專利名稱：甲硝唑組合物陰道凍干崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥品及藥品的制備方法技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種甲硝唑組合物陰道凍干崩解片及其制備方法。
背景技術(shù)：
甲硝唑?yàn)橄趸溥蜓苌?。其作用機(jī)制為(I)可能抑制細(xì)菌脫氧核糖核酸的合成，從而干擾細(xì)菌的生長、繁殖，最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡。甲硝唑?qū)θ毖跚闆r下生長的細(xì)胞和厭氧微生物有殺滅作用，而且它在人體中還原時(shí)生成的代謝物，也具有抗厭氧菌作用，其殺菌濃度稍高于抑菌濃度；(2)可抑制阿米巴原蟲氧化還原反應(yīng)，使原蟲氮鏈發(fā)生斷裂；(3)此夕卜，甲硝唑還有強(qiáng)大的殺滅滴蟲的作用。甲硝唑?qū)Υ蠖鄶?shù)厭氧菌具有強(qiáng)大抗菌作用，但對(duì)需氧菌和兼性厭氧菌無作用。此外，甲硝唑?qū)Φ蜗x、阿米巴原蟲、麥地那龍線蟲等微生物也有 強(qiáng)大作用。甲硝唑抗菌譜包括脆弱擬桿菌和其他擬桿菌屬、梭形桿菌、產(chǎn)氣梭狀芽胞桿菌、真桿菌、韋容球菌、消化球菌和消化鏈球菌等。放線菌屬、乳酸桿菌屬、丙酸桿菌屬對(duì)本藥耐藥，甲硝唑?qū)倏乖x劑和抗菌劑。
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Am,* 甲硝唑又稱滅滴靈，20世紀(jì)50年代末以治療陰道滴蟲病始用于臨床。女性生殖器官疾病的種類有很多，由于女性生殖器官有一部分暴露在外面，這些部位的皮膚也容易出現(xiàn)一些瘙癢、疼痛等癥狀，使得患者難以啟齒，有很大的不便。如陰部瘙癢癥、陰部濕疹、夕卜陰白斑、急性女陰潰瘍、盆腔感染等。現(xiàn)在用于治療女性生殖器官疾病的甲硝唑制劑為栓劑和泡騰片。但是栓劑以聚氧乙烯單酯酸和甘油為基質(zhì)，運(yùn)輸和貯藏不便，要求在30°C以下保存，在一些高溫、高寒地帶使用受到限制。泡騰片里面含有酸堿泡騰劑，使用時(shí)常對(duì)炎癥粘膜產(chǎn)生刺激性，影響臨床應(yīng)用。所以目前仍缺少并迫切需要這樣一種甲硝唑制劑，它的制備工藝簡單、組分簡單。而且這種甲硝唑制劑給藥方便、生物利用度高、穩(wěn)定性好、含量準(zhǔn)確、外形美觀、療效好、無刺激性、順從性高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，利用環(huán)糊精包合技術(shù)，增加甲硝唑的水溶性、改善甲硝唑的穩(wěn)定性、降低陰道刺激。利用計(jì)算機(jī)分子模擬技術(shù)，理論計(jì)算甲硝唑和環(huán)糊精的最佳復(fù)合比和投料量。本發(fā)明提供一種在陰道中崩解速度快的甲硝唑組合物陰道凍干崩解片及其制備方法，該方法制備條件溫和，易于控制，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。該組合物成分簡單主藥為甲硝唑，還包含有骨架劑(甘露醇)，成型劑(明膠)，增溶劑(中等取代度羥丙基一 ^ 一環(huán)糊精)。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，技術(shù)方案通過如下方式實(shí)現(xiàn)一種甲硝唑組合物，其特征在于該組合物包括如下組分及組分?jǐn)?shù)量比
甲硝唑10%—24%重量份 甘露醇24%—50%重量份
明膠2%—4%重量份
中等取代度羥丙基一 0 —環(huán)糊精 32% — 74%重量份。所述甲硝唑組合物各組分的優(yōu)選組分?jǐn)?shù)量比為
甲硝挫16%重量份
甘露醇24%—50%重量份
明膠2%—4%重量份
中等取代度羥丙基一 0 —環(huán)糊精 32%—74%重量份。一種含有甲硝唑組合物的甲硝唑組合物陰道凍干崩解片，其特征在于，由如下組分及組分?jǐn)?shù)量比制備而成
甲硝唑10%—24%重量份
甘露醇24%—50%重量份
明膠2%—4%重量份
