專利名稱：一種欖香烯軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物制劑，特別是涉及一種抗腫瘤藥物欖香烯的軟膠囊制劑及其制備方法，該制劑由囊材和內(nèi)容物組成，內(nèi)容物中含有欖香烯、植物油和表面活性劑。
背景技術(shù)：
欖香烯為溫郁金(習(xí)稱溫莪術(shù))的根莖提取的揮發(fā)油中的有效組分，其中β-欖香烯、δ-欖香烯、r-欖香烯之和占85％以上，故統(tǒng)稱欖香烯。
中藥莪術(shù)性溫味苦辛，有破血逐瘀行氣止痛的功能，用于癥瘕痞塊、淤血經(jīng)閉、食積脹痛等疾病的治療。在“開寶本草”、“太明本草”等早期的本草著作中就有莪術(shù)治療心腹痛、消淤血及內(nèi)損惡血的記載，可見莪術(shù)從古代就廣泛的用于心、腦血管疾病和腫瘤的治療。藥理試驗證明欖香烯對多種動物移植性腫瘤有明顯的抑制作用；動物試驗和臨床試驗都表明當(dāng)欖香烯與腫瘤細(xì)胞直接接觸時顯示出明顯的殺傷和抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用。
1970年大連醫(yī)藥科學(xué)研究所對莪術(shù)進行有效成分的分離提取和抗腫瘤篩選發(fā)現(xiàn)欖香烯具有明顯的抗癌活性。1996年大連醫(yī)藥科學(xué)研究所與大連金港制藥有限公司聯(lián)合研制的用于治療胸腹水(局部用藥)等腫瘤疾病‘欖香烯乳注射液’上市銷售。由于療效確切，無骨髓抑制等副作用，很快在臨床上得到推廣應(yīng)用。多年的臨床實踐證明該藥對治療子宮頸瘤、淋巴瘤、皮膚癌、頸動脈注射治療腦腫瘤、股動脈插管治療肝癌非常有效。
2001年大連醫(yī)藥科學(xué)研究所與大連金港制藥有限公司聯(lián)合研制的用于治療食道癌、胃癌的‘欖香烯口服乳’開始上市銷售，在治療消化道腫瘤均收到良好的療效。但其制劑工藝仍然采用‘欖香烯乳注射液’的生產(chǎn)工藝和配方，只是改變了給藥途徑，無法掩蓋欖香烯藥物的不適味感，導(dǎo)致產(chǎn)品至今無法在臨床上推廣。
欖香烯乳注射液使用的輔料為精制大豆磷脂、膽固醇，用磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉配置成pH7的緩沖溶液，其生產(chǎn)工藝為普通的脂質(zhì)體制劑生產(chǎn)工藝，該生產(chǎn)工藝對于欖香烯包裹率在當(dāng)時(2000年以前)只能夠達(dá)到85％-90％，不能完全將欖香烯包裹住。
目前國內(nèi)脂質(zhì)體制劑生產(chǎn)工藝對于包括欖香烯在內(nèi)的揮發(fā)油的包裹率只能夠達(dá)到90％-95％，極個別可以達(dá)到97-98％，但仍然不能完全將欖香烯包裹住。
而欖香烯本身不僅是揮發(fā)油，并且具有強烈的刺激性氣味，因此該國內(nèi)脂質(zhì)體制劑生產(chǎn)工藝無法解決欖香烯的嗅味問題，導(dǎo)致國內(nèi)脂質(zhì)體欖香烯制劑在臨床上無法應(yīng)用。
現(xiàn)有的制劑欖香烯注射液或口服乳使用的輔料種類多、造價昂貴，提高了產(chǎn)品的成本。欖香烯為揮發(fā)油，現(xiàn)有脂質(zhì)體制劑，其生產(chǎn)工藝不能完全將欖香烯包裹住，無法解決欖香烯的嗅味問題，因此在臨床上無法應(yīng)用。
