專利名稱：抗瘧的喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及喹啉衍生物，特別是如下通式的N1-芳烷基-N2-喹啉-4-基-二胺衍生物及通式I的堿性化合物的可藥用的鹽
其中R1表示鹵素或三氟甲基；R2表示氫、鹵素或三氟甲基；A表示
或(C5-C6)-環(huán)亞烷基；n表示1至4；R3和R4各自獨立地表示氫或甲基；p表示0-3和B表示芳基。所有可能的立體異構(gòu)體和它們的外消旋體都包括在通式I中。
通式I的化合物的一小類包括其中p為1-3和其它取代基具有上面給出的意義的那些。
這些新化合物具有的性能使得它們不僅對氯喹敏感的瘧疾病原體，而且對耐氯喹的瘧疾病原體具有活性。因此，它們特別適合預防和治療瘧疾，特別是當瘧疾病原體耐氯喹時。
本發(fā)明的目的是上述通式I的化合物及其可藥用的鹽和治療活性物質(zhì)，制備這些化合物和鹽的方法，和其用于治療目的，特別是用于預防或治療瘧疾的用途，以及含通式I的化合物或其鹽的藥物，和生產(chǎn)這些藥物的方法。
用于本說明書中的術(shù)語“低級烷基”表示直鏈或支化飽和烴殘基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等?！胞u素”是指氯、溴、氟或碘。
當通式I中的A表示脂族烴鏈時，支化鏈如-CH(CH3)-CH2-、-CH2CH(CH3)-或-CH2C(CH3)2-是特別優(yōu)選的。
術(shù)語“環(huán)亞烷基”優(yōu)選包括環(huán)戊基或環(huán)己基。
術(shù)語“芳基”通常包括苯基或取代苯基，其中取代基個數(shù)優(yōu)選為1-3，取代基選自鹵素、羥基、低級烷基、低級烷氧基、CF3、氰基、二低級烷氨基或其N-氧化物、苯氧基、苯基或甲硫基(methy1su1phany1)。
此外術(shù)語“芳基”通常包括萘基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯、或具有1或2個雜原子，特別是N和/或O的單環(huán)或雙環(huán)芳族雜環(huán)，例如吡啶基、喹啉基或呋喃基。環(huán)如苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、萘-1-基、萘-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基或喹啉-4-基是優(yōu)選的。
通式I的優(yōu)選化合物特別為其中R1表示氯、R2表示氫、p表示1，A表示-CH2-C(CH3)2-，B表示未取代、單取代或二取代的苯環(huán)的那些化合物。
這些化合物的例子是N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(3-氯-芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺、N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺、N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(2-羥基-3-甲氧基-芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺、N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(2-羥基-5-甲氧基-芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺和N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(4-羥基-3-甲氧基-芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺。
通式I中R1表示氯、R2表示氫、p表示1或2、A表示環(huán)己烷-1，2-二基或環(huán)己烷-1，4-二基和B表示未取代、單取代、二取代或三取代苯環(huán)的那些化合物也是優(yōu)選的。
這些化合物的例子特別為(1S，2S)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(芐基)-環(huán)己烷-1，2-二胺、(1S，2S)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(4-氯芐基)-環(huán)己烷-1，2-二胺、(1S，2S)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(4-二甲氨基芐基)-環(huán)己烷-1，2-二胺、順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(4-二甲氨基芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺、順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺、順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(3-氯芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺、順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(2-羥基-4-甲氧基-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺、順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(3，5-二甲氧基-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺、順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(4-甲硫基芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺、順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(4-二乙氨基芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺、順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(聯(lián)苯-4-基)甲基-環(huán)己烷-1，4-二胺、反-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-乙基]-環(huán)己烷-1，4-二胺、順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(4-甲氧基-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺、反-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(4-二甲氨基芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺和反-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(2，6-二氟-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺。
本發(fā)明通式I的化合物可按照本發(fā)明通過如下方法制備a)將如下通式的Schiff堿還原
其中取代基具有上述含義，或b)使如下通式的胺
與如下通式的化合物反應X-(CH2)p-B IV其中X表示離去基團，其它取代基具有上述含義，或c)使如下通式的化合物
與如下通式的胺反應H2N-(CH2)p-B VI其中所有取代基具有上述含義，或d)使如下通式的酮或醛與通式VI的胺和還原劑反應，
其中Y表示
或氧代-(C5-C6)-環(huán)烷基，R1和R2具有上述含義，和e)若需要，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽。
按照本發(fā)明方法的方法變體a)，通式II的Schiff堿被還原。合適的還原劑是復合氫化物、乙硼烷、活性金屬或甲酸。使用復合氫化物如硼氫化鈉是特別優(yōu)選的。在溫度0至30℃，優(yōu)選室溫下還原。合適的溶劑是醇或醇與氯代烴的混合物。對于用硼氫化鈉還原，乙醇或乙醇-二氯甲烷混合物是優(yōu)選的。當用甲酸作為還原劑時，甲酸或另一種稀釋酸也可用作溶劑。
通式I的化合物按照方法變體b)通過通式III的胺與通式IV的化合物反應獲得。鹵素或脂族或芳族磺酰氧基作為通式IV中的離去基團是合適的。反應可方便地在溶劑中，例如在醇如甲醇或乙醇中，或在非質(zhì)子傳遞溶劑如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮中，在溫度范圍0至100℃中進行1至24小時。精確的反應條件取決于相應的反應物。
通式V的化合物與通式VI的胺的反應按照方法變體c)進行。鹵素或脂族或芳族磺酰氧基這里作為離去基團X也是合適的。反應方便地在溫度120至180℃之間進行。苯酚、乙氧基乙醇、二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮作為溶劑是合適的。反應時間可為2至28小時。
通式VII的醛或酮與通式VI的胺根據(jù)方法變體d)的反應以本身已知的方式進行。VII和VI方便地在溶劑如醇或甲苯中進行，其中非必要地加入水分離劑如分子篩，然后加入還原劑如復合氫化物(例如硼氫化鈉)、乙硼烷或金屬。VII和VI還可在還原劑如氫氣和催化劑存在下反應或與甲酸反應。
通過加入酸使其轉(zhuǎn)化為可藥用的鹽。鹽酸、甲磺酸或乙酸是特別優(yōu)選的，因為其相應鹽具有生理相容性。特別合適的溶劑通常為水、甲醇、乙醇、異丙醇、二乙醚、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺或二噁烷。
可按照本身已知的方法制備方法變體a)-d)所需的中間體。實施例118-124描述了制備所需中間體的某些可能性。
通式II的Schiff堿方便地通過通式III的二胺與如下通式的醛反應得到
該反應方便地在惰性氣體氣氛中在溫度20℃至溶劑(如乙醇、甲苯或二氯甲烷)的沸騰溫度之間進行。反應時間可為1至24小時，合適地為2至12小時。形成的反應水可通過水結(jié)合試劑，如分子篩(優(yōu)選4)、無水硫酸鈉，通過與溶劑一起蒸發(fā)或通過在水分離器上共沸蒸餾除去。
如上所述，本發(fā)明通式I的N1-芳烷基-N2-喹啉-4-基-二胺衍生物和其可藥用的鹽具有特別有價值的藥理性能。
它們特別具有極好的抗瘧疾病原體的活性。它們對病原體的耐氯喹菌珠的活性與對氯喹敏感菌株一樣良好。因此，本發(fā)明的化合物甚至在病原體對氯喹不反應的情況下也可用于預防和治療瘧疾。
本發(fā)明的化合物不僅對耐氯喹的瘧疾病原體、而且對氯喹敏感的瘧疾病原體的活性本身表現(xiàn)在對人病原性惡性瘧原蟲的各種菌株強的體外可測量生長抑制，如下表1中列出的。特別耐氯喹菌株的生長抑制與對氯喹敏感菌株的生長抑制比例(作為“耐藥指數(shù)”)給出與氯喹無交叉耐藥的測量值。由于本發(fā)明所有化合物的耐藥指數(shù)在0.7至2.5之間，因此它們等效抑制瘧疾病原體的敏感和耐藥菌株的生長。因此甚至當氯喹無效時，它們同樣適合預防瘧疾和治療瘧疾?？汞懠膊≡w的良好活性同樣在動物實驗中顯示。對被瘧疾病原體感染的小鼠口服和皮下給藥后測量的有效劑量在下表2中給出。
