專利名稱：平喘鎮(zhèn)咳新藥——葡萄糖酸鋅的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種平喘鎮(zhèn)咳新藥-葡萄糖酸鋅。
大同市星火制藥廠是全國生產(chǎn)葡萄糖酸鋅廠家之一。該產(chǎn)品是一種較好的微量元素鋅的補(bǔ)給劑。微量元素鋅是人體必需的營養(yǎng)成份之一，它參與細(xì)胞幾乎所有的代謝過程。據(jù)今已知有80種酶的活性和鋅有關(guān)。近年來鋅已作為單獨(dú)使用有效藥物，廣泛應(yīng)用于科研、營養(yǎng)及臨床實踐，特別是鋅和免疫、腫瘤關(guān)系方面的研究尤為醫(yī)學(xué)界注目。葡萄糖酸鋅是一種較好的鋅劑。它沒有硫酸鋅樣的胃腸道反應(yīng)，在國外其應(yīng)用日趨普遍。1989年第24卷第11期“中國醫(yī)學(xué)雜志”西安醫(yī)大制藥廠郝雅輝等人報導(dǎo)“葡萄糖酸鋅的臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)”的文獻(xiàn)綜述、介紹了葡萄糖酸鋅目前臨床主要用于補(bǔ)鋅、抗病毒、治療普通感冒、腸原性肢皮炎(AE)、改善癌癥及愛滋病相關(guān)綜合癥患者的免疫功能。Chohn′s癥并發(fā)的缺鋅性視網(wǎng)膜功能障礙、男性尿毒癥患者并發(fā)高催乳素血癥、多發(fā)性硬化癥、皮膚疾患等均有很好的療效。其治療疾病機(jī)制目前尚不清楚有待深入研究，1988年4卷“廣東醫(yī)藥學(xué)院學(xué)報”鐘氐等人報導(dǎo)患慢性阻塞性肺疾病時，患者體內(nèi)脂類過氧化物增多，而抗氧化酶類水平下降以及微量元素比例失調(diào)致使銅高而鋅鐵降低。1980年4197“國外醫(yī)學(xué)皮膚科分冊”譚氐報導(dǎo)鋅本身有一定的抗炎性，可能是借穩(wěn)定生物膜，抑制肥大細(xì)胞的組織胺釋放或影響巨噬細(xì)胞的吞噬活動等而起的作用?！癙uscas let allnt J Pharm Ther and Toxic”1985 23(11)609，報導(dǎo)硫酸鋅有抗組織胺作用。
本發(fā)明的目的在于依據(jù)文獻(xiàn)報導(dǎo)對葡萄糖酸鋅藥效作進(jìn)一步研究，為葡萄糖酸鋅提供新的應(yīng)用途徑，為此發(fā)明人在臨床治療老慢支等呼吸系統(tǒng)疾病及缺鋅疾病過程中，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)以葡萄糖酸鋅后對其伴發(fā)的慢性支氣管炎及支氣管哮喘有極好的療效，這在國內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)中尚未見報導(dǎo)，為了驗證葡萄糖酸鋅是否有平喘鎮(zhèn)咳新功用，發(fā)明人結(jié)合具體條件做了以下一些實驗，現(xiàn)將結(jié)果綜述如下一、葡萄糖酸鋅對乙酰膽鹼及組織胺分別噴霧所致喘息模型的影響用2%乙酰膽鹼和0.3%組織胺分別噴霧引起二組豚鼠“喘息發(fā)作”以呼吸困難、倒地為指標(biāo)，用葡萄糖酸鋅30mg/kg腹腔注射有顯著的平喘及保護(hù)作用，與對照組相比P＜0.01。
二葡萄糖酸鋅與氨茶堿平喘作用之比較葡萄糖酸鋅30mg/kg，其平喘效果與氨茶鹼60mg/kg無顯著差異(P＞0.05)，但與氨茶堿30mg/kg相比則其平喘效果明顯優(yōu)于氨茶鹼(P＜0.01)。
三、葡萄糖酸鋅與苯妥英鈉平喘作用之比較葡萄糖酸鋅30mg/kg與苯妥英鈉30mg/kg相比，二者無顯著性差異(P＞0.05)，但指出二者的平喘作用，均優(yōu)于氨茶堿。
四、葡萄糖酸鋅不同劑量的平喘作用比較實驗結(jié)果顯示葡萄糖酸鋅60mg/kg的平喘作用明顯強(qiáng)于30mg/kg。