中等取代度輕丙基一P —環(huán)糊精32%—74%重量份
純化水50%重量份。制備甲硝唑組合物陰道凍干崩解片各組分的優(yōu)選組分?jǐn)?shù)量比為甲硝唑16%重量份
甘露醇24%—50%重量份
明膠2%—4%重量份
中等取代度輕丙基一P —環(huán)糊精32%—74%重量份
純化水50%重量份。一種甲硝唑組合物陰道凍干崩解片的制備方法，其特征在于，該制備方法的具體步驟為a)將組分量的中等取代度羥丙基一 P —環(huán)糊精溶于組分用水總量的70% — 80%的純化水中，在攪拌狀態(tài)下加熱至55°C，緩慢加入組分量的甲硝唑，繼續(xù)攪拌10小時(shí)，待中等取代度羥丙基一 0—環(huán)糊精將甲硝唑包合之后，加入組分量的甘露醇；·b)將組分量的明膠溶于組分用水量20% — 30%的純化水中，加熱至完全溶解；c)合并上述步驟a、步驟b得到的兩種溶液并攪拌均勻；d)用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH值至5. 5—6. 5 ；e)根據(jù)甲硝唑組合物陰道凍干崩解片規(guī)格，確定裝量后，將合并后的藥液按裝量移至盛藥皿中，并放入冷凍干燥箱中，對(duì)藥液進(jìn)行冷凍(冷凍溫度為_20°C—-500C )，抽真空干燥(冷凍溫度為_20°C—-50°C)，抽真空干燥(干燥溫度在0°C—+5°C，真空度為0. I帕一20帕)，控制水分含量不超過I. 0% ；f)待甲硝唑組合物陰道凍干崩解片干燥后，在冷凍干燥箱中密封；g)將冷凍好的藥劑取出冷凍干燥箱后切割盛藥皿，并進(jìn)行成品包裝。所述中等取代度羥丙基一 ^ 一環(huán)糊精用量為處方中甲硝唑質(zhì)量的200% — 600%。所述甲硝唑組合物陰道凍干崩解片規(guī)格為IOOmg/片或200mg/片。對(duì)于甲硝唑組合物陰道凍干崩解片的崩解速度我們制定了相關(guān)的檢測方法崩解時(shí)限按照崩解時(shí)限檢查法(中國藥典2010年版二部附錄X A)，將吊籃通過上端的不銹鋼軸懸掛于金屬支架上，浸入IOOOml燒杯中，并調(diào)節(jié)吊籃位置使其下降時(shí)篩網(wǎng)距燒杯底部25mm，燒杯內(nèi)盛有溫度為37°C ± 1°C的水，調(diào)節(jié)水位高度使吊籃上升時(shí)篩網(wǎng)在水面下15mm處。除另有規(guī)定外，取供試品6組(每組劑量均為200mg)，分別置上述吊籃的玻璃管中，加擋板，啟動(dòng)崩解儀進(jìn)行檢查，各片均應(yīng)在I. I秒內(nèi)全部崩解。結(jié)果如下表齊IJ量相等、不同甲硝唑片劑的崩解時(shí)間及藥物達(dá)峰濃度品種崩解時(shí)間
受試制劑I (200mg)I. O秒
凍干崩解片受刪劑2 (200m^^ 1]秒—^
受試制劑3 (200mg)1.0秒
參比制劑甲硝唑泡騰片劑(200mg)20分鐘從以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出本發(fā)明甲硝唑組合物陰道凍干崩解片的崩解速度比甲硝唑普通片要快。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)第一、藥片崩解迅速，藥物起效快。本發(fā)明甲硝唑組合物陰道凍干崩解片在陰道中2秒鐘內(nèi)迅速崩解,利于藥物迅速溶出，縮短溶出時(shí)間,加快吸收,快速發(fā)揮療效，陰道刺激小。第二、藥物吸收充分。本發(fā)明甲硝唑組合物陰道凍干崩解片在陰道中完全崩解，使藥物的吸收更加充分，這樣有利于提高藥物的生物利用度。第三、給藥方便，順應(yīng)性好。本發(fā)明甲硝唑組合物陰道凍干崩解片在陰道中遇水即可使其完全崩解，陰道內(nèi)無異物感，順應(yīng)性好。甲硝唑組合物陰道凍干崩解片所選擇輔料均是適宜用于制備該片劑的輔料。根據(jù)研究甲硝唑在水中不溶，為提高其溶解性，所以在處方中添加中等取代度羥丙基一 P—環(huán)糊精，用量為處方中甲硝唑質(zhì)量的200% — 600%。本處方中使用中等取代度羥丙基一 3 —環(huán)糊精，是因其具有溶血作用小，刺激輕微，在人體內(nèi)幾乎不發(fā)生代謝等優(yōu)點(diǎn)，而且有利于提高藥物的溶解度、穩(wěn)定性和生物利用度，并能提高藥劑的品質(zhì)。本發(fā)明甲硝唑組合物陰道凍干崩解片的制備工藝簡單、組分簡單。而且這種甲硝唑制劑在陰道中崩解時(shí)間不超過2秒鐘，給藥方便、生物利用度高、穩(wěn)定性好、含量準(zhǔn)確、夕卜形美觀、療效好、無刺激性、順從性高。