體外測定抗惡性瘧原蟲活性的試驗方法按照Desjardin等人的方法(Desjardins，R.E.等人通過半自動化微稀釋工藝在體外定量評估抗瘧活性，Antimicrob.AgentsChemother.16，710-718，(1979))，對來自異步性培養(yǎng)物的惡性瘧原蟲紅細胞內(nèi)階段進行制劑試驗。
培養(yǎng)基由其中加入25mM HEPES、25mM NaHCO3、100μg/ml新霉素和105人血清(A+)的RPMI 1640組成。人A+紅血球用作惡性瘧原蟲的宿主細胞。寄生蟲保持在37℃下在3％O2、4％CO2、93％N2和95％相對濕度的氣氛中。
為了測定活性，將制劑溶于DMSO中，在培養(yǎng)基中預稀釋至合適的起始濃度，然后在第二階段在6-7步內(nèi)滴定至微滴定板上。加入寄生蟲培養(yǎng)物(0.7％寄生物血癥，在2.5％紅血球懸浮液中)后，將試驗板在上面給定條件下孵育約72小時。用[G-3H]一次黃嘌呤混合物測定與在相同試驗板上的未處理對比培養(yǎng)物相比的寄生蟲在不同制劑濃度中的生長。由所得劑量-活性曲線按照分對數(shù)回歸分析計算50％生長抑制(IC50)。
對至少一種耐氯喹和一種氯喹敏感惡性瘧原蟲菌株試驗制劑。為了進一步的表征，包括另一些敏感和耐藥菌株。
體內(nèi)測定抗貝氏瘧蟲(Plasmodium berghei)活性的試驗方法對被瘧疾病原體(貝氏瘧蟲)感染的小鼠試驗制劑。將重約25g的雄性白化鼠(IBMMORO(SPF)，F(xiàn)UELLINSDORF)用作試驗動物。將它們按每籠5個動物一組保持在21-22℃的氣候室中。它們?nèi)我饨邮芫哂械蚉ABA含量的規(guī)定食物(NAFAG FUTTER″No.9009 PAB-45，PABA含量45mg/kg)和飲用水。在試驗的第一天(D0)，試驗動物感染上貝氏瘧蟲(菌株ANKA)。為此，使用具有約30％寄生物血癥的給體鼠的肝素化血液，將該血液用生理鹽水稀釋，使其含108寄生的紅細胞/ml。將0.2ml此懸浮液靜脈注射(i.v.)至要處理的小鼠和對比小鼠內(nèi)。在未處理的對比動物中，感染后第三天(D+3)寄生物血癥通常達到30-40％，而試驗的動物通常在+5至+7天內(nèi)死亡。
將要試驗的物質(zhì)溶于或懸浮于蒸餾水或7％ Tween 80、3％醇(96％)和水的混合物中。通常，將0.25ml此溶液或懸浮液對5個試驗動物形成的組皮下和口服給藥一次。感染后治療進行24小時。將10個對比動物按相同方式每次試驗用溶劑或懸浮介質(zhì)治療。
在第一次試驗中，所有物質(zhì)以單一劑量10mg/kg試驗。只有在此試驗(10mg/kg)中顯示寄生物血癥降低90％的那些物質(zhì)用于滴定。試驗物質(zhì)的合適稀釋液可用于獲得活性的準確滴定。
治療48小時(D+3)后，用來自所有動物尾靜脈的血液制備涂片并用吉姆薩(giemsa)染色。通過在顯微鏡下計數(shù)測量對比組和已用試驗物質(zhì)治療組中的平均紅細胞感染率(寄生物血癥，％)。計算對比組(100％)與治療組的感染率平均值之差，表示為百分比降低(GI％)。通過JMP程序(非線性擬合)用數(shù)學方式測定ED50或ED90。ED50(ED90)(mg/kg)是一次給藥后與對比組相比平均紅細胞感染率降低50％(90％)的劑量。
表1在體外對人病原性惡性瘧原蟲菌株NF54(作為氯喹敏感菌株)和人病原性惡性瘧原蟲K1(作為耐氯喹菌株)的生長抑制測量值(IC50vaqlues，ng/ml)，以及“耐藥指數(shù)”耐氯喹菌株K1的IC50值與氯喹敏感菌株NF54的IC50值的比值，作為耐試驗物質(zhì)的測量值。
IC50(ng/ml) IC50(ng/ml) 耐藥指數(shù)對惡性瘧原蟲 對惡性瘧原蟲K1NF54氯喹 6.7 95.014.2二磷酸鹽氨酚喹 2.5 3.5 1.4實施例1 12.6 17.51.4實施例2 7.1 14.82.1實施例3 13.7 18.31.3實施例4 9.1 8.8 1.0實施例5 49.3 57.21.2實施例6 10.3 14.51.4實施例7 24.0 34.91.5實施例8 16.1 18.91.2實施例9 13.2 16.71.3實施例10 51.7 50.41.0實施例11 29.3 48.01.6實施例12 84.7 197.0 2.3實施例13 2.7 16.16.0實施例14 4.8 28.45.9實施例15 4.3 14.73.4實施例16 2.0 17.08.5實施例17 6.4 17.42.8實施例18 5.5 21.03.8實施例19 4.9 14.32.9實施例20 4.4 10.82.5實施例21 5.1 9.3 1.8實施例22 11.6 18.91.6實施例23 29.6 32.51.1實施例24 7.9 13.21.7實施例25 17.3 12.90.7實施例26 26.3 37.31.4實施例27 16.0 23.31.5實施例28 4.0 10.72.7實施例29 7.7 16.22.1實施例30 6.7 11.41.7實施例31 6.5 9.9 1.5實施例32 7.6 14.71.9實施例33 6.3 7.1 1.1實施例34 7.2 15.02.1實施例35 6.4 13.32.1實施例36 16.2 20.71.3實施例37 11.0 11.01.0實施例38 10.1 15.11.5實施例39 7.8 10.31.3實施例40 3.6 7.1 2.0實施例41 13.5 18.71.4實施例42 8.7 12.61.4實施例43 16.0 18.11.1實施例44 10.8 15.41.4實施例45 12.3 12.51.0實施例46 10.1 12.61.2實施例47 9.4 13.61.4實施例48 12.3 15.91.3實施例49 8.2 12.41.5實施例50 14.2 14.31.0實施例51 12.3 9.1 0.7實施例52 34.6 55.61.6實施例53 15.9 14.90.9實施例54 19.3 29.01.5實施例55 7.8 14.51.9實施例56 31.3 53.71.7實施例57 21.7 28.21.3實施例58 29.3 69.02.4實施例59 166.4 185.7 1.1實施例60 7.7 12.21.6實施例61 12.7 11.20.9實施例62 50.8 64.21.3實施例63 10.1 14.61.4實施例64 35.7 82.32.3實施例65 9.9 25.32.6實施例66 5.6 10.51.9實施例67 9.1 23.02.5實施例68 5.9 14.62.5實施例69 3.7 4.6 1.2實施例70 3.8 6.6 1.7實施例71 7.1 9.3 1.3實施例72 11.6 11.21.0實施例73 15.0 19.01.3實施例74 23.3 14.50.6實施例75 25.0 18.00.7實施例76 7.2 6.1 0.8實施例77 96.6 63.20.7實施例79 4.1 7.7 1.9實施例80 8.9 18.42.1實施例81 4.3 9.7 2.3實施例82 5.7 8.5 1.5實施例83 8.6 5.9 0.7實施例84 6.9 7.8 1.1實施例85 4.6 3.9 0.8實施例86 5.6 7.0 1.3實施例87 6.2 10.21.6實施例88 7.4 21.42.9實施例89 2.2 17.58.0實施例90 49.7 98.82.0實施例91 3.4 10.93.2實施例92 2.2 8.0 3.6實施例93 3.4 8.3 2.4實施例94 2.9 9.8 3.4實施例95 2.7 9.3 3.4實施例96 1.6 9.0 5.6實施例97 4.1 17.84.3實施例98 4.5 8.5 1.9實施例99 3.3 4.2 1.3實施例1001.9 4.0 2.1實施例1012.7 2.9 1.1實施例1022.1 3.6 1.7實施例1032.1 4.6 2.2實施例1043.6 20.25.6實施例1053.4 15.34.5實施例1061.5 4.4 2.9實施例1071.4 3.4 2.4實施例1084.6 18.44.0實施例1091.8 3.8 2.1實施例1102.8 17.26.1實施例1112.9 10.43.6實施例1124.3 17.24.0實施例1133.0 7.6 2.5實施例1142.9 8.4 2.9表2在小鼠體內(nèi)測量的抗貝氏瘧蟲活性GI％為一次口服(po)或皮下(sc)給藥劑量10mg/kg試驗物質(zhì)后寄生物血癥降低百分比；ED50是試驗物質(zhì)的有效口服給藥劑量po給藥后的sc給藥后的生長抑制％生長抑制％氯喹 99.9 99.9二磷酸鹽氨酚喹 99.9 99.9實施例3 96.0 8.0實施例4 68.0 73.0實施例5 83.0 69.0實施例6 99.7 95.0實施例7 96.0 54.0實施例8 99.0 95.0實施例9 66.0 74.0實施例10 99.2 99.3實施例11 99.9 99.8實施例12 98.0 4.0實施例13 99.9 99.9實施例14 100.0 100.0實施例15 600 92.0實施例16 99.8 99.9實施例17 32.0 87.0實施例18 100.0 100.0實施例19 21.0 toxic實施例20 94.0 98.0實施例21 99.9 100.0實施例22 42.0 84.0實施例23 97.0 98.0實施例24 81.0 95.0實施例25 99.2 99.8實施例27 99.0 98.0實施例28 79.0 96.0實施例29 74.0 99.0實施例30 70.0 95.0實施例31 39.0 98.0實施例33 10.0 97.0實施例40 84.0 95.0實施例43 30.0 98.0實施例44 98.0 99.0實施例45 98.0 97.0實施例46 99.7 99.0實施例47 70.0 79.0實施例48 99.9 99.9實施例49 88.0 87.0實施例50 93.0 96.0實施例51 82.0 99.0實施例56 98.0 97.0實施例57 99.4 99.7實施例58 72.0 88.0實施例60 67.0 87.0實施例61 99.6 99.6實施例62 99.8 99.8實施例63 99.9 99.9實施例64 87.0 66.0實施例66 99.9 99.6實施例67 99.0 99.0實施例68 99.9 99.6實施例69 100.0 100.0實施例70 99.9 99.9實施例71 99.8 99.9實施例72 99.5 99.9實施例73 23.0 96.0實施例74 83.0 84.0實施例75 99.8 99.7實施例76 96.0 96.0實施例77 99.0 98.0實施例78 99.9 100.0實施例79 99.9 100.0實施例80 99.9 100.0實施例81 100.0 100.0實施例82 99.9 99.9實施例83 100.0 100.0實施例84 100.0 100.0實施例85 99.9 100.0實施例86 99.9 99.9實施例87 98.0 94.0實施例88 66.0 99.9實施例89 99.8 99.9實施例90 45.0 60.0實施例91 88.0 86.0實施例92 85.0 99.7實施例93 98.0 99.0實施例94 99.0 99.9實施例95 98.0 99.7實施例96 95.0 98.0實施例97 49.0 99.0實施例98 50.0 93.0實施例99 91.0 96.0實施例10014.0 99.0實施例10172.0 84.0實施例10272.0 81.0實施例10389.0 99.8實施例10463.0 100.0實施例10555.0 99.0實施例10698.0 99.5實施例10784.0 95.0實施例108110.0 100.0實施例10975.0 91.0實施例11045.0 99.6實施例11125.0 99.8實施例11299.0 99.9實施例11399.7 99.9實施例11499.0 99.9
