專利名稱：具有麻醉作用的新型藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型藥物組合物及其在治療中的用途，特別是作為用在粘膜上且尤其是口腔中粘膜上的麻醉劑。
背景技術(shù)：
據(jù)估計(jì)大約10-13％的人患有病態(tài)牙周袋的牙周病。為了消除或控制這種疾病并進(jìn)一步阻止牙周組織的損壞，牙周袋需要反復(fù)齦下機(jī)械性的清創(chuàng)術(shù)/清潔術(shù)。當(dāng)能夠測(cè)定牙周帶的深度時(shí)患者中牙周帶的數(shù)目會(huì)改變。在所有操作的大約40％的牙周刮牙術(shù)步驟包括一些麻醉劑。
菌斑在牙齒和牙齦溝上的積累能夠在邊緣性牙齦處引起炎性反應(yīng)，這種炎性反應(yīng)會(huì)擴(kuò)散到頂部方位并造成形成牙周性袋的牙齒支持物損失。牙周袋機(jī)械清創(chuàng)術(shù)的目的是通過清除牙周袋中菌斑和結(jié)石來控制和進(jìn)一步阻止對(duì)牙齒支持物的損壞。
衛(wèi)生學(xué)者進(jìn)行多數(shù)清創(chuàng)術(shù)步驟。在結(jié)合牙周清創(chuàng)術(shù)中主要應(yīng)用的麻醉技術(shù)或者是神經(jīng)阻斷或者是浸潤。浸潤麻醉或者單獨(dú)進(jìn)行或者與局部麻醉劑、主要果凍、油膏或噴霧一起進(jìn)行。但是，由于局部產(chǎn)品滲透的深度不夠或太短的過程，含有局部產(chǎn)物的問題是缺乏功效，并且由于擴(kuò)散、味道等使得給藥困難。
EP244118公開了一種放置在牙周袋中的控制釋放藥物運(yùn)送體系，它具有多數(shù)離散的微顆粒，這些微顆粒是由其中含有擴(kuò)散藥物的控制速率的聚合物基質(zhì)組成，所述的微顆粒的大小為10-500μm。EP241178也公開了一種放置在牙周袋中的控制釋放藥物運(yùn)送體系，它的組分含有平均大小為1-500μm的固體顆粒。但是，在現(xiàn)有的這兩篇專利中所公開的藥物運(yùn)送體系都是為長(zhǎng)期給藥而設(shè)計(jì)的。所以EP244118和EP241178的藥物運(yùn)送體系都不適合用于與較小的外科操作結(jié)合的疼痛處理，這種處理需要功效快速發(fā)作和相對(duì)短的時(shí)期。
這樣，本發(fā)明根本的問題就是提供一種藥物組合物，該組合物能夠在牙周刮牙術(shù)和牙根植入中局部給藥后產(chǎn)生有效的疼痛減輕?？偠灾?，本發(fā)明的目的是提供一種能夠在口腔更精確地說是在牙周袋中以簡(jiǎn)易的方式涂用的局部麻醉劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種對(duì)所需步驟具有短期發(fā)作和足夠時(shí)間的藥物組合物，該組合物不含不方便的麻醉劑。
發(fā)明概述通過提供一種新型藥物組合物現(xiàn)己解決了上述問題，該藥物組合物優(yōu)選是乳劑形式，更優(yōu)選細(xì)微乳劑形式，它含有下列組分(i)在油狀的最終組合物中一種或多種局部麻醉劑；(ii)一種或多種表面活性劑，以有效產(chǎn)生均勻制劑的量；和(iii)水直到100％(按重量計(jì)，以組合物的總重量為基準(zhǔn)).