五、葡萄糖酸鋅及異丙腎上腺素分別霧化給藥對乙酰膽鹼和組織胺混合吸入而致哮喘模型的影響實驗結(jié)果表明，葡萄糖酸鋅組與異丙腎上腺素組無顯著性差異(P＞0.05)。
六、葡萄糖酸鋅對豚鼠肺溢流實驗的影響實驗結(jié)果表明葡萄糖酸鋅10mg/只靜脈注射可完全對抗組織胺20μg/只靜脈注射引起的整體的支氣管平滑肌收縮所致的溢流現(xiàn)象。
七、葡萄糖酸鋅對離體肺支氣管灌流的實驗觀察實驗結(jié)果表明葡萄糖酸鋅無松弛離體支氣管平滑肌的作用。(而異丙腎組則能)。
八、葡萄糖酸鋅對離體平滑肌的影響實驗結(jié)果顯示大濃度的葡萄糖酸鋅也不能對抗由乙酰膽鹼或組織胺所引起的支氣管平滑肌痙孿(而分別加入阿托品或苯海拉明則能)。
九、葡萄糖酸鋅及合用其他藥物對乙酰膽鹼及組織胺混合霧化吸入致喘息作用的比較結(jié)果顯示(一)葡萄糖酸鋅60mg/kg組與葡萄糖酸鋅30mg/kg+苯妥英鈉30mg/kg組相比，其效果無顯著性差異(P＞0.05)。(二)葡萄糖酸鋅60mg/kg組與葡萄糖酸鋅30mg/kg+多慮平20mg/kg組相比，其效果亦無顯著性差異(P＞0.05)，這給我們提示合理的復(fù)方組成依據(jù)。
十、葡萄糖酸鋅對豚鼠鎮(zhèn)咳作用的實驗觀察用17.5%檸檬酸溶液霧化吸入致咳嗽模型、葡萄糖酸鋅30mg/kg腹腔注射通過自體用藥前后比較及與咳必清組(8mg/kg)對照比較，均顯示有良好的鎮(zhèn)咳作用，P值分別為＜0.01及＜0.05。葡萄糖酸鋅的鎮(zhèn)咳作用略強(qiáng)于咳必清。
實驗結(jié)果表明葡萄糖酸鋅即使很高濃度對離體呼吸道平滑肌無直接舒張作用，而且亦無阻斷M及H受體作用，但由于異丙腎上腺素對上述模型有效，說明葡萄糖酸鋅對β受體亦無作用。
綜上所述可以斷定葡萄糖酸鋅確有良好的平喘，鎮(zhèn)咳作用，其作用機(jī)制可能是需要通過整體神經(jīng)體液的調(diào)節(jié)，特別是通過穩(wěn)定生物膜、抑制肥大細(xì)胞的組織胺釋放而完成的。
本發(fā)明葡萄糖酸鋅平喘鎮(zhèn)咳新藥有如下三種劑型1、片劑每片含葡萄糖酸鋅50～200mg配方葡萄糖酸鋅 50～200mg糖粉 適量淀粉 適量
HPMC或其它型纖維素 適量5%淀粉糊 適量方法將葡萄糖酸鋅同輔料混合均勻后加入潤濕劑，在16～18目尼龍網(wǎng)內(nèi)制粒于45℃以下干燥，再經(jīng)14～16目網(wǎng)整粒，由平圓沖壓片，片重0.1～0.2g。
2、沖劑每袋5～6克含葡萄糖酸鋅50～200mg配方葡萄糖酸鋅 50～200mg白砂糖 適量蒸餾水 適量方法將白砂糖粉碎過篩后同葡萄糖酸鋅充分混合均勻，加蒸餾水制成軟材，在14～18目尼龍網(wǎng)內(nèi)制粒，45℃以下干燥，14～16目網(wǎng)整粒、包裝。
3、膠囊每粒含葡萄糖酸鋅50～200mg配方葡萄糖酸鋅 50～200mg糖粉 適量淀粉 適量HPMC或其它型纖維素 適量5%淀粉糊 適量方法將主輔料混合均勻后加潤濕劑，在16～18目尼龍網(wǎng)內(nèi)制粒，45℃以下干燥，經(jīng)14～16目網(wǎng)整粒，裝膠囊。
葡萄糖酸鋅用法該藥系口服藥，對老慢支患者一般飯后服用，每日三次，每次150～250mg，服后10～20分鐘后，患者胸部即有明顯舒暢感覺，連服數(shù)日癥狀即可消失。
本發(fā)明葡萄糖酸鋅的新用途具有如下效果1、葡萄糖酸鋅的平喘鎮(zhèn)咳功能的創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)，使其在藥物治療上增加了新適應(yīng)癥。
2、本發(fā)明經(jīng)藥理藥效實驗發(fā)現(xiàn)平喘作用優(yōu)于氨茶堿，鎮(zhèn)咳作用略強(qiáng)于咳必清。
3、本發(fā)明藥源豐富，制造工藝簡單，價格低廉、使用方便安全，常規(guī)用量無毒、副作用。
4、老慢支系全國常見癥、多發(fā)病，本發(fā)明作為治療呼吸系統(tǒng)一種新藥，一定有良好的經(jīng)濟(jì)效益及社會效益。
實施例.