在現(xiàn)有技術(shù)中尚未有報道在欖香烯藥物制劑中如何解決欖香烯氣味問題，同時保持欖香烯藥物制劑的穩(wěn)定，使之適合臨床應(yīng)用。
本發(fā)明的一個目的是提供一種抗腫瘤藥物欖香烯的軟膠囊制劑。
本發(fā)明的另一個目的是提供所述抗腫瘤藥物欖香烯的軟膠囊制劑的制備方法。
本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)一種抗腫瘤藥物欖香烯的軟膠囊制劑，該制劑由囊材和內(nèi)容物組成，其中囊材的pH控制在5.0-7.0；所述的內(nèi)容物中含有，按內(nèi)容物的總重量計30-100％欖香烯，0-60％植物油，0-20％表面活性劑。
優(yōu)選，一種抗腫瘤藥物欖香烯的軟膠囊制劑，該制劑由囊材和內(nèi)容物組成，制備囊材的原料包括膠料、增塑劑、遮光劑和水，其重量比1∶0.3-0.45∶0-1∶0.7-1.4，囊材的pH控制在5.0-7.0；所述的內(nèi)容物中含有，按內(nèi)容物的總重量計30-100％欖香烯，0-60％植物油，0-20％表面活性劑。
優(yōu)選，本發(fā)明的抗腫瘤藥物欖香烯的軟膠囊制劑的內(nèi)容物中含有，按內(nèi)容物的總重量計40-80％欖香烯，10-50％植物油，1-10％表面活性劑。
本發(fā)明軟膠囊制劑中所用的植物油包括食用大豆油、去氫大豆油、芳香油、玉米油、紅花油、薏苡仁油等來源于植物的食用油和藥用油，或其混合物。優(yōu)選食用大豆油。
本發(fā)明軟膠囊制劑中所用的表面活性劑包括吐溫80、吐溫85、司盤80、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、聚乙二醇、甘油、丙二醇、異丙醇等可供口服及注射用的表面活性劑或其混合物。優(yōu)選吐溫80。
本發(fā)明軟膠囊制劑中的囊材原料包括膠料、增塑劑、遮光劑和水，其中膠料選自明膠、阿拉伯膠或其混合物，優(yōu)選明膠；增塑劑選自甘油、山梨酸鉀、尼泊金或其混合物，優(yōu)選甘油；遮光劑選自檸檬黃、胭脂紅、日落黃、筧菜紅、堅牢綠、二氧化肽、亮綠、亮藍(lán)、亮黑或其混合物，優(yōu)選二氧化肽、亮黑或其混合物。
本發(fā)明的抗腫瘤藥物欖香烯的軟膠囊制劑是通過以下制備方法得到(1)囊材的制備將處方量的膠料、增塑劑、遮光劑和水加入夾層罐中攪拌，蒸汽加熱夾層，使物料充分溶化后并保溫1-2小時，靜置待泡沫上浮后，調(diào)整溶液的pH值在5.0-7.0之間，優(yōu)選pH在5.0-6.5之間，保溫50-70℃過濾，膠漿備用；(2)軟膠囊的制備a).將處方量的欖香烯、植物油、表面活性劑置于適宜的容器中，攪拌均勻，得到軟膠囊內(nèi)容物，加入料斗中備用；b).將步驟(1)制得的膠漿加入膠斗中；將上述的軟膠囊內(nèi)容物和膠漿先后以不同速度從同心管出口滴出，膠漿在外層，軟膠囊內(nèi)容物從中心管滴出，軟膠囊內(nèi)容物便被包裹在膠皮內(nèi)，逐漸凝固制得本發(fā)明的軟膠囊。
在本發(fā)明的軟膠囊制備工藝中，用于調(diào)節(jié)囊材pH試劑包括鹽酸、乙酸、乳酸、蘋果酸、氯酸、次氯酸、次氯酸鹽、高氯酸、高氯酸鹽、磷酸、磷酸鹽、硫酸、硫酸鹽、硝酸、硝酸鹽、冰醋酸、醋酸、醋酸鹽等。優(yōu)選鹽酸。