通式I的化合物和通式I化合物的可藥用酸加成鹽可用作例如藥物制劑形式的藥劑。藥物制劑可以例如片劑、包衣片劑、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式口服給藥。然而，給藥還可以例如栓劑形式通過直腸進行，例如以注射溶液形式通過胃腸外進行，或通過鼻給藥。
通式I的化合物和通式I化合物的可藥用酸加成鹽可與藥物上惰性的無機或有機載體一起加工，生產(chǎn)藥物制劑。例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可用作諸如片劑、包衣片劑、糖衣丸和硬質(zhì)明膠膠囊的載體。用于軟質(zhì)明膠膠囊的合適載體是(例如)植物油、蠟、脂肪、半固態(tài)和液態(tài)多醇等。然而，根據(jù)活性組分的性能，對于軟質(zhì)明膠膠囊通常不需要載體。生產(chǎn)溶液和糖漿的合適載體是(例如)水、多醇、甘油、植物油等。用于栓劑的合適載體是(例如)天然或硬化油、蠟、脂肪、半固態(tài)或液態(tài)多醇等。
藥物制劑還可含有防腐劑、加溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、芳香劑、使?jié)B透壓變化的鹽、緩沖劑、包衣劑或抗氧劑等。它們還可含有其它治療上有用的物質(zhì)。
與其制備方法一樣，含通式I的化合物或其可藥用的酸加成鹽和治療惰性載體的藥劑也是本發(fā)明的一個目的，所述方法包括將一種或多種通式I的化合物和/或其可藥用的酸加成鹽與一種或多種治療惰性載體結(jié)合成為蓋侖制劑給藥形式。
根據(jù)本發(fā)明，通式I的化合物及其可藥用的酸加成鹽可被用于治療或預防瘧疾，以及生產(chǎn)相應的藥劑產(chǎn)物。劑量可在寬范圍內(nèi)變化，當然在每一特殊情況下應與個體要求相適應。在口服給藥情況下每天的劑量范圍在約10mg至約2.5g通式I的化合物或相應量的其可藥用的酸加成鹽，盡管當發(fā)現(xiàn)需要時上限也可超過。
在下面解釋本發(fā)明而不是用于以任何方式限制本發(fā)明范圍的實施例中，所有的溫度均以攝氏度給出。250MHz-1H-NMR光譜于室溫下測定；化學位移δ(ppm)相對于δ(TMS)＝0.0ppm。
實施例1(2R)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(4-二甲氨基-芐基)-丙烷-1，2-二胺三鹽酸鹽將0.35g(2R)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-丙烷-1，2-二胺(見實施例118)和0.22g 4-二甲氨基苯甲醛在50ml乙醇中回流過夜。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物再次溶入20ml乙醇中，接著將0.05g硼氫化鈉加入其中并使混合物在室溫下反應過夜。然后加入5ml冰醋酸使過量的硼氫化鈉分解并將溶劑蒸發(fā)。加入10ml甲醇后，將混合物再次蒸發(fā)，再次重復加入甲醇和蒸發(fā)，然后將混合物在30g硅膠上通過色譜用體積比10∶1的二氯甲烷與甲醇的混合物純化。將含產(chǎn)物的級分合并并蒸發(fā)，將殘余物溶入5ml乙醇中。加入5ml 3N異丙醇鹽酸化物后，沉淀出產(chǎn)物的鹽酸鹽，然后用乙醇/乙醚重結(jié)晶。產(chǎn)量0.5g(70％)無色晶體(2R)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(4-二甲氨基-芐基)-丙烷-1，2-二胺三鹽酸鹽；m.p.220℃。ISP質(zhì)譜峰位于 369(M+H+，8％)，236(58％)，134(100％)；1H-NMR，DMSO-d6，d(ppm)1.44(d，J＝6.5Hz，3H)，2.92(s，6H)，3.58(m，1H)，3.85(m，1H)，4.0-4.5(m，3H)，6.95(m，2H)，7.07(d，J＝7Hz，1H)，7.50(d，J＝8Hz，2H)，7.80(dd，J＝2和9Hz，1H)，8.14(d，J＝2Hz，1H)，8.63(m，1H)，8.63(m，1H)，8.86(d，J＝9Hz，1H)，9.65(m，2H)，9.90(m，1H)，14.65(br.s，1H).
實施例2(2S)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1-(4-二甲氨基-芐基)-丙烷-1，2-二胺三鹽酸鹽與實施例1類似，由4-二甲氨基苯甲醛和(2S)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-丙烷-1，2-二胺(見實施例119)，得到(2S)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-N1-(4-二甲氨基-芐基)-丙烷-1，2-二胺三鹽酸鹽，m.p.189℃(由EtOH/Et2O)，收率理論值的57％。ISP質(zhì)譜峰位于 369(M+H+，20％)，236(34％)，134(100％)；1H-NMR，DMSO-d6，d(ppm)1.34(d，J＝6.5Hz，3H)，2.89(s，6H)，3.19(m，1H)，3.40(m，1H)，4.05(m，2H)，4.64(m，1H)，6.70(d，J＝8Hz，2H)，7.04(d，J＝7Hz，1H)，7.37(d，J＝8Hz，2H)，7.80(dd，J＝2和9Hz，1H)，8.09(d，J＝2Hz，1H)，8.61(m，1H)，8.84(d，J＝9Hz，1H)，9.28(d，J＝8Hz，1H)，9.35(m，1H)，9.55(m，1H)，14.45(br.s，1H).
實施例3N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(3，4-二氯芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺將1.25g N1-(7-氯-喹啉-4-基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺和0.88g3，4-二氯苯甲醛在10ml乙醇中回流3小時。為了完成反應，將溶劑在真空中蒸發(fā)。將所得的Schiff堿再次溶入20ml乙醇中，并加入0.19g硼氫化鈉使其還原為胺。2小時后加入10ml冰醋酸使過量的還原劑分解。然后將該渾濁溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)。將10ml甲醇加入殘余物中并將混合物再次蒸發(fā)。將加入甲醇和蒸發(fā)重復兩次。將蒸發(fā)的殘余物溶入25ml水中。加入氫氧化鈉稀溶液將pH值調(diào)至10，分離出產(chǎn)物。將該產(chǎn)物通過用45ml乙酸乙酯重結(jié)晶純化。產(chǎn)量1.09g(53％)，m.P.178-179℃。1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.17(s，6H)，3.24(d，J＝5Hz，2H)，3.69(s，2H)，6.59(d，J＝6Hz，1H)，6.70(br.t，1H)，7.35(dd，J＝2Hz和8Hz，1H)，7.46(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，7.52(d，J＝8Hz，1H)，7.62(d，J＝2Hz，1H)，7.79(d，J＝2Hz，1H)，8.26(d，J＝9Hz，1H)，8.40(d，J＝6Hz，1H).
下面的產(chǎn)物用相應的芳醛按類似方式以游離堿形式獲得。
實施例4N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(3-氯芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺M.p.125-126℃(由AcOEt)1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.18(s，6H)，3.24(d，J＝5Hz，2H)，3.69(s，2H)，6.60(d，J＝6Hz，1H)，6.71(m，1H)，7.45-7.74(m，3H)，7.43-7.49(m，2H)，7.80(d，J＝2Hz，1H)，8.27(d，J＝9Hz，1H)，8.41(d，J＝6Hz，1H).
實施例5N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(2，4-二氯芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺M.p.138-139℃(由MeCN)1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.19(s，6H)，3.25(d，J＝5Hz，2H)，3.73(s，2H)，6.59(d，J＝6Hz，1H)，6.72(m，1H)，7.39(dd，J＝2Hz和8Hz，1H)，7.46(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)，7.79(d，J＝2Hz，1H)，8.24(d，J＝9Hz，1H)，8.41(d，J＝6Hz，1H).
實施例6N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(3-氯-4-氟-芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺M.p.164-165℃(由MeCN)1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.17(s，6H)，3.24(d，J＝5Hz，2H)，3.67(s，2H)，6.60(d，J＝6Hz，1H)，6.69(m，1H)，7.25-7.38(m，2H)，7.46(dd， J＝2Hz和9Hz，1H)，7.56(dd，J＝2Hz和7Hz，1H)，7.80(d，J＝2Hz，1H)，8.27(d，J＝9Hz，1H)，8.41(d，J＝6Hz，1H).
實施例7N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(4-氯-3-三氟甲基芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺M.p.158-160℃(由MeCN)1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.23(s，6H)，3.36(s，2H)，3.89(s，2H)，6.68(d，J＝6Hz，1H)，7.48(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，7.73(m，1H)，7.82(d，J＝2Hz，1H)，7.92(m，1H)，8.34(d，J＝9Hz，1H)，8.43(d，J＝6Hz，1H).
實施例8N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(3-三氟甲基芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺M.p.156-157℃(由MeCN)1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.19(s，6H)，3.25(d，J＝5Hz，2H)，3.78(s，2H)，6.61(d，J＝6Hz，1H)，7.43(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，7.45-7.74(m，3H)，7.80(d，J＝2Hz，1H)，8.27(d，J＝9Hz，1H)，8.41(d，J＝6Hz，1H).
