專利名稱：一種抗真菌的口服溶液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗真菌的口服溶液，尤其涉及一種含伊曲康唑的抗真菌口服溶液。
背景技術(shù)：
真菌是一種真核生物。最常見的真菌是各類蕈類，另外真菌也包括霉菌和酵母。現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了七萬多種真菌，其中對人類有致病性的真菌約有300多個(gè)種類。除新型隱球菌和蕈外，醫(yī)學(xué)上有意義的致病性真菌幾乎都是霉菌。根據(jù)侵犯人體部位的不同，臨床上將致病真菌分為淺部真菌和深部真菌。真菌性腸炎即屬于深部真菌病。淺部真菌(癬菌)僅侵犯皮膚、毛發(fā)和指(趾)甲，而深部真菌能侵犯人體皮膚、黏膜、深部組織和內(nèi)臟，甚至引起全身播散性感染。深部真菌感染腸道即表現(xiàn)為真菌性腸炎，可獨(dú)立存在如嬰兒念珠菌腸炎，或?yàn)槿硇哉婢腥镜谋憩F(xiàn)之一，如艾滋病并發(fā)播散性組織胞漿菌病。近年來隨著高效廣譜抗生素、免疫抑制劑、抗惡性腫瘤藥物的廣泛應(yīng)用器官移植、導(dǎo)管技術(shù)以及外科其他介入性治療的深入開展特別是AIDS的出現(xiàn)條件致病性真菌引起的系統(tǒng)性真菌病日益增多新的致病菌不斷出現(xiàn)病情也日趨嚴(yán)重。主要包括念珠菌病、曲霉病、隱球菌病、接合菌病和馬內(nèi)菲青霉病等。后二者為深部真菌病其感染危害最大也是院內(nèi)感染類型之一其臨床癥狀體征無特異性缺乏有效診斷工具病程進(jìn)展快預(yù)后差預(yù)防性治療和經(jīng)驗(yàn)性治療的應(yīng)用越來越普遍。伊曲康唑(ICZ)，其化學(xué)名為4-[4-[4-[4-[[cis-2_(2，4- 二氯苯基)-2-(111-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(IRS)-1-甲基丙基]-1，2，4-三唑-3-酮，是一種親脂性三氮唑類廣譜抗真菌藥，對皮膚癬菌(毛癬菌屬、小孢子菌屬、絮狀表皮癬菌)、酵母菌[新生隱球菌、糠秕孢子菌屬、念珠菌屬(包括白色念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌)]、曲霉菌屬、組織胞漿菌屬、巴西副球孢子菌、申克孢子絲菌、著色真菌屬、枝孢霉屬、皮炎芽生菌以及各種其它的酵母菌和真菌感染有效，其作用機(jī)制是 高選擇性地抑制真菌細(xì)胞的細(xì)胞色素酶。依賴酶的活性，導(dǎo)致真菌細(xì)胞膜損傷，從而使真菌細(xì)胞死亡。ICZ的高親脂性、親角質(zhì)性特點(diǎn)，使其在脂肪組織、網(wǎng)膜、皮膚、指(趾)甲及子宮內(nèi)膜、宮頸和陰道粘膜中濃度較高。ICZ需要在肝臟代謝，其主要代謝產(chǎn)物羥基伊曲康唑也有較高的抗菌活性。伊曲康唑在水中的溶解性較差，這大大限制其臨床應(yīng)用，為此，目前的含伊曲康唑藥物大多采用了將環(huán)糊精與伊曲康唑制成包合物，從而大大提高伊曲康唑的水溶性和生物利用度，其中，羥丙基-￠-環(huán)糊精的應(yīng)用最為廣泛。羥丙基-￠-環(huán)糊精是￠-環(huán)糊精上的羥基被取代的衍生物，具有水溶性大、腎毒性低、溶血作用小、安全性高等特點(diǎn)，而且安全數(shù)據(jù)收集比較廣泛，毒副反應(yīng)較少，是第一個(gè)可用于注射制劑的環(huán)糊精衍生物，并日益受到關(guān)注。作為一種較新的藥用輔料，羥丙基-￠-環(huán)糊精由于具有較好的水溶性和對難溶性藥物良好的增溶效果。雖然羥丙基-P -環(huán)糊精具有良好的水溶性和增溶效果，但美國食品藥品管理局(FDA)到目前為止僅批準(zhǔn)了伊曲康唑注射液以及左炔諾孕酮長效皮下植入劑使用該輔料。有資料顯示，該輔料有一定的腎毒性和溶血性，也有致癌性，而且可能存在未知的更嚴(yán)重的毒副作用。因此，本領(lǐng)域中需要具有較低環(huán)糊精含量并同時(shí)保證治療效果的伊曲康唑藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提出一種具有較低環(huán)糊精含量的伊曲康唑抗真菌口服溶液。為達(dá)此目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:本發(fā)明提供了一種抗真菌的口服溶液，其每IOOOml包含:伊曲康唑:9-1Ig;輕丙基_ 3 _ 環(huán)糊精:150-450g ;純化水:余量。本發(fā)明的抗 真菌的口服溶液，其特征在于，其每IOOOml中伊曲康唑的量可以為
