專利名稱：一種治療眼表疾病的載藥可視多糖膜片的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用生物多糖制造治療眼表疾病的載藥可視曲率膜片的方法。
背景技術(shù)：
眼表疾病是一種常見的疾病，包括致病菌感染引起的眼角膜潰瘍，眼科手術(shù)或機械力造成的眼表創(chuàng)傷，化學(xué)物質(zhì)如酸堿等造成的眼表灼傷，熱源因素造成的眼表損傷以及其它眼表疾病等，目前治療眼表疾病多采用眼藥水點滴治療或油膏劑治療，以期達到創(chuàng)面的殺菌抑菌，或防止損傷創(chuàng)面的感染，促進創(chuàng)面愈合的作用。但由于藥物在眼部存留時間很短，為保持藥效，臨床常要求采用每0.5～1h點滴一次藥液。由于用藥次數(shù)頻繁，給患者遵醫(yī)囑用藥增加了困難，往往影響治療效果或使一些患者眼疾加重。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種可吸附藥物、適合眼表面貼附的生物多糖曲度膜片的制造方法，以克服眼表疾病治療中眼藥滴劑的上述缺點。
一種治療眼表疾病的載藥可視多糖膜片的制造方法，其特征是將殼聚糖與羧甲基甲殼素或羧甲基殼聚糖或透明質(zhì)酸或羥乙基殼聚糖配制成膠體水溶液，將該膠體水溶液用電機驅(qū)動的旋轉(zhuǎn)離心不銹鋼凹面模具并用電光源或熱風(fēng)加熱制成干燥膜片，該干燥膜片經(jīng)酸堿中和反應(yīng)，并對所得的濕膜片進行交聯(lián)反應(yīng)，再將膜片進行滅菌，得到的無菌膜片放入抗生素水溶液中，制得載藥可視多糖膜片。
本發(fā)明之優(yōu)點在于制備的治療眼表疾病的載藥可視多糖膜片可貼附于眼表面，并且1、膜片與創(chuàng)傷面緊密接觸，膜中藥物緩釋到創(chuàng)傷面，藥物停留時間長，療效好，減少常規(guī)用藥次數(shù)。2、殼聚糖帶正電荷，有一定的抑菌抗菌作用3、殼聚糖可增加眼組織溶菌酶的分泌量，從而提高創(chuàng)面的抗菌能力。4、殼聚糖經(jīng)溶菌酶降解膜片產(chǎn)生的小分子殼寡糖，可促進創(chuàng)面組織上皮細胞的生長，加快創(chuàng)面修復(fù)愈合。5、殼聚糖有抑制末梢神經(jīng)傳導(dǎo)的作用，可減輕創(chuàng)面的疼痛反應(yīng)。6、有調(diào)節(jié)酸堿pH值的作用。7、膜片生物相容性好，不引起炎癥等不良反應(yīng)。
具體實施例方式
實施例1(1)膠體水溶液制備分別稱取分子量為700KD的脫乙酰度為80％的殼聚糖0.7g(殼聚糖的脫乙酰度為在殼聚糖分子中脫除乙?；奶菤埢鶖?shù)占殼聚糖分子中總的糖殘基數(shù)的百分比，下同)和分子量為500KD的羧甲基化度為92％的羧甲基甲殼素0.3g(羧甲基甲殼素的羧甲基化度為在羧甲基甲殼素分子中糖殘基的羧甲基數(shù)占羧甲基甲殼素分子中總的糖殘基數(shù)的百分比，下同)，置潔凈的玻璃容器中，加入48.5g水，攪拌下加入0.5g冰乙酸溶解，在4～8℃條件下放置至多糖全部溶解成透明清澈膠體溶液。所用殼聚糖和羧甲基殼甲殼素的重量比為1∶0.1～1.0均可，在膠液中的總重量百分含量為0.5％～5％。
將上述過程中的羧甲基甲殼素改為羧甲基殼聚糖，也能達到同樣的效果。
(2)曲率膜片的制備在電機驅(qū)動的、旋轉(zhuǎn)速度可調(diào)的、R值為7.9mm的旋轉(zhuǎn)離心不銹鋼凹面模具中，加入0.1～0.5ml的上述膠體水溶液，開啟電機旋轉(zhuǎn)模具，采用電熱風(fēng)或電光源形式加熱不銹鋼模具，表面溫度達40℃～80℃，調(diào)整模具旋轉(zhuǎn)速度達600～1000轉(zhuǎn)/min，使膠體溶液在凹面中形成厚薄均勻的膠膜，隨水分蒸發(fā)成干燥膜片。旋轉(zhuǎn)離心不銹鋼凹面模具的R值可以是7.9mm～8.6mm。