實施例9N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(4-三氟甲基芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺M.p.145-147℃(由MeCN)1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.19(s，6H)，3.25(d，J＝5Hz，2H)，3.78(s，2H)，6.60(d，J＝6Hz，1H)，6.73(m，1H)，7.47(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，7.55-7.65(m，4H)，7.79(d，J＝2Hz，1H)，8.26(d，J＝9Hz，1H)，8.41(d，J＝6Hz，1H).
實施例10N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(3，5-雙-三氟甲基芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺M.p.140-141℃(由AcOEt)1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.19(s，6H)，2.65(t，J＝8Hz，1H)，3.26(d，J＝5Hz，2H)，3.89(d，J＝8Hz，2H)，6.62(d，J＝6Hz，1H)，6.73(m，1H)，7.41(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，7.79(d，J＝2Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.06(s，2H)，8.26(d，J＝9Hz，1H)，8.39(d，J＝6Hz，1H).
實施例11N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(吡啶-4-基-甲基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺M.p.157-159℃(由MeCN)1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.17(s，6H)，3.25(m，2H)，3.73(s，2H)，6.61(d，J＝6Hz，1H)，6.74(m，1H)，7.39(d，J＝7Hz，2H)，7.48(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，7.79(d，J＝2Hz，1H)，8.28(d，J＝9Hz，1H)，8.40(d，J＝6Hz，1H)，8.45(d，J＝7Hz，2H).
實施例12N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(2，6-二氯芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺M.p.154-155℃(由MeCN)1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.25(s，6H)，2.0(m，1H)，3.25(d，J＝5Hz，2H)，3.87(s，2H)，6.59(d，J＝6Hz，1H)，6.61(m，1H)，7.25-7.50(m，4H)，7.81(d，J＝2Hz，1H)，8.20(d，J＝9Hz，1H)，8.42(d，J＝6Hz，1H).
實施例13順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-苯乙基-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽與實施例3類似，使用苯乙醛。收率10％，分解溫度＞250℃EI質(zhì)譜峰位于 380((M+H)+，100％)，276(80％)，219(50％)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.96(br，9H)，3.08(br，4H)，3.32(br，1H)，4.10(br，1H)，8，93(d，J＝7Hz，1H)，7.32(m，5H)，7.80(dd，J＝2和9Hz，1H)，8.12(d，J＝2Hz，1H)，8.59(d，J＝7Hz，1H)，8.72(d，1H)，8.87(d，J＝9Hz，1H)，9，24(br，2H)，14.55(br，1H).
實施例14順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(2，4，6-三甲氧基-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽與實施例3類似，使用2，4，6-三甲氧基苯甲醛。收率37％的白色晶體(由甲醇/乙醚)，m.p.195℃EI質(zhì)譜峰位于 455(M+，4％)，196(28％)，181(100％)；1H NMR，DMSO-d6.δ(ppm)1.7-2.2(m，8H)，3.14(br，1H)，3.35(s，2H)，3.82(s，3H)，3，83(2xs，6H)，4.03(br，3H)，6.30(s，2H)，6.91(d，J＝6Hz，1H)，7.76(dd，J＝2和9Hz，1H)，8.17(d，J＝2Hz，1H)，8.60(br，3H)，8.75(d，J＝6Hz，1H)，8.94(d，J＝9Hz，1H)，14.75(br，1H).
實施例15順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(2，6-二氯-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽與實施例3類似，使用2，6-二氯苯甲醛。收率43％的白色晶體(由甲醇/乙醚)，m.p.＞270℃ISP質(zhì)譜峰位于434(M+，100％)，436((M+2H)+，90％)；游離堿的1H-NMR，在CDCl3中，δ(ppm)1.60-2.00(m，9H)，2.73(br，1H)，3.73(br，1H)，4.09(s，2H)，5.05(d，1H)，6.43(d，J＝5.5Hz，1H)，7.15(m，1H)，7.30(s，1H)，7.33(s，1H)，7.35(dd，J＝2和9Hz，1H)，7.62(d，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝2Hz，1H)，8.51(d，J＝5.5Hz，1H).
實施例16順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(2，6-二甲氧基-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽與實施例3類似，使用2，6-二甲氧基苯甲醛。收率58％的米黃色晶體(由甲醇/乙醚)，m.p.205℃ISP質(zhì)譜峰位于426((M+H)+，100％)；米黃色晶體的1H-NMR(由堿，在CDCl3中)，δ(ppm)1.60-2.00(m，8H)，2.70(br，2H)，3.75(br，1H)，3.82(s，6H)，3.94(s，2H)，5，20(d，1H)，6.41(d，J＝7Hz，1H)，6.52(d，J＝9Hz，2H)，7.17(t，J＝9Hz，1H)，7.35(dd，J＝2·和10Hz，1H)，7.72(d，J＝10Hz，1H)，7.93(d，J＝2Hz，1H)，8.51(d，J＝7Hz，1H).
實施例17順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(2，3，6-三氯-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽與實施例3類似，使用2，3，6-三氯苯甲醛。收率44％的白色晶體(由甲醇/乙醚)，m.p.＞270℃EI質(zhì)譜峰位于469(M+，90％)，467(95％)，258(80％)；219(100％)；游離堿的1H-NMR，在CDCl3中，δ(ppm)1.50-2.05(m，9H)，2.80(br，1H)，3.70(br，1H)，4.12(s，2H)，5.05(d，1H)，6.43(d，J＝5.5Hz，1H)，7.27(d，J＝8.5Hz，1H)，7.34(d，J＝8.5Hz，1H)，7.35(dd，J＝2和9Hz，1H)，7.63(d，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝2Hz，1H)，8.51(d，J＝5.5Hz，1H).
實施例18順-2-｛4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-環(huán)己氨基］-甲基}-3，5-二甲氧基-苯酚二鹽酸鹽與實施例3類似，使用4，6-二甲氧基水楊醛。收率23％的米黃色晶體(由甲醇/乙醚)，m.p.244℃ISP質(zhì)譜峰位于442((M+H)+，100％)；；游離堿的1H-NMR，在CDCl3中，δ(ppm)1.60-2.00(m，9H)，2.90(br，1H)，3.75(s，3H)，3.76(s，3H)，4.03(s，2H)，5.00(d，1H)，6.00(d，J＝2Hz，1H)，6.06(d，J＝2Hz，1H)，6.43(d，J＝7Hz，1H)，7.40(dd，J＝2和10Hz，1H)，7.70(d，J＝10Hz，1H)，7.95(d，J＝2Hz，1H)，8.50(d，J＝7Hz，1H).
實施例19順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(2，6-二氟-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽與實施例3類似，使用2，6-二氟苯甲醛。收率62％的白色晶體(由甲醇/乙醚)，m.p.225℃ISP質(zhì)譜峰位于402((M+H)+，100％)，276(25％)，201(75％)；游離堿的1H-NMR，在CDCl3中，δ(ppm)1.50-2.00(m，9H)，2.75(m，1H)，3.70(m，1H)，3.92(s，2H)，5.05(d，1H)，6.42(d，J＝5.5Hz，1H)，6.89(m，2H)，7.20(m，1H)，7.35(dd，J＝2和9Hz，1H)，7.62(d，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝2Hz，1H)，8.50(d，J＝5.5Hz，1H).
實施例20順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(3-苯基-丙基)-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽與實施例3類似，使用3-苯基丙醛。收率15％的白色晶體(由甲醇/乙醚)，分解溫度160℃ISP質(zhì)譜峰位于445((M+H)+，100％)，223(1/2(M+2H)2+，25％)；二鹽酸鹽的1H-NMR，在d6-DMSO中，δ(ppm)1.64-2.25(m，10H)，2.69(t，J＝7Hz，2H)，2.90(br，2H)，3.24(br，1H)，4.08(br，1H)，6.90(d，J＝7Hz，1H)，7.26(m，5H)，7.75(dd，J＝2和9Hz，1H)，8.16(d，J＝2Hz，1H)，8.58(d，J＝7Hz，1H)，8.75(d，br，2H)，8.88(d，J＝9Hz，1H)，9.18(br，2H)，14.4(br，1H).
實施例21順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(4-甲氧基-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽與實施例3類似，使用茴香醛。收率34％的白色晶體(由甲醇/乙醚)，M.p.＞185℃EI質(zhì)譜峰位于395(M+，26％)，260(65％)，219(34％)，121(100％)；二鹽酸鹽的1H-NMR，在d6-DMSO中，δ(ppm)1.66-2.25(m，8H)，3.18(br，1H)，3.77(s，3H)，4.11(br，3H)，6.90(d，J＝7Hz，1H)，6.98(d，J＝8.6Hz，2H)，7.55(d，J＝8.6Hz，2H)，7.78(dd，J＝2和9Hz，1H)，8.11(d，J＝2Hz，1H)，8.58(d，J＝7Hz，1H)，8.64(d，br，2H)，8.87(d，J＝9Hz，1H)，9.32(br，2H)，14.5(br，1H).
實施例22順-N1-(2-氯-6-硝基-芐基)-N4-(7-氯-喹啉-4-基)-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽與實施例3類似，使用2-氯-6-硝基苯甲醛。收率23％的白色晶體(由甲醇/乙醚)，M.p.＞260℃ISP質(zhì)譜峰位于445((M+H)+，100％)，223(1/2(M+2H)2+，25％)；游離堿的1H-NMR，在CDCl3中，δ(ppm)1.50-2.00(m，9H)，2.85(m，1H)，3.71(m，1H)，4.06(s，2H)，5.03(d，1H)，6.43(d，J＝5.5Hz，1H)，7.37(m，2H)，7.68(m，3H)，7.95(d，J＝2Hz，1H)，8.51(d，J＝5.5Hz，1H).