在最終組合物中的局部麻醉劑是一種或多種油狀局部麻醉劑或兩種或多種局部麻醉劑所形成的低共熔混合物。油相中局部麻醉劑的量取決于該制劑的pH值。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，該局部麻醉劑是利多卡因堿和丙胺卡因堿的低共熔混合物。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，低共熔的混合物也是由兩種或多種物質(zhì)形成的，其中這些物質(zhì)中至少一種是局部麻醉劑。
以組合物的總重量為基準(zhǔn)，該局部麻醉劑或局部麻醉劑的混合物的量?jī)?yōu)選在按重量計(jì)0.5-20％的范圍，更優(yōu)選按重量計(jì)在2-7％的范圍該局部麻醉劑是以非固體形式存在于最終組合物中。
措詞“表面活性劑”是指作為增溶劑和/或乳化劑和/或增稠劑的具有溫度可逆性膠凝特性的任何試劑。我們也把措詞的表面活性劑確定為包括沒有溫度可逆性特性的增稠劑。如果在組合物中只使用一種表面活性劑，必須仔細(xì)選擇并以適當(dāng)量存在從而它既可以作為增溶劑和/或乳化劑也可以作為具有溫度可逆性膠凝特性的增稠劑。如果組合物中存在一種以上的表面活性劑，那么至少一種表面活性劑應(yīng)當(dāng)具有溫度可逆性膠凝特性該表面活性劑的總量應(yīng)是以有效產(chǎn)生均勻制劑的量。
該表面活性劑優(yōu)選自非離子表面活性劑，更優(yōu)選自現(xiàn)有技術(shù)中已知的任何非離子泊洛沙姆。
泊洛沙姆是親水的環(huán)氧乙烷鏈和疏水的環(huán)氧丙烷鏈合成的嵌段共聚物，具有通式HO-[C2H4O]a-[C3H6O]b-[C2H4O]a-H，a和b分別代表親水和疏水鏈的數(shù)目。
通過選擇適量的親水和疏水范圍的表面活性劑與適當(dāng)量的局部麻醉劑或局部麻醉劑混合物結(jié)合，可能得到具有適當(dāng)溫度可逆性膠凝特性的組合物，即在室溫下該系統(tǒng)保持了較少的粘性，并且一旦用于牙周袋上，組合物的粘性就會(huì)增長(zhǎng)。換句話說，本發(fā)明的藥物組合物在室溫下粘性較小，在這個(gè)溫度之上，該組合物的粘性更大，對(duì)激發(fā)局部麻醉劑的必要時(shí)間來說提供了保留在牙周袋的優(yōu)點(diǎn)。粘度的變化是隨溫度可逆的。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，該表面活性劑是一種或多種LutrolF68(它也有名稱為泊洛沙姆188并且其中a＝80和b＝27)以及LutrolF127(它也有名稱為泊洛沙姆407并且其中a＝101和b＝56)，這些都是按照USP(1995)NF18，p.2279中所定義的。Lutrol F68和Lutrol F127在商業(yè)上可從BASF得到。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用了表面活性劑Arlatone 289(它也有名稱為聚氧乙烯氫化蓖麻油)以及Adinol CT95(它是N-甲基N-椰基?；撬徕c(sodium N-methyl N-cocoyl taurate))。
，表面活性劑的總量?jī)?yōu)選以高達(dá)50％(按重量計(jì)，以組合物的總重量為基準(zhǔn))的量存在。
用適當(dāng)?shù)乃峄驂A以這樣一種方式調(diào)節(jié)該藥物組合物的pH值，這種方式是組合物的最終pH值是(A)如果組合物只含一種局部麻醉劑，pH≥[pKa(局部麻醉劑)-10]；或(B)如果組合物含有兩種或多種局部麻醉劑，pH≥[pKa(具有最小pKa值的局部麻醉劑)-1.0]。
優(yōu)選pH值在7.5以上。
由于來自天然的局部麻醉劑有一種令人不愉快的苦味，所以任選向該藥物組合物中加入一種或多種遮味劑。遮味劑的選擇對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是可以想到的，但是作為一個(gè)實(shí)施例，可以提到的是任何水果香味劑。
通過在牙周袋內(nèi)的局部使用，在非常局限區(qū)域可得到局部麻醉，沒有引發(fā)到很廣的軟組織如舌、頰和嘴唇得到麻醉，這在滲透麻醉情況時(shí)是經(jīng)常性的。優(yōu)選把該組合物用鈍針涂到牙周袋中，由此，使該麻醉劑的給藥變得容易并使患者得到更好的適應(yīng)。
本發(fā)明的藥物能夠從秒直到大約5-15分鐘內(nèi)快速發(fā)作作用。發(fā)作時(shí)間最優(yōu)選從秒直到大約5分鐘。
對(duì)乳劑的定義來說，我們參考ME aulton的《制藥學(xué)-劑型設(shè)計(jì)科學(xué)》( Pharmaceutics，The Science of Dosage Form Design)，1988，p.109-110。