(3)上述干燥膜片的后處理及加工將1ml的0.1～2mol/L NaOH水溶液加入已形成干燥曲率膜片的模具中，中和反應(yīng)后，取出旋轉(zhuǎn)制成的曲率多糖膜片，用無菌生理鹽水充分洗條至pH中性，浸入50ml的含0.01～0.5％(重量百分比濃度)的戊二醛的水溶液中進行交聯(lián)反應(yīng)5～30min，取出，用眼科環(huán)鉆切成6～20mm、邊緣整齊的曲率膜片，用無菌蒸餾水或生理鹽水充分洗滌，于水中121℃高壓滅菌，再將膜片裝入盛有濃度為0.1～0.5％的氧氟沙星抗生素水溶液的玻璃安培瓶中保存，即得治療眼表疾病的載藥可視多糖膜片。
實施例2(1)膠體溶液的制備稱取分子量為500KD的脫乙酰度為90％的殼聚糖0.9g，置于潔凈玻璃容器中，加入28.8g水，攪拌下加入0.3g冰乙酸，使殼聚糖全部溶解。另取分子量為400KD的透明質(zhì)酸0.1g，置于另一潔凈的玻璃容器中，加入19.9g水?dāng)嚢枞咳芙獬赡z體，在攪拌條件下慢慢將殼聚糖膠液加入透明質(zhì)酸膠液中混合均勻，真空條件下脫去氣泡，于4～10℃下放置。所用殼聚糖和透明質(zhì)酸重量比為1∶0.1～1.0均可，在膠液中的總重量百分含量可為0.5％～5％。
(2)曲率膜片制備同實施例1之(2)的步驟。
(3)曲率膜片的后處理及加工將1ml的0.1～2.0mol/L的NaOH溶液加入已形成干燥曲率膜片的模具中，浸泡進行中和反應(yīng)，取出旋轉(zhuǎn)制成的曲率多糖膜片，浸入50ml含0.01～1％(重量百分比濃度)的羥丙基雙縮水甘油醚的0.1mol/L NaOH溶液中，在10～80℃下進行交聯(lián)反應(yīng)10～30min，交聯(lián)后的曲率膜片在生理鹽水中多次充分洗滌至pH中性，取出，用眼科環(huán)鉆切成6～20mm、邊緣整齊的曲率膜片，在無菌生理鹽水中充分洗條，于水中121℃高壓滅菌，再將膜片裝入盛有濃度為0.1～0.5％的托百士水溶液的玻璃安培瓶中保存，即得治療眼表疾病的載藥可視多糖膜片。
實施例3(1)膠體溶液的制備稱取分子量為300KD的脫乙酰度為94％的殼聚糖0.9g，置于潔凈的玻璃容器中，加入28.8g水，攪拌下加入0.3g冰乙酸，使殼聚糖全部溶解。另取分子量為500KD的羥乙基化度為85％的羥乙基殼聚糖0.5g(羥乙基殼聚糖的羥乙基化度為在羥乙基殼聚糖分子中糖殘基的羥乙基數(shù)占羥乙基殼聚糖分子中總的糖殘基數(shù)的百分比，下同)，于另一潔凈的玻璃容器中，加入20g蒸餾水，攪拌至全部溶解，將殼聚糖膠液攪拌下加入羥乙基殼聚糖膠液混合均勻，于4～10℃保存。所用殼聚糖和羥乙基殼聚糖的重量比為1∶0.1～1.0均可，在膠體溶液中的總重量百分含量為0.5～5％。
(2)曲率膜片制備同實施例1之(2)的步驟。
(3)曲率膜片的后處理及加工取1ml的0.1～2.0mol/L的NaOH溶液，加入已形成干燥曲率膜片的模具中，進行中和反應(yīng)后，取出旋轉(zhuǎn)制成的曲率多糖膜片，用無菌生理鹽水充分洗條至pH中性，再將膜片侵入50ml的含0.01～0.5％(重量百分比濃度)的碳化二亞胺(EDC)的水溶液中，交聯(lián)反應(yīng)10～30min，取出，用眼科環(huán)鉆切成6～20mm、邊緣整齊的曲率膜片，用無菌生理鹽水充分多次洗滌，膜片于水中121℃高壓滅菌，再將膜片裝入盛有濃度為0.1～0.5％的利福平水溶液的玻璃安培瓶中保存，即得治療眼表疾病的載藥可視多糖膜片。
本發(fā)明中所述的殼聚糖的分子量范圍為100KD～800KD，脫乙酰度為65％～100％；羧甲基甲殼素的分子量范圍為100KD～800KD，羧甲基化度為55％～105％；透明質(zhì)酸分子量范圍為100KD～800KD；羥乙基殼聚糖分子量范圍為100KD～800KD，羥乙基化度為60％～120％。所述的121℃高壓滅菌也可以是60Co輻照滅菌或環(huán)氧乙烷滅菌或75％乙醇水溶液滅菌，具有同樣的效果。所述的氧氟沙星抗生素也可以是托百士或左氧氟沙星或環(huán)丙沙星或利福平，具有同樣的效果。
本發(fā)明以天然生物多糖殼聚糖(chitosan)為主要材料，分別與水溶性多糖羧甲基甲殼素、羧甲基殼聚糖、透明質(zhì)酸、羥乙基殼聚糖制成高度透明的膠體溶液，通過加入一定體積的膠體溶液于電機驅(qū)動的旋轉(zhuǎn)離心不銹鋼凹面模具中，其模具曲率R值為7.9mm～8.6mm，控制旋轉(zhuǎn)速度和加熱溫度，可使膠體形成厚度一定的干燥透明的多糖曲率膜片，再經(jīng)堿液中和反應(yīng)，制得的濕曲率膜片，其R值為7.9mm～8.6mm，用交聯(lián)劑戊二醛或羥丙基雙縮水甘油醚或碳化二亞胺對膜片中多糖進行交聯(lián)，用0.1～1.0mol/L的NaH4B進行還原反應(yīng)，曲率膜片用生理鹽水充分洗條，濕法滅菌，將滅菌膜片與抗生素吸附結(jié)合，制成治療眼表疾病的載藥可視多糖膜片。