實施例23N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(3，5-二氯-芐基)-2-甲基丙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽將1.25g-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-2-甲基丙烷-1，2-二胺和0.88g3，5-二氯苯甲醛在10ml乙醇中回流3小時。將溶劑在真空下蒸發(fā)以完成反應。將所得的Schiff堿再次溶入10ml乙醇中，并加入0.19g硼氫化鈉使其還原為胺。3小時后加入10ml冰醋酸使過量的還原劑分解。然后將該渾濁溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)。將殘余物溶入10ml甲醇中并將混合物再次蒸發(fā)。將加入甲醇和蒸發(fā)重復兩次。將蒸發(fā)的殘余物溶于15ml熱甲醇中。加入3.6ml 3N異丙醇鹽酸化物后，將該產(chǎn)物的鹽酸鹽冷卻結(jié)晶。將粗鹽(1.1g)用30ml甲醇重結(jié)晶純化。產(chǎn)量0.63g(26％)，m.P.＞250℃。1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.50(s，6H)，4.03(br.s，2H)，4.35(m，2H)，7.27(d，J＝7Hz，1H)，7.69(m，1H)，7.82(dd，J＝2Hz和9Hz)，7.89(m.2H)，8.11(d，J＝2Hz，1H)，8.68(d，J＝7Hz，1H)，8.99(d，J＝9Hz，1H)，9.65(br.，1H)，9.8(m，2H)，14.5(br.s，1H).
按類似方法用相應苯甲醛獲得如下產(chǎn)物的鹽酸鹽。
實施例24N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽M.p.＞250℃(由i-PrOH)；EI質(zhì)譜碎片位于192(16％)，148(100％)，91(96％)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.53(s，6H)，4.06(m，2H)，4.29(m，2H)，7.28(d，J＝7Hz，1H)，7.40-7.45(m，3H)，7.70-7.82(m，3H)，8.17(d，J＝2Hz，1H)，8.67(d，J＝7Hz，1H)，9.03(d，J＝9Hz，1H)，9.70(m，3H)，14.65(br.s，1H).
實施例25N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(4-氯-芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽M.p.＞250℃(由i-PrOH)；EI質(zhì)譜碎片位于192(43％)，182(75％)，125(100％)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.52(s，6H)，4.05(m，2H)，4.30(m，2H)，7.28(d，J＝7Hz，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.75-7.80(m，3H)，7.70-7.82(m，3H)，8.15(d，J＝2Hz，1H)，8.67(d，J＝7Hz，1H)，9.02(d，J＝9Hz，1H)，9.5-10.0(m，3H)，14.30(br.s，1H).
實施例26N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(2，3-二氯-芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽M.p.＞250℃(由i-PrOH)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.55(s，6H)，4.08(m，2H)，4.46(m，2H)，7.28(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48(t，J＝8Hz，1H)，7.70-7.85(m，2H)，8.02(dd，J＝2Hz和8Hz，1H)，8.20(d，J＝2Hz，1H)，8.70(d，J＝7.5Hz，1H)，9.07(d，J＝9Hz，1H)，9.70(m，1H)，10.00(m，2H)，14.90(br.s，1H).
實施例27N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(4-氯-3-氟-芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽M.p.＞250℃(由MeOH)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.50(s，6H)4.04(m，2H)，4.34(m，2H)，7.28(d，J＝7Hz，1H)，7.60(dd，J＝2Hz和8Hz，1H)，7.70(t，J＝8Hz，1H)，7.82(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，7.90(dd，J＝2Hz和10Hz)，8.10(d，J＝2Hz，1H)，8.68(d，J＝7Hz，1H)，8.98(d，J＝9Hz，1H)，9.6(m，1H)，9.85(m，2H)，14.5(br.s，1H).
實施例28N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(2-羥芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽將1.25g N1-(7-氯-喹啉-4-基)-2-甲基丙烷-1，2-二胺和0.54g水楊醛在1.25g分子篩(E.Merck，3)存在下在回流下攪拌過夜。然后將混合物過濾并將溶劑蒸發(fā)。由少量乙醚和乙酸乙酯獲得結(jié)晶產(chǎn)物，將該產(chǎn)物再次溶入20ml乙醇中。加入0.19g硼氫化鈉后，將該混合物反應過夜，然后加入5ml冰醋酸并將該混合物蒸發(fā)至干燥。加入10ml甲醇后，將該混合物再次蒸發(fā)。將加入甲醇和蒸發(fā)重復兩次。然后將殘余物用10ml乙醇結(jié)晶。得到0.9g(40％)無色晶體產(chǎn)物，m.p.150℃。ISP質(zhì)譜峰位于336(M+H+，65％)，250(80％)，107(100％)；1H-NMR，DMSO-d6中，δ(ppm)1.20(s，6H)，1.90(s，6H)，3.33(s，2H)，3.84(s，2H)，6.63-6.74(m，3H)，7.03-7.13(m，2H)，7.47(dd，J＝2和9Hz，1H)，7.80(d，J＝2Hz，1H)，8.31(d，J＝9Hz，1H)，8.41(d，J＝7Hz，1H).
實施例29N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(2-羥基-4-甲氧基-芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽將1.25g N1-(7-氯-喹啉-4-基)-2-甲基丙烷-1，2-二胺和0.76g2-羥基-4-甲氧基-苯甲醛在1.25g分子篩(E.Merck，3)存在下在20ml乙醇中在回流下攪拌過夜。將混合物過濾，將溶劑蒸發(fā)，并將殘余物再次溶入20ml乙醇。加入0.19g硼氫化鈉后，將該混合物在室溫下攪拌6小時，然后加入5ml冰醋酸并將該混合物蒸發(fā)至干燥。將10ml甲醇加入殘余物中，并將該混合物再次蒸發(fā)。將加入甲醇和蒸發(fā)重復兩次。然后將殘余物溶入10ml熱甲醇中，加入10ml 3N異丙醇鹽酸化物，將產(chǎn)物靜置結(jié)晶出二鹽酸鹽。產(chǎn)量1.8g(78％)無色結(jié)晶粉末，m.p.220℃。ISP質(zhì)譜峰位于386(M+H+，20％)，250(70％)，137(100％)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.48(s，6H)，3.71(s，3H)，4.02(m，2H)，4.10(m，2H)，6.44(dd，J＝2和8Hz，1H)，6.59(d，J＝2Hz，1H)，7.22(d，J＝7Hz，1H)，7.47(d，J＝8Hz，1H)，7.80(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，8.21(d，J＝2Hz，1H)，8.67(d，J＝7Hz，1H)，9.02(d，J＝9Hz，1H)，9.30(m，2H)，9.57(m，1H)，10.40(m，1H)，14.94(br.s，1H).
按類似方法用相應芳族醛獲得如下產(chǎn)物的鹽酸鹽。
實施例30N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(2-羥基-3-甲氧基-芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽收率82％，M.p.210-212℃(由EtOH/i-PrOH)；ISP質(zhì)譜峰位于386(M+H+，44％)，250(100％)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.49(s，6H)，3.83(s，3H)，4.03(m，2H)，4.20(m，2H)，6.83(t，J＝8Hz，1H)，7.03(dd，J＝1.5和8Hz，1H)，7.23(m，2H)，7.80(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，8.20(d，J＝2Hz，1H)，8.66(d，J＝7Hz，1H)，9.01(d，J＝9Hz，1H)，9.36(m，3H)，9.59(m，1H)，14.65(br.s，1H).
實施例31N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(2-羥基-5-甲氧基-芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽收率44％，M.p.＞250℃(由EtOH/i-PrOH)；IISP質(zhì)譜峰位于386(M+H+，67％)，250(100％)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.50(s，6H)，3.71(s，3H)，4.03(m，2H)，4.17(m，2H)，6.80-6.94(m，2H)，7.23-7.29(m，2H)，7.80(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，8.14(d，J＝2Hz，1H)，8.68(d，J＝7Hz，1H)，8.97(d，J＝9Hz，1H)，9.34(m，2H)，9.50(m，1H)，9.75(m，1H)，14.65(br.s，1H).
實施例32N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(3-羥基-芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽收率56％，M.p.＞250℃(由EtOH/i-PrOH)；ISP質(zhì)譜峰位于386(M+H+)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.50(s，6H)，4.04(m，2H)，4.18(m，2H)，6.83(m，1H)，7.04-7.30(m，4H)，7.81(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，8.19(d，J＝2Hz，1H)，8.67(d，J＝7Hz，1H)，9.02(d，J＝9Hz，1H)，9.65(m，3H)，9.74(s，1H)，14.80(br.s，1H).
實施例33N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(4-羥基-3-甲氧基-芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽收率68％，M.p.＞250℃(由EtOH/i-PrOH)；ISP質(zhì)譜峰位于386(M+H+，100％)，250(52％)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.50(s，6H)，3.81(s，3H)，4.04(m， 2H)，4.17(m，2H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，7.04(dd，J＝2和8Hz，1H)，7.27(d，J＝7Hz，1H)，7.50(d，J＝2，1H)，7.79(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，8.18(d，J＝2Hz，1H)，8.66(d，J＝7Hz，1H)，9.04(d，J＝9Hz，1H)，9.60(m，3H)，14.83(br.s，1H).
實施例34N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(2-甲氧基-芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽收率68％，M.p.＞250℃(由EtOH/i-PrOH)；ISP質(zhì)譜峰位于370(M+H+，100％)，250(75％)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.50(s，6H)，3.82(s，3H)，4.05(m，2H)，4.20(m，2H)，7.00(t，J＝8Hz，1H)，7.09(d，J＝8Hz，1H)，7.26(d，J＝7Hz，1H)，7.43(dt，J＝2和8Hz，1H)，7.59(dd，J＝2和8Hz，1H)，7.80(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，8.20(d，J＝2Hz，1H)，8.68(d，J＝7Hz，1H)，9.07(d，J＝9Hz，1H)，9.45(m，2H)，9.65(m，1H)，14.83(br.s，1H).