9.5-10.5g，更優(yōu)選 IOgo本發(fā)明的抗真菌的口服溶液，其特征在于，其每IOOOml中羥丙基-P -環(huán)糊精的量可以為160-300g，更優(yōu)選180-200g。本發(fā)明的抗真菌的口服溶液，其特征在于，其還可以包含丙二醇，優(yōu)選地每IOOOml所述口服溶液中丙二醇的量可以為90-110ml，更優(yōu)選的100ml。本發(fā)明的抗真菌的口服溶液，其特征在于，其還可以包含山梨糖醇(70%v/v)，優(yōu)選地每IOOOml所述口服溶液中山梨糖醇(70%v/v)的量為180-200ml，更優(yōu)選的190ml。本發(fā)明的抗真菌的口服溶液，其特征在于，其還可以包含糖精鈉，優(yōu)選地每1000ml所述口服溶液中糖精鈉的量可以為0.5-0.7g，更優(yōu)選的0.6g。本發(fā)明的抗真菌的口服溶液，其特征在于，其還可以包含水果味香精，優(yōu)選地可以包含櫻桃香精。本發(fā)明的抗真菌的口服溶液，其特征在于，每IOOOml所述口服溶液中櫻桃香精的量可以為7-9ml，優(yōu)選地8ml。在本發(fā)明中，所用的櫻桃香精配方可以如下(ml/100ml):乙酸乙酯2.118橙葉油0.06丁酸乙酯 0.48甜橙油0.30丁酸戊酯 0.84桃醛0.012甲酸戊酯0.30苯甲醛0.48乙酸戊酯0.30洋茉莉醛0.30大茴香醛0.06庚酸乙酯0.12香蘭素0.18
苯甲酸乙酯0.24桂醛0.0395% 乙醇 70.00丁香油 0.18蒸餾水14.00。
具體實(shí)施例方式下面并通過具體實(shí)施方式
來進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。實(shí)施例1在IOOml丙二醇中加入3.76ml濃鹽酸，攪拌并微熱，加入IOg伊曲康唑并攪拌至均相，獲得活性成分的溶液。在另一容器中，溶150g羥丙基-￠-環(huán)糊精于400ml蒸餾水中，將活性成分的溶液在攪拌下緩慢加入到環(huán)糊精溶液中并攪拌至均相，并用ION氫氧化鈉溶液調(diào)混合物的PH(約1.7)至2.0±0.1，得到的溶液用蒸餾水稀釋至終體積I升，過濾上述溶液，并將濾液裝入適當(dāng)?shù)娜萜?，既得。?shí)施例2在IOOml丙二醇中加入3.76ml濃鹽酸，攪拌并微熱，加入Ilg伊曲康唑并攪拌至均相，獲得活性成分的溶液。在另一容器中，溶160g羥丙基-￠-環(huán)糊精于400ml蒸餾水中，將活性成分的溶液在攪拌下緩慢加入到環(huán)糊精溶液中并攪拌至均相，并用ION氫氧化鈉溶液調(diào)混合物的PH(約 1.7)至2.0±0.1，得到的溶液用蒸餾水稀釋至終體積I升，過濾上述溶液，并將濾液裝入適當(dāng)?shù)娜萜?，既得。?shí)施例3在IOOml丙二醇中加入3.76ml濃鹽酸，攪拌并微熱，加入IOg伊曲康唑并攪拌至均相，獲得活性成分的溶液。在另一容器中，溶150g羥丙基-￠-環(huán)糊精于400ml蒸餾水中，活性成分的溶液在攪拌下緩慢加入到環(huán)糊精溶液中，再加入190ml山梨糖醇溶液(70%)并攪拌至均相，并用ION氫氧化鈉溶液調(diào)混合物的PH(約1.7)至2.0±0.1，得到的溶液用蒸餾水稀釋至終體積I升，過濾上述溶液，并將濾液裝入適當(dāng)?shù)娜萜?，既得。?shí)施例4在IOOml丙二醇中加入3.76ml濃鹽酸，攪拌并微熱，加入Ilg伊曲康唑并攪拌至均相，獲得活性成分的溶液。在另一容器中，溶200g羥丙基-￠-環(huán)糊精于400ml蒸餾水中，活性成分的溶液在攪拌下緩慢加入到環(huán)糊精溶液中，再加入190ml山梨糖醇溶液(70%)并攪拌至均相，糖精鈉0.6g溶于50ml蒸餾水中，然后再加入混合物，并用ION氫氧化鈉溶液調(diào)混合物的PH(約1.7)至2.0±0.1，得到的溶液用蒸餾水稀釋至終體積I升，過濾上述溶液，并將濾液裝入適當(dāng)?shù)娜萜?，既得。?shí)施例5在IOOml丙二醇中加入3.76ml濃鹽酸，攪拌并微熱，加入IOg伊曲康唑并攪拌至均相，獲得活性成分的溶液。在另一容器中，溶250g羥丙基-￠-環(huán)糊精于400ml蒸餾水中，活性成分的溶液在攪拌下緩慢加入到環(huán)糊精溶液中，再加入190ml山梨糖醇溶液(70%)并攪拌至均相，糖精鈉0.5g溶于50ml蒸餾水中，然后再加入混合物，加入8ml櫻桃香精，并用ION氫氧化鈉溶液調(diào)混合物的PH(約1.7)至2.0±0.1，得到的溶液用蒸餾水稀釋至終體積I升，過濾上述溶液，并將濾液裝入適當(dāng)?shù)娜萜鳎鹊?。?shí)施例6在IOOml丙二醇中加入3.76ml濃鹽酸，攪拌并微熱，加入IOg伊曲康唑并攪拌至均相，獲得活性成分的溶液。