本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選是一種微滴乳狀液。對(duì)微滴乳狀液來說，我們是指由水、油和兩親物組成的制劑，其中兩親物包括一種單一的旋光各向同性的和熱力學(xué)穩(wěn)定的液體溶液(I.Danielsson和BLindman，《膠體表觀》(Colloids Surf.)3391，(198I))。
它在油相中提供了適量的局部麻醉劑，依次使其快速起效。由于同樣地該活性成分已經(jīng)含有該油，所以不需將分離的油加到該組合物中。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是在5-40℃的溫度范圍能夠得到熱力學(xué)穩(wěn)定的組合物。
本發(fā)明的藥物組合物也可以有益地用作口腔外的其它表面和/或腔的局部麻醉劑。所以該組合物可以在陰道、生殖器和直腸中使用。
用于制備本發(fā)明藥物組合物的局部麻醉劑可以選自任何局部麻醉劑。用于制備本發(fā)明藥物組合物的局部麻醉劑可以選自任何局部麻醉劑。作為起始物質(zhì)的局部麻醉劑優(yōu)選是一種非離子型形式。
在最終的組合物中，小部分局部麻醉劑或局部麻醉劑的混合物是以油狀形式存在的。這小部分油狀局部麻醉劑的多少取決于該組合物的pH值。
目前已知操作本發(fā)明的最佳模式是使用實(shí)施例1的組合物。
制備方法用下列步驟制備本發(fā)明的藥物組合物(i)把局部麻醉劑和最小分子量的表面活性劑(如果使用一種以上的表面活性劑)熔合在一起；(ii)在勻化過程中把一部分水緩慢地加入到該熔合物(i)中.形成一種乳狀液的濃縮物；(iii)如果使用一種以上的表面活性劑，把較高分子量的表面活性劑分散到水中；(iv)完全混合步驟(ii)的乳狀液濃縮物和步驟(iii)中部分表面活性劑的溶液；(v)用加入適當(dāng)?shù)乃峄驂A調(diào)節(jié)pH值；(vi)用水將重量調(diào)節(jié)到組合物的最終重量。
優(yōu)選將該組合物保持在5℃直到得到均勻的組合物為止。
本發(fā)明的詳細(xì)說明現(xiàn)在通過下列實(shí)施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明，但這些實(shí)施例不是用來限定本發(fā)明的。實(shí)施例1[重量百分比％］利多卡因 2.50丙胺卡因 2.50Lutrol F685.50Lutrol F12715.50加純化水直到總重量的100％。按照上述步驟制備該組合物，并加入2M鹽酸調(diào)節(jié)pH值。實(shí)施例2[重量百分比％]利多卡因 2.50丙胺卡因 2.50Lutrol F685.00Lutrol F12716.25加純化水直到總重量的100％。按照上述步驟制備該組合物，并加入2M鹽酸調(diào)節(jié)pH值。實(shí)施例3[重量百分比％]利多卡因 2.25丙胺卡因 2.25Lutrol F683.5Lutrol F12714.0加純化水直到總重量的100％。按照上述步驟制備該組合物，并加入2M鹽酸調(diào)節(jié)pH值。實(shí)施例 4 [重量百分比％]利多卡因 2.25丙胺卡因 2.25Arlatone2981.90Adinol CT950.07Lutrol F12714.00加純化水直到總重量的100％。按照上述步驟制備該組合物，并加入2M鹽酸調(diào)節(jié)pH值。實(shí)施例5[重量百分比％]利多卡因 2.25丙胺卡因 2.25Arlatone2981.90Adinol CT950.16Lutrol F12714.00加純化水直到總重量的100％。按照上述步驟制備該組合物，并加入2M鹽酸調(diào)節(jié)pH值實(shí)施例6[重量百分比％]利多卡因 2.25丙胺卡因 2.25Arlatone2981.90Adinol CT950.28Lutrol F12714.00加純化水直到總重量的100％。按照上述步驟制備該組合物，并加入2M鹽酸調(diào)節(jié)pH值。實(shí)施例7和8在實(shí)施例7和8中，使用通式(I)的局部麻醉劑作活性成分。