實施例35N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(4-甲氧基-芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽M.p.＞250℃(由EtOH)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.50(s，6H)，3.77(s，3H)，4.03(m，2H)，4.22(m，2H)，6.99(d，J＝9Hz，2H)，7.27(d，J＝7Hz，2H)，7.64(d，J＝9Hz，2H)，7.81(dd，J＝2Hz和9Hz)，8.14(d，J＝2Hz，1H)，8.68(d，J＝7Hz，1H)，9.01(d，J＝9Hz，1H)，9.63(m，3H)，14.65(br.s，1H).
實施例36N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(2，3-二甲氧基-芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽M.p.＞250℃(由EtOH/i-PrOH)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.50(s，6H)，3.83(s，3H)，3.84(s，3H)，4.04(m，2H)，4.22(m，2H)，7.14(d，J＝5Hz，2H)，7.25(d，J＝7Hz，1H)，7.35(t，J＝5Hz，1H)，7.81(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，8.14(d，J＝2Hz，1H)，8.69(d，J＝7Hz，1H)，9.00(d，J＝9Hz，1H)，9.54(m，3H)，14.65(br.s，1H).
實施例37N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽收率42％，m.p.＞250℃(由EtOH/i-PrOH)；EI質(zhì)譜碎片位于301，208，191，151(100％)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.49(s，6H)，3.79(s，3H)，3.80(s，3H)，4.02(m，2H)，4.11(m，2H)，6.54-6.63(m，2H)，7.24(d，J＝7Hz，1H)，7.52(d，J＝8Hz，1H)，7.80(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，8.20(d，J＝2Hz，1H)，8.67(d，J＝7Hz，1H)，9.08(d，J＝9Hz，1H)，9.35(m，2H)，9.63(m，1H)，14.90(br.s，1H).
實施例38N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(2，5-二甲氧基-芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽收率72％，m.p.＞250℃(由EtOH/i-PrOH)；ISP質(zhì)譜峰400(M+H+，100％)，384(27％)，250(85％)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.50(s，6H)，3.74(s，3H)，3.77(s，3H)，4.03(m，2H)，4.18(m，2H)，6.94-7.04(m，2H)，7.25(d，J＝7Hz，1H)，7.35(d，J＝2Hz，1H)，7.79(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，8.20(d，J＝2Hz，1H)，8.68(d，J＝7Hz，1H)，9.06(d，J＝9Hz，1H)，9.60(m，3H)，14.80(br.s，1H).
實施例39N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(3，4-二甲氧基-芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽收率72％，m.p.＞250℃(由EtOH/i-PrOH)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.53(s，6H)，3.76(s，3H)，3.81(s，3H)，4.06(m，2H)，4.20(m，2H)，6.97(d，J＝8.5Hz，1H)，7.19(dd，J＝2Hz和8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝7.5Hz，1H)，7.56(d，J＝2Hz，1H)，7.76(dd，J＝2和8.5Hz，1H)，8.23(d，J＝2Hz，1H)，8.65(d，J＝7.5Hz，1H)，9.09(d，J＝8.5Hz，1H)，9.75(m，3H)，15.00(br.s，1H).
實施例40N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(3，5-二甲氧基-芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽M.p.＞250℃(由EtOH)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.51(s，6H)，3.78(s，6H)，4.05(m，2H)，4.22(m，2H)，6.51(m，1H)，6.99(m，2H)，7.28(d，J＝7Hz，1H)，7.81(dd，J＝2Hz和9Hz)，8.14(d，J＝2Hz，1H)8.68(d，J＝7Hz，1H)，9.01(d，J＝9Hz，1H)，9.67(m，3H)，14.65(br.s，1H).
實施例41N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(3，4，5-三甲氧基-芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽收率60％，m.p.＞250℃(由EtOH/i-PrOH)；ISP質(zhì)譜峰位于430(M+H+)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.51(s，6H)，3.65(s，3H)，3.82(s，6H)，4.05(m，2H)，4.22(m，2H)，7.18(s，2H)，7.28(d，J＝7Hz，1H)，7.80(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，8.10(d，J＝2Hz，1H)，8.66(d，J＝7Hz，1H)，8.97(d，J＝9Hz，1H)，9.64(m，3H)，14.55(br.s，1H).
實施例42N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-2-甲基-丙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽收率61％，m.p.＞250℃(由EtOH/i-PrOH)；ISP質(zhì)譜峰位于384(M+H+)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.49，(s，6H)，4.04(m，2H)，4.23(m，2H)，6.98(d，J＝7Hz，1H)，7.17(dd，J＝2Hz和7Hz，1H)，7.30(d，J＝7Hz，1H)，7.39(d，J＝2Hz，1H)，7.80(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，8.14(d，J＝2Hz，1H)，8.67(d，J＝7Hz，1H)，9.00(d，J＝9Hz，1H)，9.63(m，3H)，14.58(br.s 1H).
實施例43N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(4-苯氧基-芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽M.p.＞250℃(由MeOH)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.51(s，6H)4.05(m，2H)，4.28(m，2H)，7.00-7.08(m，4H)，7.15-7.21(m，1H)，7.28(d，J＝7.5Hz，2H)，7.39-7.46(m，2H)，7.74(d，J＝9Hz，2H)，7.81(dd，J＝2Hz和9Hz)，8.14(d，J＝2Hz，1H)，8.69(d，J＝7.5Hz，1H)，9.01(d，J＝9Hz，1H)，9.66(m，3H)，14.65(br.s，1H).
實施例44N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(4-甲硫基-芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽M.p.＞250℃(由MeOH)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.50(s，6H)2.50(s，3H)，4.03(m，2H)，4.25(m，2H)，7.28(d，J＝7Hz，1H)，7.32(d，J＝9.5Hz，2H)，7.65(d，J＝9.5Hz，2H)，7.80(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，8.11(d.J＝2Hz，1H)，8.69(d，J＝7Hz，1H)，8.98(d，J＝9Hz，1H)，9.6(m，3H)，14.50(br.s，1H).
實施例45N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(4-二甲氨基-芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽M.p.＞250℃(由MeOH)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.49(s，6H)2.91(s，6H)，4.01(m，2H)，4.13(m，2H)，6.74(d，J＝9Hz，2H)，7.25(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48(d，J＝9Hz，2H)，7.82(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，8.12(d，J＝2Hz，1H)，8.68(d，J＝7.5Hz，1H)，8.98(d，J＝9Hz，1H)，9.45(m，2H)，9.55(m，1H)，14.60(br.s，1H).
實施例46N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(4-二乙氨基-芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽收率21％，m.p.＞250℃(由EtOH)；ISP質(zhì)譜峰位于411(M+H+，5％)，250(24％)，233(16％)，206([M+2H+]/2，100％)，162(98％)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.05(t，J＝7Hz，6H)，1.51(s，6H)，3.44(q，J＝7Hz，4H)，4.05(m，2H)，4.35(m，2H)，7.28(d，J＝7.5Hz，1H)，7.82(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，7.95，(m，2H)，8.12(d，J＝2Hz，1H)，8.68(d，J＝7.5Hz，1H)，9.00(d，J＝9Hz，1H)，9.65(m，1H)，9.85(m，1H)，14.58(br.s，1H).
實施例47N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(4-硝基-芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽M.p.＞250℃(由EtOH/異丙醚)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.54(s，6H)，4.08(m，2H)，4.48(m，2H)，7.30(d，J＝7Hz，2H)，7.81(dd，J＝2Hz和9Hz)，8.04(d，J＝8.5Hz，2H)，8.13(d，J＝2Hz，1H)，8.30(d，J＝8.5Hz，2H)，8.68(d，J＝7Hz，1H)，9.00(d，J＝9Hz，1H)，9.66(m，1H)，10.0(m，2H)，14.65(br.s，1H).
實施例48N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(3-氰基-芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽M.p.＞250℃(由MeOH)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.51(s，6H)4.04(m，2H)，4.38(m，2H)，7.28(d，J＝7Hz，1H)，7.67(t，J＝8Hz，1H)，7.80(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，7.92(d，J＝8Hz，1H)，8.05-8.12(m，2H)，8.25(s，1H)，8.69(d，J＝7Hz，1H)，8.97(d，J＝9Hz，1H)，9.6(m，1H)，9.8(m，2H)，14.50(br.s，1H).
實施例49N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(4-氰基-芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽M.p.＞250℃(由EtOH/異丙醚)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.52(s，6H)，4.07(m，2H)，4.42(m，2H)，7.29(d，J＝7Hz，2H)，7.81(dd，J＝2Hz和9Hz)，7.92-8.00(m，4H)，8.14(d，J＝2Hz，1H)，8.69(d，J＝7Hz，1H)，9.01(d，J＝9Hz，1H)，9.66(m，3H)，14.65(br.s，1H).
實施例50N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(4-異丙基-芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽M.p.210℃(分解)(由i-PrOH)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.20(d，J＝8，5Hz，6H)，1.50(s，6H)，2.92(sept，J＝7Hz，1H)，4.03(m，2H)，4.24(m，2H)，7.28(d，J＝7Hz，1H)，7.32(d，J＝8Hz，2H)，7.62(d，J＝8Hz，2H)，7.80(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，8.13(d，J＝2Hz，1H)，8.68(d，J＝7Hz，1H)，8.98(d，J＝9Hz，1H)，9.60(m，3H)，14.60(br.s，1H).
實施例51N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(聯(lián)苯-4-基-甲基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽M.p.＞250℃(由MeOH)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.54(s，6H)4.06(m，2H)，4.34(m，2H)，7.28(d，J＝7Hz，1H)，7.35-7.55(m，3H)，7.65-7.85(m，7H)，8.12(d，J＝2Hz，1H)，8.69(d，J＝7Hz，1H)，8.99(d，J＝9Hz，1H)，9.60(m，1H)，9.70(m，2H)，14.60(br.s，1H).