權(quán)利要求
1.一種治療眼表疾病的載藥可視多糖膜片的制造方法，其特征是將殼聚糖與羧甲基甲殼素或羧甲基殼聚糖或透明質(zhì)酸或羥乙基殼聚糖配制成膠體水溶液，將該膠體水溶液用電機驅(qū)動的旋轉(zhuǎn)離心不銹鋼凹面模具并用電光源或熱風(fēng)加熱制成干燥膜片，該干燥膜片經(jīng)酸堿中和反應(yīng)，并對所得的濕膜片進行交聯(lián)反應(yīng)，再將膜片進行滅菌，得到的無菌膜片放入抗生素水溶液中，制得載藥可視多糖膜片。
2.如權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征是所述的殼聚糖分子量范圍為100KD～800KD，脫乙酰度為65％～100％；羧甲基甲殼素或羧甲基殼聚糖分子量范圍為100KD～800KD，羧甲基化度為55％～105％；透明質(zhì)酸分子量范圍為100KD～800KD；羥乙基殼聚糖分子量范圍為100KD～800KD，羥乙基化度為60％～120％。
3.如權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征是所述的殼聚糖與羧甲基甲殼素或羧甲基殼聚糖或透明質(zhì)酸或羥乙基殼聚糖的重量比例為1∶0.1～1.0，它們在所述的膠體水溶液中的重量百分含量為0.5～5％。
4.如權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征是所述的旋轉(zhuǎn)離心膜具的凹面半徑R值為7.9mm～8.6mm，所述的的濕態(tài)膜片曲率R值為7.9mm～8.6mm。
5.如權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征是所述的交聯(lián)反應(yīng)用的交聯(lián)劑為戊二醛或羥丙基雙縮水甘油醚或碳化二亞胺，交聯(lián)劑重量百分比濃度為0.01～1.0％。
6.如權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征是所述的將膜片進行滅菌是121℃高壓滅菌或60Co輻照滅菌或環(huán)氧乙烷滅菌或75％乙醇水溶液滅菌。
7.如權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征是所述的抗生素是在pH中性條件下溶于水的帶正電荷或帶負電荷的抗生素，如氧氟沙星或托百士或左氧氟沙星或環(huán)丙沙星或利福平。
全文摘要
一種治療眼表疾病的載藥可視多糖膜片的制造方法，其特征是將殼聚糖與羧甲基甲殼素或羧甲基殼聚糖或透明質(zhì)酸或羥乙基殼聚糖配制成膠體水溶液，將該膠體水溶液用電機驅(qū)動的旋轉(zhuǎn)離心不銹鋼凹面模具并用電光源或熱風(fēng)加熱制成干燥膜片，該干燥膜片經(jīng)酸堿中和反應(yīng)，并對所得的濕膜片進行交聯(lián)反應(yīng)，再將膜片進行滅菌，得到的無菌膜片放入抗生素水溶液中，制得載藥可視多糖膜片。本發(fā)明之優(yōu)點在于制備的治療眼表疾病的載藥可視多糖膜片可貼附于眼表面，膜中藥物緩釋到創(chuàng)傷面，藥物停留時間長，減少常規(guī)用藥次數(shù)；殼聚糖有一定的抑菌抗菌作用，提高創(chuàng)面的抗菌能力，加快創(chuàng)面修復(fù)愈合，并可減輕創(chuàng)面的疼痛反應(yīng)。
文檔編號A61P27/02GK1757414SQ200510044690
公開日2006年4月12日 申請日期2005年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月9日
發(fā)明者劉萬順, 韓寶芹, 楊朝忠, 陳列歡, 位曉娟, 趙金鑄 申請人:中國海洋大學(xué)