具體實(shí)施例方式為對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，下面結(jié)合具體實(shí)施例做進(jìn)一步說明，實(shí)施例I處方1000片量甲硝挫IOOg
甘露醇IOOg
明膠8g
中等取代度羥丙基一 0 —環(huán)糊精200g
純化水加至500ml將處方量的中等取代度羥丙基一環(huán)糊精溶于處方用水總量的80%的純化水中，在攪拌狀態(tài)下加熱至55°c，緩慢加入處方量的甲硝唑，繼續(xù)攪拌10小時(shí)，待中等取代度羥丙基一0—環(huán)糊精將對(duì)甲硝唑包合之后，加入處方量的甘露醇、三氯蔗糖，將處方量的明 膠溶于處方用水量20%的純化水中，加熱至完全溶解，合并上述兩種溶液并攪拌均勻，用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH值至5. 5-6. 5，根據(jù)甲硝唑組合物陰道凍干崩解片規(guī)格，確定裝量后，將合并后的藥液按裝量分裝盛藥皿中，并放入冷凍干燥箱中，對(duì)藥液進(jìn)行冷凍，待甲硝唑組合物陰道凍干崩解片干燥后，在冷凍干燥箱中密封，取出后切割、包裝。實(shí)施例2處方1000片量
甲硝挫IOOg
甘露醇200g
明膠14g
中等取代度羥丙基一 0 —環(huán)糊精400g
純化水加至500ml將處方量的中等取代度羥丙基一環(huán)糊精溶于處方用水總量的80%的純化水中，在攪拌狀態(tài)下加熱至55°C，緩慢加入處方量的甲硝唑，繼續(xù)攪拌10小時(shí)，待中等取代度羥丙基一0—環(huán)糊精將甲硝唑包合之后，加入處方量的甘露醇、三氯蔗糖，將處方量的明膠溶于處方用水量20%的純化水中，加熱至完全溶解，合并上述兩種溶液并攪拌均勻，用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH值至5. 5-6. 5，根據(jù)甲硝唑組合物陰道凍干崩解片規(guī)格，確定裝量后，將合并后的藥液按裝量分裝盛藥皿中，并放入冷凍干燥箱中，對(duì)藥液進(jìn)行冷凍，待甲硝唑組合物陰道凍干崩解片干燥后，在冷凍干燥箱中密封，取出后切割、包裝。實(shí)施例3處方1000片量甲硝挫IOOg
甘露醇200g
明膠18g
中等取代度輕丙基一P—環(huán)糊精600g
純化水加至500ml將處方量的中等取代度羥丙基一環(huán)糊精溶于處方用水總量的80%的純化水中，在攪拌狀態(tài)下加熱至55°C，緩慢加入處方量的甲硝唑，繼續(xù)攪拌10小時(shí)，待中等取代度羥丙基一0—環(huán)糊精將甲硝唑包合之后，加入處方量的甘露醇、三氯蔗糖，將處方量的明膠溶于處方用水量20%的純化水中，加熱至完全溶解，合并上述兩種溶液并攪拌均勻，用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH值至5. 5-6. 5，根據(jù)甲硝唑組合物陰道凍干崩解片規(guī)格，確定裝量后，將合并·后的藥液按裝量分裝盛藥皿中，并放入冷凍干燥箱中，對(duì)藥液進(jìn)行冷凍，待甲硝唑組合物陰道凍干崩解片干燥后，在冷凍干燥箱中密封，取出后切割、包裝。以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說明書中描述的僅為本發(fā)明的優(yōu)選例，并不用來限制本發(fā)明，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書及其等效物界定。
權(quán)利要求