本發(fā)明軟膠囊藥物的活性成分欖香烯為揮發(fā)油并且具有強烈的刺激性氣味，在光照下可以產(chǎn)生分解，雜質(zhì)含量升高，有效成分含量下降，因此現(xiàn)有的欖香烯藥物劑型無法克服欖香烯帶來的不適宜味感的缺陷。本發(fā)明人曾嘗試采用目前通用的軟膠囊囊材和輔料將欖香烯制成軟膠囊，但仍無法完全遮蓋欖香烯的不良臭味，同時其穩(wěn)定性差、易分解，無法滿足欖香烯在貯存運輸過程中的質(zhì)量保證要求。因此，本發(fā)明人通過大量實驗，意外發(fā)現(xiàn)采用特定的囊材、藥用輔料，控制囊材的pH值等手段，使制得的本發(fā)明欖香烯軟膠囊藥物無任何不良?xì)馕?，同時其穩(wěn)定性好，不易分解。
本發(fā)明軟膠囊在囊材中采用了遮光劑，從而避免了欖香烯在貯存、運輸過程中與光線接觸分解產(chǎn)生雜質(zhì)；實驗發(fā)現(xiàn)，欖香烯在pH5.0-7.0，優(yōu)選pH5.0-6.5條件下穩(wěn)定，因此，控制軟膠囊囊材的pH值是保證欖香烯軟膠囊穩(wěn)定的重要手段；另外，本發(fā)明通過控制囊材各原料的重量比例，使制得的軟膠囊硬度適合，能與欖香烯很好地相容，不易破裂。
本發(fā)明軟膠囊的內(nèi)容物中采用了植物油和表面活性劑，植物油起到稀釋劑的作用，表面活性劑起到增溶劑的作用，由此使欖香烯充分地溶解在輔料中，降低了揮發(fā)性，提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性，同時有效地遮蓋了欖香烯的氣味。
本發(fā)明的欖香烯軟膠囊制劑可以完全將欖香烯包裹住，掩蓋藥物的不適味感，解決了欖香烯的嗅味問題。欖香烯軟膠囊進入人體后，可產(chǎn)生粒徑在200nm以下的膠素，有利于藥物的吸收，提高了人體生物利用度；由于藥物被包裹在軟膠囊內(nèi)，對胃的刺激性小。本發(fā)明的欖香烯軟膠囊制劑與其它劑型相比也具有以下突出的優(yōu)點產(chǎn)品外觀好、口感好、起效快、吸收充分、人體生物利用度高、使用方便、穩(wěn)定性好便于貯藏運輸、不易染菌、質(zhì)量保證率高、服用更安全；濃度高，服用劑量小，便于患者臨床用藥。
具體實施例方式
以下采用實施例具體說明本發(fā)明的欖香烯軟膠囊及其制備方法。
實施例1欖香烯軟膠囊內(nèi)容物欖香烯200g將以上配方組成制成欖香烯軟膠囊制劑1000粒。
其制備方法如下(1)囊材的制備以明膠、甘油、水為原料，按重量比，明膠∶甘油∶水為1∶0.4∶1，將上述物料加入夾層罐中攪拌，蒸汽加熱夾層，使物料充分溶化后并保溫1-2小時，靜置待泡沫上浮后，用鹽酸調(diào)整溶液的pH值為6.0，保溫60℃過濾，膠漿備用；(2)軟膠囊的制備a).將處方量的欖香烯置于適宜的容器中，加入料斗中備用；b).將步驟(1)制得的膠漿加入膠斗中，并保持60℃-70℃；使欖香烯和膠漿先后以不同速度從同心管出口滴出，膠漿在外層，欖香烯從中心管滴出，膠漿先滴到液體石蠟上面并展開，欖香烯立即滴在剛剛展開的膠漿表面上，由于重力加速度的原理，膠皮繼續(xù)下降，使膠皮完全封口，欖香烯便被包裹在膠皮內(nèi)，由于溫度不斷的下降，逐漸凝固成軟膠囊，將制得的軟膠囊在室溫(20-30℃)冷風(fēng)干燥，經(jīng)石油醚洗兩次，再經(jīng)95％乙醇洗滌后于30-35℃烘干，直至水分合格后為止。