實施例52N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(萘-1-基-甲基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽M.p.180℃(分解)(由MeOH)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.46(s，6H)，3.60(s，2H)，4.43(s，2H)，6.77(d，J＝6Hz，1H)，7.4-7.6(m，4H)，7.75-7.95(m，4H)，8.23(d，J＝8Hz，1H)，8.42-8.47(m，2H).
實施例53N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(萘-2-基-甲基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽M.p.＞250℃(由MeOH/H2O)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.55(s，6H)，4.08(m，2H)，4.47(m，2H)，7.27(d，J＝7Hz，1H)，7.55-7.60(m，2H)，7.80-8.05(m，5H)，8.12(d，J＝2Hz，1H)，8.22(m，1H)，8.69(d，J＝7Hz，1H)，9.00(d，J＝9Hz，1H)，9.70(m，1H)，9.75(m，2H)，14.60(br.s，1H).
實施例54N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(呋喃-2-基-甲基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽收率36％，m.p.＞250℃(由EtOH/i-PrOH)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.47(s，6H)，4.02(m，2H)，4.38(m，2H)，6.55(m，1H)，6.79(m，1H)，7.14(d，J＝7.5Hz，1H)，7.75-7.85(m，2H)，8.21(d，J＝2Hz，1H)，8.64(d，J＝7.5Hz，1H)，9.07(d，J＝9Hz，1H)，9.65(m，1H)，9.90(m，2H)，14.90(br.s，1H).
實施例55N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(呋喃-3-基-甲基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽收率74.5％，m.p.＞250℃(由EtOH/i-PrOH)；1H-NMR，DMSO-d6δ(ppm)1.48(s，6H)，4.02(m，2H)，4.19(m，2H)，6.95(m，1H)，7.27(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.90(dd，J＝2.5和9Hz，1H)，7.95(m，1H)，8.15(d，J＝2.5Hz，1H)，8.67(d，J＝8.5Hz，1H)，9.03(d，J＝9Hz，1H)，9.65(m，3H)，14.6(br.s，1H).
實施例56N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(吡啶-2-基-甲基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽M.p.＞250℃(由EtOH)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.51(s，6H)4.08(d，J＝6Hz，2H)，4.55(m，2H)，7.28(d，J＝7.5Hz，1H)，7.50-7.60(m，1H)，7.75-7.87(m，2H)，8.0-8.1(m，1H)，8.20(d，J＝2Hz，1H)，8.60-8.75(m，2H)，9.00(d，J＝9Hz，1H)，9.70(m，1H)，9.90(m，2H)，14.90(br.s，1H).
實施例57N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(吡啶-3-基-甲基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺三鹽酸鹽M.p.180℃(分解)(由EtOH)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.54(s，6H)，4.07(s，2H)，4.38(s，2H)，7.30(d，J＝7.5Hz，1H)，7.49(dd，J＝6Hz和8.5Hz，1H)，7.78(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，8.16(d，J＝2Hz，1H)，8.23-8.28(m，1H)，8.60(dd，J＝2Hz和6Hz，1H)，8.67(d，J＝7.5Hz，1H)，8.90(d，J＝2Hz，1H)，9.08(d，J＝9Hz，1H)，9.70(m，1H)，10.0(m，2H)，14.8(br.，1H).
實施例58N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(喹啉-4-基-甲基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽M.p.207-209℃(由MeOH)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.66(s，6H)，4.25(d，J＝6.5Hz，2H)，5.09(m，2H)，7.36(d，J＝7Hz，1H)，7.76(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，7.93(m，1H)，8.10(m，1H)，8.23(d，J＝2Hz，1H)，8.44(m，2H)，8.66(m，2H)，9.10(d，J＝9Hz，1H)，9.34(d，J＝7Hz，1H)，9.85(m，1H)，10.66(m，2H)，15.00(br.s，1H).
實施例59N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(2，4-雙-三氟甲基-芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽M.p.260℃(分解)(由MeOH)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.54(s，6H)，4.12(s，2H)，4.50(s，2H)，7.30(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.20(d，J＝2Hz，1H)，8.23-8.28(m，1H)，8.60-8.70(m，2H)，9.08(d，J＝9Hz，1H)，9.75(m，1H)，10.35(m，2H)，14.80(br.s，1H).
實施例60(1S，2S)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(芐基)-環(huán)己烷-1，2-二胺二鹽酸鹽(1∶2)將0.3g N-(7-氯-喹啉-4-基)-環(huán)己烷-1，2-二胺和0.13ml苯甲醛在20℃下在3ml乙醇中攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑使反應完成。將所得的Schiff堿再溶于3ml乙醇中，在氬氣下在冰中冷卻，然后分批加入0.3g硼氫化鈉進行處理，并在不冷卻下進一步攪拌20小時。加入3ml丙酮使過量的還原劑分解。然后，將混合物用30ml 0.3N NaOH稀釋，每次用30ml二氯甲烷萃取兩次。將由這些萃取液獲得的粗產(chǎn)物通過快速色譜在硅膠上用乙酸乙酯和乙酸乙酯/甲醇5∶1純化。將純化的粗產(chǎn)物用乙醇鹽酸化物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，并通過用2-丁酮稀釋沉淀。收率260mg(54％)，m.p.＞200℃(分解)。ISP質(zhì)譜峰特別在366(M+H+)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.25-2.40(m，8H)，3.75(m，1H)，4.30(m，3H)，7.18(d，J＝7，2H)，7.37(m，3H)，7.54(m，2H)，7.78(dd，J＝2Hz和9(Hz，1H)，8.10(d，1H，J＝2Hz，1H)，8.62(d，J＝7Hz，1H)，8.88(d，J＝9Hz，1H)，9.40(m，1H).
下列化合物按類似方式用相應的取代苯甲醛獲得。
實施例61(1S，2S)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(4-氯-芐基)-環(huán)己烷-1，2-二胺二鹽酸鹽M.p.210℃(由EtOH/2-丁酮)；EI質(zhì)譜碎片位于399(M+)，274；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.25-2.40(m，8H)，3.75(m，1H)，4.30(m，3H)，7.12(d，J＝7，2H)，7.43(d，J＝8.4，2H)，7.59(d，J＝8.4，2H)，7.76 (dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，8.09(d，J＝2Hz，1H)，8.59(d，J＝7Hz，1H，)，8.87(d，J＝9Hz，1H)，9.32(m，1H).
實施例62(1S，2S)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(2，4-二氯-芐基)-環(huán)己烷-1，2-二胺二鹽酸鹽M.p.204-220℃(由EtOH/2-丁酮)；ISP質(zhì)譜峰位于434(M+H+)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.25-2.40(m，8H)，3.83(m，1H)，4.27(s，2H)，4.40(m，1H)，7.12(d，J＝7Hz，2H)，7.43(dd，J＝2.1Hz和8.3Hz，1H)，7.60(d，J＝2.1Hz，1H)，7.75(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，8.14(d，J＝2Hz，1H)，8.60(d，J＝7Hz，1H)，8.93(d，J＝9Hz，1H)，9.50(m，1H).實施例63(1S，2S)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(3，4-二氯-芐基)-環(huán)己烷-1，2-二胺二鹽酸鹽M.p.210℃(開始分解)(由EtOH/2-丁酮)；EI質(zhì)譜碎片位于433(M+，8％)，274(100％)，179(45％)，159(38％)；ISP質(zhì)譜峰位于434(M+H+)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.25-2.40(m，8H)，3.75(m，2H)，4.30(m，2H)，7.14(d，J＝7Hz，2H)，7.58(m，1H)，7.64(m，1H)，7.78(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，7.93(d，J＝2Hz，1H)，8.12(d，J＝2Hz，1H)，8.60(d，J＝7Hz，1H)，8.92(d，J＝9Hz，1H)，9.30(m，2H)，9.50(d，J＝8Hz，1H)，10.25(m，1H)，14.55(br.s，1H).
實施例64(1S，2S)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(2，4-雙-三氟甲基-芐基)-環(huán)己烷-1，2-二胺二鹽酸鹽M.p.從185℃開始(由EtOH/2-丁酮)；分解；ISP質(zhì)譜峰位于502(M+H+)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.25-2.40(m，8H)，3.2-3.7(m，2H)，4.27(m，3H)，4.40(m，1H)，7.12(d，J＝7Hz，2H)，7.73(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，7.93(m，2H)，8.10(m，2H)，8.57(d，J＝7Hz，1H)，8.82(d，J＝9，1H)，9.36(m，1H).
實施例65(1S，2S)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(3，4，5-三甲氧基-芐基)-環(huán)己烷-1，2-二胺二鹽酸鹽M.p.＞250℃(由EtOH/2-丁酮)；ISP質(zhì)譜峰位于456(M+H+)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.25-2.40(m，8H)，3.60(s，3H)，3.70(s，6H)，3.75-4.50(m，4H)，6.97(s，2H)，7.14(d，J＝7Hz，2H)，7.74(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，8.14(d，J＝2Hz，1H)，8.61(d，J＝7Hz，1H)，8.94(d，J＝9Hz，1H)，9.48(m，1H)實施例66(1S，2S)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(4-二甲氨基-芐基)-環(huán)己烷-1，2-二胺二鹽酸鹽M.p.220-223℃(由EtOH/Et2O)；ISP質(zhì)譜峰位于409(M+H+，50％)，276(70％)，134(100％)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.25-2.40(m，8H)，2.90(s，6H)，3.60(m，2H)， 4.18(m，2H)，4.32(m，1H)，6.85(m，2H)，7.14(d，J＝7Hz，2H)，7，38(d，J＝8Hz，2H)，7.78(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)8.12(d，J＝2Hz，1H)，8.61(m，1H)，8.91(d，J＝9Hz，1H)，9.05(m，1H)，9.45(d，J＝8Hz，1H)，9.75(m，1H)，14.55(br.s，1H).