在另一容器中，溶300g羥丙基-￠-環(huán)糊精于400ml蒸餾水中，活性成分的溶液在攪拌下緩慢加入到環(huán)糊精溶液中，再加入180ml山梨糖醇溶液(70%)并攪拌至均相，糖精鈉0.6g溶于50ml蒸餾水中，然后再加入混合物,加入8.5ml櫻桃香精，并用ION氫氧化鈉溶液調(diào)混合物的PH(約1.7)至2.0±0.1，得到的溶液用蒸餾水稀釋至終體積I升，過濾上述溶液，并將濾液裝入適當(dāng)?shù)娜萜?，既得。?shí)施例7在IOOml丙二醇中加入3.76ml濃鹽酸，攪拌并微熱，加入IOg伊曲康唑并攪拌至均相，獲得活性成分的溶液。在另一容器中，溶400g羥丙基-￠-環(huán)糊精于400ml蒸餾水中，活性成分的溶液在攪拌下緩慢加入到環(huán)糊精溶液中，再加入200ml山梨糖醇溶液(70%)并攪拌至均相，糖精鈉0.1g溶于50ml蒸餾水中，然后再加入混合物,加入7.5ml櫻桃香精，并用ION氫氧化鈉溶液調(diào)混合物的PH(約1.7)至2.0±0.1，得到的溶液用蒸餾水稀釋至終體積I升，過濾上述溶液，并將濾液裝入適當(dāng)?shù)娜萜?，既得。申請?聲明，本發(fā)明通過上述實(shí)施例來說明本發(fā)明的詳細(xì)成分特征，但本發(fā)明并不局限于上述詳細(xì)成分特征，即不意味著本發(fā)明必須依賴上述成分特征才能實(shí)施。所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該明了，對本發(fā)明的任何改進(jìn)，對本發(fā)明所選用成分的等效替換以及成分含量的選擇等，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍和 公開范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種抗真菌的口服溶液，其每IOOOml包含: 伊曲康唑:9-llg ； 輕丙基_ ^ -環(huán)糊精:150~450g ； 純化水:余量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服溶液，其特征在于，其每IOOOml中伊曲康唑的量為9.5-10.5g，更優(yōu)選 IOgo
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的口服溶液，其特征在于，其每IOOOml中羥丙基-P-環(huán)糊精的量為160-300g，更優(yōu)選180-200g。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的口服溶液，其特征在于，其還包含丙二醇，優(yōu)選地每IOOOml所述口服溶液中丙二醇的量為90-110ml，更優(yōu)選的100ml。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的口服溶液，其特征在于，其還包含山梨糖醇(70%v/v)，優(yōu)選地每IOOOml所述口服溶液中山梨糖醇(70%v/v)的量為180_200ml，更優(yōu)選的 190ml。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的口服溶液，其特征在于，其還包含糖精鈉，優(yōu)選地每IOOOml所述口服溶液中糖精鈉的量為0.5-0.7g，更優(yōu)選的0.6g。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的口服溶液，其特征在于，其還包含水果味香精，優(yōu)選地包含櫻桃香精。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的口服溶液，其特征在于，每IOOOml所述口服溶液中櫻桃香精的量為7-9ml，優(yōu)選地8ml。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有較低環(huán)糊精含量的伊曲康唑抗真菌口服溶液，其每1000ml包含伊曲康唑9-11g；羥丙基-β-環(huán)糊精150-450g；純化水余量。
文檔編號A61K31/496GK103230363SQ20131010783
公開日2013年8月7日 申請日期2013年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月29日
發(fā)明者程雪翔 申請人:湖北鳳凰白云山藥業(yè)有限公司