實施例2欖香烯軟膠囊內(nèi)容物欖香烯200g食用大豆油85g吐溫-8015g將以上配方組成制成欖香烯軟膠囊制劑1000粒。
其制備方法如下(1)囊材的制備以明膠、甘油、二氧化鈦、亮黑和水為原料，按重量比，明膠∶甘油∶二氧化鈦∶亮黑∶水為1∶0.3∶0.05∶0.5∶0.7，將上述物料加入夾層罐中攪拌，蒸汽加熱夾層，使物料充分溶化后并保溫1-2小時，靜置待泡沫上浮后，用鹽酸調(diào)整溶液的pH值為6.5，保溫60℃過濾，膠漿備用；(2)軟膠囊的制備a).將處方量的欖香烯、食用大豆油、吐溫-80置于適宜的容器中，攪拌均勻，得到欖香烯軟膠囊內(nèi)容物，加入料斗中備用；b).將步驟(1)制得的膠漿加入膠斗中，并保持60℃；使欖香烯軟膠囊內(nèi)容物和膠漿先后以不同速度從同心管出口滴出，膠漿在外層，欖香烯軟膠囊內(nèi)容物從中心管滴出，膠漿先滴到液體石蠟上面并展開，欖香烯軟膠囊內(nèi)容物立即滴在剛剛展開的膠漿表面上，由于重力加速度的原理，膠皮繼續(xù)下降，使膠皮完全封口，欖香烯便被包裹在膠皮內(nèi)，由于溫度不斷的下降，逐漸凝固成軟膠囊，將制得的軟膠囊在室溫(20-30℃)冷風(fēng)干燥，經(jīng)石油醚洗兩次，再經(jīng)95％乙醇洗滌后于30-35℃烘干，直至水分合格后為止。
實施例3欖香烯軟膠囊內(nèi)容物欖香烯150g食用大豆油140g吐溫-80 10g將以上配方組成制成欖香烯軟膠囊制劑1000粒。
其制備方法如下(1)囊材的制備以明膠、甘油、二氧化鈦、亮黑和水為原料，按重量比，明膠∶甘油∶二氧化鈦∶亮黑∶水為1∶0.4∶0.5∶0.05∶1，將上述物料加入夾層罐中攪拌，蒸汽加熱夾層，使物料充分溶化后并保溫1-2小時，靜置待泡沫上浮后，用冰醋酸調(diào)整溶液的pH值為5.0，保溫60℃過濾，膠漿備用；(2)軟膠囊的制備a).將處方量的欖香烯、食用大豆油、吐溫-80置于適宜的容器中，攪拌均勻，得到欖香烯軟膠囊內(nèi)容物，加入料斗中備用；b).將步驟(1)制得的膠漿加入膠斗中，并保持65℃；使欖香烯軟膠囊內(nèi)容物和膠漿先后以不同速度從同心管出口滴出，膠漿在外層，欖香烯軟膠囊內(nèi)容物從中心管滴出，膠漿先滴到液體石蠟上面并展開，欖香烯軟膠囊內(nèi)容物立即滴在剛剛展開的膠漿表面上，由于重力加速度的原理，膠皮繼續(xù)下降，使膠皮完全封口，欖香烯便被包裹在膠皮內(nèi)，由于溫度不斷的下降，逐漸凝固成軟膠囊，將制得的軟膠囊在室溫(20-30℃)冷風(fēng)干燥，經(jīng)石油醚洗兩次，再經(jīng)95％乙醇洗滌后于30-35℃烘干，直至水分合格后為止。
實施例4欖香烯軟膠囊內(nèi)容物欖香烯180g食用大豆油80g吐溫-80 40g將以上配方組成可以制成欖香烯軟膠囊制劑1000粒。
其制備方法如下(1)囊材的制備以明膠、甘油、二氧化鈦、亮黑和水為原料，按重量比，明膠∶甘油∶二氧化鈦∶亮黑∶水為1∶0.35∶0.2∶0.3∶1，將上述物料加入夾層罐中攪拌，蒸汽加熱夾層，使物料充分溶化后并保溫1-2小時，靜置待泡沫上浮后，用磷酸調(diào)整溶液的pH值為6.0，保溫60℃過濾，膠漿備用；(2)軟膠囊的制備a).將處方量的欖香烯、食用大豆油、吐溫-80置于適宜的容器中，攪拌均勻，得到欖香烯軟膠囊內(nèi)容物，加入料斗中備用；b).