專利名稱：一種葉酸偶聯(lián)抗體藥物及其制備方法與應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領域，具體的說，涉及一種葉酸偶聯(lián)抗體藥物(FOLATE-GSH-IgG偶聯(lián)物)、其制備方法以及其在治療腫瘤及自身免疫性疾病中的應用。
背景技術：
葉酸(Folate)是1941年由米切爾(H. K. Mitchell)從菠菜中提取純化的，由喋啶，對氨基苯甲酸和谷氨酸殘基組成的一種水溶性B族維生素，其分子式為C19H19N7O6,化學結(jié)構(gòu)式如下所示
權利要求
1. 一種FOLATE-GSH-IgG偶聯(lián)物，其結(jié)構(gòu)如式(I)、(II)或(III)所示
2.根據(jù)權利要求I所述的FOLATE-GSH-IgG偶聯(lián)物，其特征在于，所述的IgG為IgGl、IgG2、IgG3 或 IgG4。
3.根據(jù)權利要求I所述的FOLATE-GSH-IgG偶聯(lián)物，其特征在于，所述的偶聯(lián)物具有式(2)- (10)之一所示的結(jié)構(gòu)
4.權利要求I所述的FOLATE-GSH-IgG偶聯(lián)物的制備方法，包括如下步驟 (1)、將FOLATE與輕基琥拍酰亞胺(N-hydroxysuccinimide,NHS)反應生成活化的NHS-F0LATE ； (2)、將NHS-F0LATE與GSH反應生成F0LATE-GSH，兩者通過酰胺鍵相連； (3)、對IgGN-末端的氨基進行活化，反應式如下所示
5.權利要求I所述的FOLATE-GSH-IgG偶聯(lián)物的制備方法，包括如下步驟 (1)、將FOLATE與輕基琥拍酰亞胺酯(N-hydroxysuccinimide,NHS)反應生成活化的NHS-FOLATE ； (2)、將NHS-FOLATE與GSH反應生成FOLATE-GSH，兩者通過酰胺鍵相連； (3)、以還原劑處理IgG分子，使IgG成為具有反應活性巰基(-SH)的IgG半抗體或IgG重鏈；通過巰基連接物對其進行活化，所述的巰基連接物選自I，8-bis-Maleimidodiethyleneglycol (BM(PEG)2)、BM(PEG)n PEG Crosslinkers、1，4-bismaleimidobutane(ΒΜΒ)λI, 4bismaleimidyl-2, 3-dihydroxybutane (BMDB)、bismaleimidohexane (BMH)ΛBis-Maleimidoethane (BMOE)、1，4_Di_[3 ' -(2 ' -pyridyldithio)-propionamido]butane (DPDPB)、Dithio-bismaleimidoethane (DTME)、Tris [2-maleimidoethyl] amine(TMEA)及其結(jié)構(gòu)類似物，反應后生成如下結(jié)構(gòu)的偶聯(lián)物
6.根據(jù)權利要求4-5任一項所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(I)-(4)中，步驟(3)在步驟(I)和(2)之前或與其同步進行。
7.一種藥物組合物，其包含有效劑量的權利要求I所述的FOLATE-GSH-IgG偶聯(lián)物和藥學上可接受的載體或輔料。
8.根據(jù)權利要求24所述的藥物組合物，其為凍干粉針或注射液。
9.權利要求I所述的FOLATE-GSH-IgG偶聯(lián)物在制備治療腫瘤細胞葉酸受體高表達類型腫瘤藥物中的用途。
10.權利要求I所述的FOLATE-GSH-IgG偶聯(lián)物在制備治療葉酸受體高表達類型自身免疫性疾病藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種FOLATE-GSH-IgG偶聯(lián)物、其制備方法以及其在治療腫瘤及自身免疫性疾病中的應用。FOLATE意指葉酸(Folate)或其類似物，將FOLATE與谷胱甘肽(GSH)通過酰胺鍵生成FOLATE-GSH；同時，對IgG末端的氨基進行活化，或通過將IgG還原處理為半抗體或重鏈抗體，這兩種活化的IgG與FOLATE-GSH偶聯(lián)后形成FOLATE-GSH-IgG。所述的FOLATE-GSH-IgG偶聯(lián)物在葉酸受體高表達類型的癌癥患者或自身免疫性疾病患者體內(nèi)，能特異性地與疾病細胞表面高表達的葉酸受體結(jié)合，然后通過IgG激活抗體或補體系統(tǒng)介導細胞毒作用，并增強生物應答調(diào)節(jié)，而對于葉酸受體幾乎無表達的正常細胞并不會產(chǎn)生細胞毒作用。這一發(fā)明提高了抗體藥物和免疫增強劑的靶向性，解決了現(xiàn)有技術中癌癥和自身免疫性疾病治療藥物對正常細胞的損害問題。
文檔編號A61K31/519GK102827272SQ201210299910
公開日2012年12月19日 申請日期2010年11月8日 優(yōu)先權日2010年11月8日
發(fā)明者劉穎, 其他發(fā)明人請求不公開姓名 申請人:武漢華耀生物醫(yī)藥有限公司