1.一種甲硝唑組合物，其特征在于，該組合物包括如下組分及組分?jǐn)?shù)量比甲硝唑10%—24%重量份甘露醇24%—50%重量份明膠2%—4%重量份 中等取代度輕丙基一β —環(huán)糊精 32%—74%重量份。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的甲硝唑組合物，其特征在于，所述甲硝唑組合物各組分的優(yōu)選組分?jǐn)?shù)量比為 甲硝挫16%重量份甘露醇24%—50%重量份明膠2 %—4%重量份 中等取代度輕丙基一β —環(huán)糊精 32%—74%重量份。
3.一種含有權(quán)利要求I所述組合物的甲硝唑組合物陰道凍干崩解片，其特征在于，由如下組分及組分?jǐn)?shù)量比制備而成甲硝唑10%—24%重量份甘露醇24%—50%重量份明膠2%—4%重量份中等取代度輕丙基一β —環(huán)糊精32%—74%重量份 純化水50%重量份。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的甲硝唑組合物陰道凍干崩解片，其特征在于，制備甲硝唑組合物陰道凍干崩解片各組分的優(yōu)選組分?jǐn)?shù)量比為甲硝唑16%重量份甘露醇24%—50%重量份明膠2%—4%重量份中等取代度輕丙基一β —環(huán)糊精32%—74%重量份 純化水50%重量份。
5.一種權(quán)利要求3所述甲硝唑組合物陰道凍干崩解片的制備方法，其特征在于，該制備方法的具體步驟為 a)將組分量的中等取代度羥丙基一β—環(huán)糊精溶于組分用水總量的70% — 80%的純化水中，在攪拌狀態(tài)下加熱至55°C，緩慢加入組分量的甲硝唑，繼續(xù)攪拌10小時(shí)，待中等取代度羥丙基一 β—環(huán)糊精將甲硝唑包合之后，加入組分量的甘露醇； b)將組分量的明膠溶于組分用水量20%— 30%的純化水中，加熱至完全溶解； c)合并上述步驟a、步驟b得到的兩種溶液并攪拌均勻； d)用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH值至5.5—6. 5 ； e)根據(jù)甲硝唑組合物陰道凍干崩解片規(guī)格，確定裝量后，將合并后的藥液按裝量移至盛藥皿中，并放入冷凍干燥箱中，對(duì)藥液進(jìn)行冷凍、抽真空干燥，控制水分含量不超過I. 0% ； f)待甲硝唑組合物陰道凍干崩解片干燥后，在冷凍干燥箱中密封； g)將冷凍好的藥劑取出冷凍干燥箱后切割盛藥皿，并進(jìn)行成品包裝。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的甲硝唑組合物陰道凍干崩解片的制備方法，其特征在于所述中等取代度羥丙基一 β 一環(huán)糊精用量為處方中甲硝唑質(zhì)量的200% — 600%。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的甲硝唑組合物陰道凍干崩解片的制備方法，其特征在于所述甲硝唑組合物陰道凍干崩解片規(guī)格為IOOmg/片或200mg/片。
全文摘要
本發(fā)明提供一種甲硝唑組合物陰道凍干崩解片及其制備方法，涉及藥品及藥品的制備方法技術(shù)領(lǐng)域，解決甲硝唑的栓劑和泡騰片運(yùn)輸和貯藏不便、使用受到限制，以及使用時(shí)常對(duì)炎癥粘膜產(chǎn)生刺激性，影響臨床應(yīng)用的技術(shù)問題，制備甲硝唑組合物陰道凍干崩解片各組分及各組分?jǐn)?shù)量比為甲硝唑10%—24%重量份，甘露醇24%—50%重量份，明膠2%—4%重量份，中等取代度羥丙基—β—環(huán)糊精32%—74%重量份，純化水50%重量份。按上述各組分量制備出甲硝唑組合物陰道凍干崩解片的制備工藝簡單，組分簡單，而且藥片崩解迅速，藥物起效快；藥物吸收充分，給藥方便，順應(yīng)性好，在陰道中遇水即可使其完全崩解，陰道內(nèi)無異物感。
文檔編號(hào)A61P31/04GK102784120SQ20121030081
公開日2012年11月21日 申請(qǐng)日期2012年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月23日
發(fā)明者劉海燕, 汪六一, 汪金燦 申請(qǐng)人:海南衛(wèi)康制藥(潛山)有限公司