將步驟(1)制得的膠漿加入膠斗中，并保持60℃；使欖香烯軟膠囊內(nèi)容物和膠漿先后以不同速度從同心管出口滴出，膠漿在外層，欖香烯軟膠囊內(nèi)容物從中心管滴出，膠漿先滴到液體石蠟上面并展開，欖香烯軟膠囊內(nèi)容物立即滴在剛剛展開的膠漿表面上，由于重力加速度的原理，膠皮繼續(xù)下降，使膠皮完全封口，欖香烯便被包裹在膠皮內(nèi)，由于溫度不斷的下降，逐漸凝固成軟膠囊，將制得的軟膠囊在室溫(20-30℃)冷風(fēng)干燥，經(jīng)石油醚洗兩次，再經(jīng)95％乙醇洗滌后于30-35℃烘干，直至水分合格后為止。
實施例5欖香烯軟膠囊內(nèi)容物欖香烯200g
玉米油85g吐溫-80 15g將以上配方組成制成欖香烯軟膠囊制劑1000粒。
其制備方法如下(1)囊材的制備以明膠、甘油、二氧化鈦、亮黑和水為原料，按重量比，明膠∶甘油∶二氧化鈦∶亮黑∶水為1∶0.35∶0.1∶0.3∶1，將上述物料加入夾層罐中攪拌，蒸汽加熱夾層，使物料充分溶化后并保溫1-2小時，靜置待泡沫上浮后，用乙酸調(diào)整溶液的pH值為6.5，保溫60℃過濾，膠漿備用；(2)軟膠囊的制備a).將處方量的欖香烯、玉米油、吐溫-80置于適宜的容器中，攪拌均勻，得到欖香烯軟膠囊內(nèi)容物，加入料斗中備用；b).將步驟(1)制得的膠漿加入膠斗中，并保持65℃；使欖香烯軟膠囊內(nèi)容物和膠漿先后以不同速度從同心管出口滴出，膠漿在外層，欖香烯軟膠囊內(nèi)容物從中心管滴出，膠漿先滴到液體石蠟上面并展開，欖香烯軟膠囊內(nèi)容物立即滴在剛剛展開的膠漿表面上，由于重力加速度的原理，膠皮繼續(xù)下降，使膠皮完全封口，欖香烯便被包裹在膠皮內(nèi)，由于溫度不斷的下降，逐漸凝固成軟膠囊，將制得的軟膠囊在室溫(20-30℃)冷風(fēng)干燥，經(jīng)石油醚洗兩次，再經(jīng)95％乙醇洗滌后于30-35℃烘干，直至水分合格后為止。
實施例6欖香烯軟膠囊內(nèi)容物欖香烯200g薏苡仁油85g吐溫-80 15g將以上配方組成制成欖香烯軟膠囊制劑1000粒。
其制備方法如下(1)囊材的制備以明膠、甘油、二氧化鈦、亮黑和水為原料，按重量比，明膠∶甘油∶二氧化鈦∶亮黑∶水為1∶0.45∶0.1∶0.2∶1.2，將上述物料加入夾層罐中攪拌，蒸汽加熱夾層，使物料充分溶化后并保溫1-2小時，靜置待泡沫上浮后，用乳酸調(diào)整溶液的pH值為6.5，保溫60℃過濾，膠漿備用；(2)軟膠囊的制備
a).將處方量的欖香烯、薏苡仁油、吐溫-80置于適宜的容器中，攪拌均勻，得到欖香烯軟膠囊內(nèi)容物，加入料斗中備用；b).將步驟(1)制得的膠漿加入膠斗中，并保持60℃；使欖香烯軟膠囊內(nèi)容物和膠漿先后以不同速度從同心管出口滴出，膠漿在外層，欖香烯軟膠囊內(nèi)容物從中心管滴出，膠漿先滴到液體石蠟上面并展開，欖香烯軟膠囊內(nèi)容物立即滴在剛剛展開的膠漿表面上，由于重力加速度的原理，膠皮繼續(xù)下降，使膠皮完全封口，欖香烯便被包裹在膠皮內(nèi)，由于溫度不斷的下降，逐漸凝固成軟膠囊，將制得的軟膠囊在室溫(20-30℃)冷風(fēng)干燥，經(jīng)石油醚洗兩次，再經(jīng)95％乙醇洗滌后于30-35℃烘干，直至水分合格后為止。
實施例7欖香烯軟膠囊內(nèi)容物欖香烯200g紅花油85g吐溫-80 15g將以上配方組成制成軟膠囊制劑1000粒。
