和三[2-(異丙基氨基)乙基]胺，鉀鹽選自乳酸鉀、溴化鉀、碳酸鉀、氯酸鉀、氯化鉀、鉻酸鉀、氰化鉀、重鉻酸鉀、碘化鉀、硝酸鉀、硫酸鉀、焦磷酸鉀、氟硅酸鉀、和酒石酸鉀鈉。7.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述感覺阻斷劑是鉀通道激動(dòng)劑，含胺化合物的含量為組合物的0.75-10重量％，鉀通道激動(dòng)劑的含量為組合物的0.25-10重量％。8.如權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于，所述含胺化合物選自四羥丙基乙二胺和三[2-(異丙基氨基)乙基]胺，鉀通道激動(dòng)劑選自米諾地爾、吡那地爾、二氮嗪、克羅卡林、尼可地爾和阿普卡林。9.一種組合物，其包括選自式I或式II的含胺化合物或其化妝品可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R,、R2、R3、R4和Rs獨(dú)立地選自氫、Q-C6烷基和d-C6羥烷基；和鉀鹽，其中，含胺化合物和鉀鹽的含量能在施用于皮膚時(shí)有效提供鎮(zhèn)痛效果。10.如權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于，所述含胺化合物選自四羥丙基乙二胺和三[2-(異丙基氨基)乙基]胺，鉀鹽選自乳酸鉀、溴化鉀、碳酸鉀、氯酸鉀、氯化鉀、鉻酸鉀、氰化鉀、重鉻酸鉀、碘化鉀、硝酸鉀、硫酸鉀、焦磷酸鉀、氟硅酸鉀、和酒石酸鉀鈉。11.如權(quán)利要求10所述的組合物，其特征在于，含胺化合物與鉀鹽的重量比為1:1至h3。12.如權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于，所述組合物提供至少25%的耳部水腫抑制。13.如權(quán)利要求12所述的組合物，其特征在于，含胺化合物的含量為組合物的0.75-10重量％，鉀鹽的含量為在組合物中有效提供為組合物0.15-10重量％的鉀離子。14.如權(quán)利要求13所述的組合物，其特征在于，所述組合物提供至少50%的擦傷抑制。15.—種組合物，其包括選自式I或式II的含胺化合物或其化妝品可接受的鹽其中R"R2、R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫、CVC6垸基和CH36羥烷基；和鉀通道激動(dòng)劑，其中，含胺化合物和鉀通道激動(dòng)劑的含量能在施用于皮膚時(shí)有效提供鎮(zhèn)痛效果。16.如權(quán)利要求15所述的組合物，其特征在于，含胺化合物選自四羥丙基乙二胺和三[2-(異丙基氨基)乙基]胺，鉀通道激動(dòng)劑選自米諾地爾、吡那地爾、二氮嗪、克羅卡林、尼可地爾和阿普卡林。17.如權(quán)利要求15所述的組合物，其特征在于，所述組合物提供至少50%的擦傷抑制。18.如權(quán)利要求17所述的組合物，其特征在于，所述組合物包含0.75-10重量%的含胺化合物和0.25-10重量％的鉀通道激動(dòng)劑。19.如權(quán)利要求16所述的組合物，其特征在于，所述組合物提供至少50%的擦傷抑制。全文摘要本發(fā)明涉及一種組合物，其包含選自式I和式II的含胺化合物或其化妝品可接受的鹽以及感覺阻斷劑，其中R₁、R₂、R₃、R₄和R₅獨(dú)立地選自氫、C₁-C₆烷基和C₁-C₆羥烷基；其中，所述組合物能在施用于表現(xiàn)出瘙癢、疼痛、刺痛、燒灼感之類至少一種癥狀的皮膚區(qū)域時(shí)提供鎮(zhèn)痛效果。文檔編號(hào)A61K8/365GK101524344SQ200910128130公開日2009年9月9日申請(qǐng)日期2009年3月5日優(yōu)先權(quán)日2008年3月6日發(fā)明者F·T·利伯,M·D·索思奧申請(qǐng)人:強(qiáng)生消費(fèi)者公司