一、葡萄糖酸鋅動物試驗(部分)，葡萄糖酸鋅(簡稱TX，下同)由大同市星火制藥廠提供，在臨床運(yùn)用中發(fā)現(xiàn)，該藥具有良好的平喘作用，為使其在臨床上早向呼吸系統(tǒng)過渡，增加呼吸系統(tǒng)疾病的藥物治療效果，我們在實驗動物上觀察了TX的平喘、鎮(zhèn)咳、消痰作用。
實驗一、TX對乙酰膽堿霧化吸入所致豚鼠喘息模型的影響方法選擇體重180～220g對乙酰膽堿敏感的豚鼠30只，雌雄兼用，隨機(jī)均分為三組，即TX組(30mg/kg)、氨茶堿組(60mg/kg)，生理鹽水組，三組動物分別腹腔注射藥物0.5ml，30分鐘后，用CSW-A型超聲波霧化器向霧化箱內(nèi)噴霧2%乙酰膽堿溶液，速度為2ml/分，時間為10秒，隨之將三組動物同時置于霧化箱內(nèi)，觀察動物出現(xiàn)喘息的潛伏期及其數(shù)量，以出現(xiàn)呼吸困難，抽搐倒地為喘息發(fā)生，如六分鐘內(nèi)不出現(xiàn)喘息者為完全抑制。
結(jié)果由表1可見TX有良好的平喘作用。
表1 TX對乙酰膽堿霧化吸入性喘息的影響動物數(shù) 完全抑制數(shù) 平均潛伏期 P值生理鹽水組 10 0 55±12.7TX組 10 6* 245±149* <0.05氨茶堿組 10 7* 271±145* <0.05備注實驗結(jié)束后，鹽水組死亡5只，TX組和氨茶堿組均未見死亡。
實驗2。TX和苯妥英鈉對乙酰膽堿霧化吸入所致豚鼠喘息的作用比較方法同實驗1，隨機(jī)分三組，分別為生理鹽水組、TX組(30mg/kg)、苯妥英鈉組(30mg/kg)。
結(jié)果見表2所示，TX與苯妥英鈉的平喘作用差別無顯著性。
表2 TX及苯妥英鈉對乙酰膽堿所致豚鼠喘息的作用比較動物數(shù) 完全抑制數(shù) 平均潛伏期 P值生理鹽水組 10 0 68±33TX組 10 7* 271±143* <0.05苯妥英鈉組 10 9* 336±74* <0.05備注＊P＜0.05與生理鹽水組比較TX組與苯妥英鈉組比較P＞0.05試驗結(jié)束后，生理鹽水組死亡4只，苯妥英鈉組死亡1只，TX組無死亡。
實驗3TX對檸檬酸誘發(fā)豚鼠咳嗽作用方法選對檸檬酸敏感豚鼠20只，隨機(jī)分為TX(30mg/kg)組和生理鹽水組，各10只，先用CSW-A型超聲霧化器以2ml/分鐘的速率向霧化箱內(nèi)噴霧17.5%檸檬酸溶液1分鐘，隨之放入動物，記錄5分鐘內(nèi)每只動物咳嗽次數(shù)，兩天后上述兩組動物分別給藥，藥后第40分鐘重復(fù)實驗，再記錄5分鐘內(nèi)每只動物咳嗽次數(shù)，比較兩組動物咳嗽次數(shù)及每組動物藥前藥后的咳嗽次數(shù)。
結(jié)果由表4可見TX對檸檬酸所致豚鼠咳嗽模型有保護(hù)作用。
表4 TX對檸檬酸霧化吸入所致豚鼠咳嗽次數(shù)的影響藥前咳嗽次數(shù) 藥后咳嗽次數(shù) P值生理鹽水組 23.2±6.4 22.1±7.9 >0.05TX組 27.2±10.2 10.3±6.3 <0.01P值 <0.01實驗4 TX與咳必清鎮(zhèn)咳作用比較方法，同實驗3，分三組，生理鹽水組、TX(30mg/kg)組、咳必清(8mg/kg)組，腹腔注射給藥40分鐘后實驗。