其制備方法如下(1)囊材的制備以明膠、甘油、二氧化鈦、亮黑和水為原料，按重量比，明膠∶甘油∶二氧化鈦∶亮黑∶水為1∶0.45∶0.1∶0.2∶1.4，將上述物料加入夾層罐中攪拌，蒸汽加熱夾層，使物料充分溶化后并保溫1-2小時，靜置待泡沫上浮后，用蘋果酸調(diào)整溶液的pH值為6.0，保溫60℃過濾，膠漿備用；(2)軟膠囊的制備a).將處方量的欖香烯、紅花油、吐溫-80置于適宜的容器中，攪拌均勻，得到欖香烯軟膠囊內(nèi)容物，加入料斗中備用；b).將步驟(1)制得的膠漿加入膠斗中，并保持60℃；使欖香烯軟膠囊內(nèi)容物和膠漿先后以不同速度從同心管出口滴出，膠漿在外層，欖香烯軟膠囊內(nèi)容物從中心管滴出，膠漿先滴到液體石蠟上面并展開，欖香烯軟膠囊內(nèi)容物立即滴在剛剛展開的膠漿表面上，由于重力加速度的原理，膠皮繼續(xù)下降，使膠皮完全封口，欖香烯便被包裹在膠皮內(nèi)，由于溫度不斷的下降，逐漸凝固成軟膠囊，將制得的軟膠囊在室溫(20-30℃)冷風(fēng)干燥，經(jīng)石油醚洗兩次，再經(jīng)95％乙醇洗滌后于30-35℃烘干，直至水分合格后為止。
實施例8欖香烯軟膠囊內(nèi)容物欖香烯200g食用大豆油85g吐溫-85 15g將以上配方組成制成欖香烯軟膠囊制劑1000粒。
其制備方法如下(1)囊材的制備以明膠、甘油、二氧化鈦、亮黑和水為原料，按重量比，明膠∶甘油∶二氧化鈦∶亮黑∶水為1∶0.3∶0.5∶0.4∶0.7，將上述物料加入夾層罐中攪拌，蒸汽加熱夾層，使物料充分溶化后并保溫1-2小時，靜置待泡沫上浮后，用氯酸調(diào)整溶液的pH值為5.0，保溫60℃過濾，膠漿備用；(2)軟膠囊的制備a).將處方量的欖香烯、食用大豆油、吐溫-85置于適宜的容器中，攪拌均勻，得到欖香烯軟膠囊內(nèi)容物，加入料斗中備用；b).將步驟(1)制得的膠漿加入膠斗中，并保持60℃；使欖香烯軟膠囊內(nèi)容物和膠漿先后以不同速度從同心管出口滴出，膠漿在外層，欖香烯軟膠囊內(nèi)容物從中心管滴出，膠漿先滴到液體石蠟上面并展開，欖香烯軟膠囊內(nèi)容物立即滴在剛剛展開的膠漿表面上，由于重力加速度的原理，膠皮繼續(xù)下降，使膠皮完全封口，欖香烯便被包裹在膠皮內(nèi)，由于溫度不斷的下降，逐漸凝固成軟膠囊，將制得的軟膠囊在室溫(20-30℃)冷風(fēng)干燥，經(jīng)石油醚洗兩次，再經(jīng)95％乙醇洗滌后于30-35℃烘干，直至水分合格后為止。
實施例9欖香烯軟膠囊內(nèi)容物欖香烯200g食用大豆油85g磷脂15g將以上配方組成制成欖香烯軟膠囊制劑1000粒。
其制備方法如下(1)囊材的制備以明膠、甘油、二氧化鈦、亮黑和水為原料，按重量比，明膠∶甘油∶二氧化鈦∶亮黑∶水為1∶0.35∶0.3∶0.3∶1.0，將上述物料加入夾層罐中攪拌，蒸汽加熱夾層，使物料充分溶化后并保溫1-2小時，靜置待泡沫上浮后，用鹽酸調(diào)整溶液的pH值為5.5，保溫60℃過濾，膠漿備用；(2)軟膠囊的制備a).將處方量的欖香烯、食用大豆油、磷脂置于適宜的容器中，攪拌均勻，得到欖香烯軟膠囊內(nèi)容物，加入料斗中備用；b).將步驟(1)制得的膠漿加入膠斗中，并保持60℃；使欖香烯軟膠囊內(nèi)容物和膠漿先后以不同速度從同心管出口滴出，膠漿在外層，欖香烯軟膠囊內(nèi)容物從中心管滴出，膠漿先滴到液體石蠟上面并展開，欖香烯軟膠囊內(nèi)容物立即滴在剛剛展開的膠漿表面上，由于重力加速度的原理，膠皮繼續(xù)下降，使膠皮完全封口，欖香烯便被包裹在膠皮內(nèi)，由于溫度不斷的下降，逐漸凝固成軟膠囊，將制得的軟膠囊在室溫(20-30℃)冷風(fēng)干燥，經(jīng)石油醚洗兩次，再經(jīng)95％乙醇洗滌后于30-35℃烘干，直至水分合格后為止。