該組合物在國際專利申請(qǐng)SE96/0136l中公開。制備下列藥物組合物。實(shí)施例7[重量百分比％]化合物(I) 2.5Lutrol F12717.0Lutrol F685.5加純化水直到總重量的100％。按照上述步驟制備該組合物，并加入2M鹽酸調(diào)節(jié)pH值實(shí)施例8[重量百分比％]化合物(I) 2.5Lutrol F12720.0Lutrol F685.5加純化水直到總重量的100％。按照上述步驟制備該組合物，并加入2M鹽酸調(diào)節(jié)pH值。生物學(xué)的研究用鈍端的針把實(shí)施例1的藥物組合物涂到人的牙周袋上。在30-45秒的起效時(shí)間后，為了能夠操作牙周刮牙術(shù)已經(jīng)得到滿意的麻醉效果。開始進(jìn)行刮牙術(shù)，并注意刮除牙垢所需的時(shí)間。在結(jié)束刮牙術(shù)時(shí)，用可見的類似物標(biāo)度(VAS)方法測(cè)定疼痛程度。麻醉作用的期間是10-20分鐘。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，它含有(i)一種或多種最終組合物中呈油狀的局部麻醉劑；(ii)一種或多種表面活性劑，以有效產(chǎn)生均勻制劑的量存在；和(iii)直到100％的水(按重量計(jì)，以組合物的總重為準(zhǔn))
2.據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，它還含有一種或多種遮味劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中以組合物的總重量為基準(zhǔn)，局部麻醉劑或局部麻醉劑混合物的量按重量計(jì)為0.5-20％。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其中以組合物的總重為基準(zhǔn)，局部麻醉劑或局部麻醉劑混合物的量按重量計(jì)為2-7％。
5.根據(jù)上述任一權(quán)利要求的藥物組合物，其中的活性組分是一種局部麻醉劑的低共熔混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其中的活性組分是利多卡因和丙胺卡因的低共熔混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中的活性組分是
8.根據(jù)上述任一權(quán)利要求的藥物組合物，它含有一種或多種表面活性劑，其中至少一種是具有溫度可逆的膠凝性能的表面活性劑。
9.根據(jù)上述任一權(quán)利要求的藥物組合物，以組合物的總重量為基準(zhǔn)，表面活性劑總量高達(dá)按重量計(jì)50％。
10.根據(jù)上述任一權(quán)利要求的藥物組合物，其中表面活性劑是一種非離子型表面活性劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其中表面活性劑是泊洛沙姆。
12.根據(jù)上述任一權(quán)利要求的藥物組合物，它含有Lutrol F68和LutrolF127兩種表面活性劑。
13.根據(jù)上述任一權(quán)利要求的藥物組合物，它是用于治療。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，它是用作口腔粘膜給藥的局部麻醉劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，治療癥狀是在牙周刮牙術(shù)中減輕疼痛。
16.用權(quán)利要求1的藥物組合物生產(chǎn)用于牙周刮牙術(shù)中減輕疼痛的藥劑。
17.一種用于治療與牙周刮牙術(shù)有關(guān)的疼痛的方法，它是把含有權(quán)利要求1的藥物組合物用于患者在牙周刮牙術(shù)中需要減輕疼痛的部位
18.一種生產(chǎn)權(quán)利要求1的藥物組合物的方法，它包括(i)如果使用一種以上的表面活性劑，把最小分子量的表面活性劑與該局部麻醉劑熔合在一起；(ii)在勻化過程中向熔合物(i)中緩慢加入一部分水形成一種乳化濃縮液；(iii)如果使用一種以上的表面活性劑，把較大分子量的表面活性劑擴(kuò)散到水中；(iv)把步驟(ii)中的乳化濃縮液與步驟(iii)中的部分表面活性劑溶液完全混合；(v)加入適量的酸或堿調(diào)節(jié)pH值；(vi)用水把重量調(diào)節(jié)到最終組合物的重量。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型藥物組合物,它含有一種或多種油狀局部麻醉劑、一種或多種表面活性劑、水和任選的一種遮味劑。該組合物特別適合用作口腔內(nèi)減輕疼痛的局部麻醉劑。
文檔編號(hào)A61K31/135GK1188407SQ9719034
公開日1998年7月22日 申請(qǐng)日期1997年4月1日 優(yōu)先權(quán)日1996年4月12日
發(fā)明者A·布羅丁, R·法因斯, L·黑爾, A·奈奎斯特－邁爾, M·斯徹爾龍 申請(qǐng)人:阿斯特拉公司