結(jié)果見表5，兩藥均有鎮(zhèn)咳作用，TX作強(qiáng)于咳必清。
表5 TX與咳必清對檸檬酸霧化吸入所致豚鼠嗽嗽次數(shù)的作用比較動物數(shù) 5分鐘內(nèi)咳嗽次數(shù) P值生理鹽水組 10 22.4±6.6TX組 10 4.5±3.1* <0.05咳必清組 10 10.0±3.9* <0.05二、臨床應(yīng)用(列舉二例)
1、孫寶林 男 38歲 干部山西省大同市人操場城12號院27戶癥狀感冒、咳嗽、白痰、喘息。發(fā)病時間為7天。發(fā)病開始曾服用強(qiáng)力枇杷露、抗菌優(yōu)片及桔紅丸3天無效，并發(fā)生喘息、咳嗽、肋痛、胸悶，改服“肺寶三效片”3天，效果不佳。白細(xì)胞計數(shù)1萬/mm3以下。
診斷喘息性支氣管炎。
治療口服葡萄糖酸鋅200mg/次，每日三次。
患者反應(yīng)服用葡萄糖酸鋅200mg，10分鐘后感覺癥狀，呼吸舒暢?？人酝Ｖ?。連續(xù)服用2天痊愈。
2、劉××男 82歲山西省大同市人 工人市三道營坊四號院癥狀咳嗽、氣喘、多痰，系老年性慢性支氣管炎患者，常年依靠服用“肺寶三效片”維持。近日感冒癥狀加重，呼吸困難，哮鳴音明顯。
治療口服葡萄糖酸鋅片200mg/次，每日三次。
患者反應(yīng)首次服用200mg，20分鐘后，呼吸通暢，哮鳴音消失?？人詼p輕。全身癥狀好轉(zhuǎn)，連續(xù)服用維持，無任何副作用。
權(quán)利要求
1.一種應(yīng)用葡萄糖酸鋅作為平喘鎮(zhèn)咳新藥，其特征是將其制成各種劑型用于治療喘息性支氣管炎、咳嗽上呼吸系統(tǒng)疾病患者，口服葡萄糖酸鋅制劑，飯后服用，每日三次，每次150～250mg，服后10～20分鐘后，即有明顯減輕癥狀感覺，特別是對喘息性支氣管炎，服后胸部有明顯的舒暢感覺。
2.如權(quán)利要求1所述的平喘鎮(zhèn)咳新藥，其特征在于有片劑、沖劑、膠囊各劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及葡萄糖酸鋅的新用途，它不僅是微量元素鋅的補(bǔ)給劑，還具有平喘鎮(zhèn)咳之功能，應(yīng)用本發(fā)明治療喘息性支氣管炎、咳嗽、上呼吸系統(tǒng)疾病患者，服后10～20分鐘后即有明顯減輕癥狀感覺，特別是對喘息性氣管炎服后胸部有明顯的舒暢感。經(jīng)藥理藥效實驗其平喘作用優(yōu)于氨茶堿，鎮(zhèn)咳作用略強(qiáng)于咳必清。本發(fā)明藥源豐富，制造工藝簡單，價格低廉，使用方便安全，常規(guī)用量無毒副作用。葡萄糖酸鋅的平喘鎮(zhèn)咳功能的新發(fā)現(xiàn)，使其藥物治療上增加了新適應(yīng)癥，必將取得良好的經(jīng)濟(jì)效益及社會效益。
文檔編號A61K31/70GK1074607SQ92111820
公開日1993年7月28日 申請日期1992年12月30日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月30日
發(fā)明者孫寶林, 杜蘇, 張亦欽, 魏棟庭 申請人:孫寶林, 杜蘇, 張亦欽, 魏棟庭