以下通過實驗說明本發(fā)明欖香烯軟膠囊的氣味效果將本發(fā)明實施例2的欖香烯軟膠囊與目前市場上的欖香烯口服乳進行嗅味掩蓋比較1)采用固相微萃取-氣相色譜-嗅覺檢測技術(shù)方式選用固定相SPME萃取頭頂空萃取后，直接進樣到GC進行分離分析.
萃取時間45分鐘.
品名 吸收 閾值 人工嗅覺欖香烯口服乳 有產(chǎn)生 有本發(fā)明欖香烯軟膠囊無不產(chǎn)生 無2)按照中國藥典2005版二部附錄中的要求，以人的嗅聞方式進行比較品名 氣味強度 刺激性欖香烯口服乳 有 中 有本發(fā)明欖香烯軟膠囊無 無 無以下通過試驗說明本發(fā)明欖香烯軟膠囊的穩(wěn)定性。
一.初步穩(wěn)定性試驗1.影響因素試驗本品經(jīng)2500-3000LX光照，高溫(40℃，60℃，80℃)及高濕(溫度25℃，相對濕度75％和92.5％)等條件下，于0、1、3、5、10天取樣檢測，結(jié)果表明1)強光照射對欖香烯軟膠囊的內(nèi)在質(zhì)量和外觀均無明顯影響。
2)高溫條件下放置10，結(jié)果表明40℃條件放置10天，樣品外觀和內(nèi)在質(zhì)量均無明顯變化。60℃放置1天后樣品開始熔化，其他都穩(wěn)定。80℃高溫下，軟膠囊融化，10天融化液體開始出現(xiàn)少量降解產(chǎn)物。
3)高濕條件下放置10天，樣品表面吸潮，失去光澤，呈原藥的顏色，內(nèi)在質(zhì)量無明顯變化。
2.加速試驗樣品在高溫40℃，相對濕度75％條件下，模擬上市包裝放置三個月，分別取樣考察，與0天數(shù)據(jù)及圖譜比較，各項指標(biāo)均符合規(guī)定。
3.室溫留樣觀察三批模仿上市包裝樣品，置于室溫自然條件下保持，分別于1、3、6個月考察其各項指標(biāo)，并與0月數(shù)據(jù)及圖譜比較，各項指標(biāo)均符合規(guī)定。
權(quán)利要求
1.一種抗腫瘤藥物欖香烯的軟膠囊制劑，該制劑由囊材和內(nèi)容物組成，其特征在于其中囊材的pH控制在5.0-7.0；所述的內(nèi)容物中含有，按內(nèi)容物的總重量計30-100％欖香烯，0-60％植物油，0-20％表面活性劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的軟膠囊制劑，其中制備囊材的原料包括膠料、增塑劑、遮光劑和水，其重量比為1∶0.3-0.45∶0-1∶0.7-1.4，囊材的pH控制在5.0-7.0；所述的內(nèi)容物中含有，按內(nèi)容物的總重量計30-100％欖香烯，0-60％植物油，0-20％表面活性劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的軟膠囊制劑，其中內(nèi)容物中含有，按內(nèi)容物的總重量計40-80％欖香烯，10-50％植物油，1-10％表面活性劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的軟膠囊制劑，其中植物油包括食用大豆油、去氫大豆油、芳香油、玉米油、紅花油、薏苡仁油，或其混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的軟膠囊制劑，其中植物油為食用大豆油。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的軟膠囊制劑，其中表面活性劑包括吐溫80、吐溫85、司盤80、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、聚乙二醇、甘油、丙二醇、異丙醇或其混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的軟膠囊制劑，其中表面活性劑為吐溫80；膠料選自明膠、阿拉伯膠或其混合物；增塑劑選自甘油、山梨酸鉀、尼泊金或其混合物；遮光劑選自檸檬黃、胭脂紅、日落黃、筧菜紅、堅牢綠、二氧化肽、亮綠、亮藍(lán)、亮黑或其混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的軟膠囊制劑，其中膠料為明膠；增塑劑為甘油；遮光劑為二氧化肽、亮黑或其混合物。
9.權(quán)利要求1-8的抗腫瘤藥物欖香烯軟膠囊制劑的制備方法，其是通過以下步驟制得(1)囊材的制備將處方量的膠料、增塑劑、遮光劑和水加入夾層罐中攪拌，蒸汽加熱夾層，使物料充分溶化后并保溫1-2小時，靜置待泡沫上浮后，調(diào)整溶液的pH值在5.0-7.0之間，優(yōu)選pH在5.0-6.5之間，保溫50-70℃過濾，膠漿備用；(2)軟膠囊的制備a).將處方量的欖香烯、植物油、表面活性劑置于適宜的容器中，攪拌均勻，得到軟膠囊內(nèi)容物，加入料斗中備用；b).將步驟(1)制得的膠漿加入膠斗中；將上述的軟膠囊內(nèi)容物和膠漿先后以不同速度從同心管出口滴出，膠漿在外層，軟膠囊內(nèi)容物從中心管滴出，軟膠囊內(nèi)容物便被包裹在膠皮內(nèi)，逐漸凝固制得本發(fā)明的軟膠囊。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的欖香烯軟膠囊制劑的制備方法，其中調(diào)節(jié)囊材pH的試劑選自鹽酸、乙酸、乳酸、蘋果酸、氯酸、次氯酸、次氯酸鹽、高氯酸、高氯酸鹽、磷酸、磷酸鹽、硫酸、硫酸鹽、硝酸、硝酸鹽、冰醋酸、醋酸或醋酸鹽，優(yōu)選鹽酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物欖香烯的軟膠囊制劑及其制備方法，該制劑由囊材和內(nèi)容物組成，內(nèi)容物中含有欖香烯、植物油和表面活性劑，制備囊材的原料包括膠料、增塑劑、遮光劑和水，其重量比為1∶0.3－0.45∶0－1∶0.7－1.4，囊材的pH控制在5.0－7.0。本發(fā)明欖香烯軟膠囊制劑可以完全將欖香烯包裹住，掩蓋藥物的不適味感，解決了欖香烯的嗅味問題，同時其穩(wěn)定性好，不易分解，為臨床提供了新的藥物劑型。
文檔編號A61P35/00GK1931150SQ200510102669
公開日2007年3月21日 申請日期2005年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月13日
發(fā)明者劉玉輝, 謝瑞鋼 申請人:劉玉輝