實施例67(1S，2S)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(4-氰基-芐基)-環(huán)己烷-1，2-二胺二鹽酸鹽M.p.226-230℃(由EtOH/Et2O)；ISP質(zhì)譜峰位于391(M+H+，100％)，276(33％)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.25-2.40(m，8H)，3.71(m，1H)，4.25-4.40(m，3H)，7.16(d，J＝7Hz，2H)，7.77-7.81(m，3H)，7.88(d，J＝8Hz，2H)，8.08(d，J＝2Hz，1H)，8.62(d，J＝7Hz，1H)，8.86(d，J＝9Hz，1H)，9.41(d，J＝8Hz，1H)，9.50(m，1H)，10.5(m 1H)，14.40(br.s，1H).
實施例68順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N3-(4-氯-芐基)-環(huán)戊烷-1，3-二胺二鹽酸鹽將0.24g順-N-(7-氯-喹啉-4-基)-環(huán)戊基-1，3-二胺和0.21g 4-氯苯甲醛在50ml乙醇中在回流下煮沸過夜，蒸發(fā)出溶劑后，將殘余物再次溶入50ml乙醇中，然后將0.1g硼氫化鈉加入其中并使混合物在室溫下反應6小時。然后滴加入5ml冰醋酸使過量的硼氫化鈉分解并將溶劑蒸發(fā)。加入10ml甲醇后，將混合物再次蒸發(fā)。將加入甲醇和蒸發(fā)再重復一次。然后將殘余物在30g硅膠上通過色譜用體積比10∶1的二氯甲烷與甲醇的混合物純化。將含此產(chǎn)物的級分合并并蒸發(fā)，將殘余物溶入5ml乙醇中。加入5ml 3N異丙醇鹽酸化物后，分離出產(chǎn)物的鹽酸鹽，然后用乙醇/乙醚重結(jié)晶。產(chǎn)量∶0.55g(78％)無色晶體順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N3-(4-氯-芐基)-環(huán)戊烷-1，3-二胺二鹽酸鹽；m.p.191-193℃(由EtOH/Et2O)。EI質(zhì)譜峰位于385(M+，38％)，246(92％)，205(98％)，178(44％)，125(100％)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)2.00-2.30(m，5H)，2.55-2.65(m，1H)，3.34(m，2H)，3.58(m，1H)，4.20(s，2H)，4.36(m，1H)，6.91(d，J＝7Hz，1H)，7.53(d，J＝8Hz，2H)，7.66(d，J＝8Hz，2H)，7.75(dd，J＝2和9Hz，1H)，8.06(d，J＝2Hz，1H)，8.60(d，J＝7Hz，1H)，9.06(d，J＝9Hz，1H)，9.50(m，1H)，9.90(m，1H)，14.30(br.s，1H).
實施例69順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(4-二甲氨基-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺三鹽酸鹽將1g順-N-(7-氯-喹啉-4-基)-環(huán)己基-1，4-二胺和0.54g 4-二甲氨基苯甲醛在50ml甲苯中在水分離器上煮沸過夜。蒸發(fā)出甲苯后，將殘余物溶入20ml乙醇和5ml二氯甲烷中，將0.13g硼氫化鈉加入其中并使混合物在室溫下反應6小時。然后用2.5ml冰醋酸使過量的硼氫化鈉分解并將溶劑蒸發(fā)。加入10ml甲醇后，將混合物再次蒸發(fā)。將加入甲醇和蒸發(fā)再重復一次。然后將殘余物在50g硅膠上通過色譜用體積比8∶3∶0.6的二氯甲烷、甲醇和水的混合物純化。將含此產(chǎn)物的級分合并并蒸發(fā)，將殘余物溶入5ml乙醇中。加入5ml 3N異丙醇鹽酸化物后，分離出產(chǎn)物的鹽酸鹽，然后用乙醇/乙醚重結(jié)晶。產(chǎn)量1.5g(80％)無色晶體三鹽酸鹽；m.p.228℃。ISP質(zhì)譜峰位于409(M+H+，100％)，276(75％)，134(76％)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.70-2.20(m，8H)，2.97(s，3H)，3.17(m，1H)，4.09(m，3H)，6.92(d，J＝7Hz，1H)，7.05(m，2H)，7.57(m，2H)，7.78(dd，J＝2和9Hz，1H)，8.14(d，J＝2Hz，1H)，8.59(d，J＝7Hz，1H)，8.71(m，1H)，8.90(d，J＝9Hz，1H)，9.35(m，2H)，14.65(br.s，1H).
下列化合物按類似方式用相應的取代苯甲醛獲得。
實施例70順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽收率68％；m.p.＞250℃(由EtOH/Et2O)；ISP質(zhì)譜峰位于366(M+H+，100％)，276(85％)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.68-1.84(m，2H)，1.90-2.30(m，6H)，3.20(m，1H)，4.08(m，1H)，4.18(m，2H)，6.93(d，J＝7Hz，1H)，7.40-7.50(m，3H)，7.60-7.70(m，2H)，7.80(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，8.12(d，J＝2Hz，1H)，8.59(d，J＝7Hz，1H)，8.69(m，1H)，8.89(d，J＝9Hz，1H)，9.44(m，2H)，9.32(m，1H)，14.53(s，1H).
實施例71順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(3-氯-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽收率70％；m.p.198-200℃(由EtOH/Et2OH)；ISP質(zhì)譜峰位于400(M+H+，100％)，276(62％)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.70-2.24(m，8H)，3.25(m，1H)，4.08(m，1H)，4.21(m，2H)，6.92(d，J＝7Hz，1H)，7.45-7.53(m，2H)，7.61-7.67(m，1H)，7.78(dd，J＝2 9Hz，1H)，7.80(m，1H)，8.13(d，J＝2Hz，1H)，8.59(d，J＝7Hz，1H)，8.70(m，1H)，8.89(d，J＝9Hz，1H)，9.56(m，2H)，14.60(br.s，1H).
實施例72順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(4-氯-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽收率39％；m.p.190-195℃(由EtOH/Et2OH)；ISP質(zhì)譜峰位于400(M+H+，100％)，276(90％)，125(100％)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.70-2.23(m，8H)，3.16(m，1H)，4.08(m，1H)4.18(m，2H)，6.90(d，J＝7Hz，1H)，7.51(d，J＝8Hz，2H)，7.71(d，J＝8Hz，2H)，7.77(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，8.18(d，J＝2Hz，1H)，8.58(d，J＝7Hz，1H)，8.73(m，1H)，8.92(d，J＝9Hz，1H)，9.65(m，2H)，14.83(s，1H).
實施例73順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(2，4-二氯-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽收率55％；m.p.204-205℃(由EtOH/Et2OH)；ISP質(zhì)譜峰位于434(M+H+，100％)，159(25％)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(PPm)1.74-2.25(m，8H)，3.34(m，1H)，4.10(m，1H)，4.30(m，2H)，6.95 (d.J＝7Hz，1H)，7.57(dd，J＝2和8Hz，1H)，7.76(d，J＝2Hz，1H)，7.79(dd，J＝2和9Hz，1H)，7.92(d，J＝8Hz，1H)，8.12(d，J＝2Hz，1H)，8.59(d，J＝7Hz，1H)，8.70(m，1H)，8.88(d，J＝9Hz，1H)，9.55(m，2H)，14.53(br.s，1H).
實施例74順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(3，4-二氯-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽收率35％；m.p.212℃(由EtOH/Et2O)；ISP質(zhì)譜峰位于434(M+H+，100％)，276(68％)，159(86％)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.72-2.25(m，8H)，3.24(m，1H)，4.07(m，1H)，4.21(m，2H)，6.92(d，J＝7Hz，1H)，7.67(dd，J＝1.5和8Hz，1H)，7.73(d，J＝Hz，1H)，7.79(dd，J＝2和9Hz，1H)，8.02(d，J＝1.5Hz，1H)，8.12(d，J＝2 Hz，1H)，8.59(d，J＝7Hz，1H)，8.72(m，1H)，8.89(d，J＝9Hz，1H)，9.60(m，2H)，14.57(br.s，1H).
實施例75順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(3，5-二氯-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽收率16％；m.p.204-205℃(由EtOH/Et2O)；ISP質(zhì)譜峰位于434(M+H+，100％)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.72-2.23(m，8H)，3.26(m，1H)，4.08(m，1H)，4.22(m，2H)，6.93(d，J＝7Hz，1H)，7.69(m，1H)，7.77-7.83(m，3H)，8.10(d，J＝2Hz，1H)，8.60(d，J＝7Hz，1H)，8.70(m，1H)，8.88(d，J＝9Hz，1H)，9.55(m，2H)，14.47(br.s，1H).
實施例76順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(4-氯-3-氟-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽收率70％；m.p.158℃(由EtOH/iPrOH)；ISP質(zhì)譜峰位于418(M+H+，100％)，276(88％)，143(61％)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.70-1.85(m，2H)，1.90-2.20(m，6H)，3.11(m，1H)，4.06(m，1H)，4.22(m，2H)，6.92(d，J＝7Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.69(t，J＝8Hz，1H)，7.76-7.86(m，2H)，8.11(d，J＝2Hz，1H)，8.59(d，J＝7Hz，1H)，8.68(m，1H)，8.87(d，J＝9Hz，1H)，9.60(m，2H)，14.50(br.s，1H).
實施例77順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽收率41％；m.p.215℃(由EtOH/Et2O)；ISP質(zhì)譜峰位于502(M+H+，67％)，276(100％)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.75-2.25(m，8H)，3.36(m，1H)，4.09(m，1H)，4.43(m，2H)，6.94(d，J＝7Hz，1H)，7.80(dd，J＝2和9Hz，1H)，8.13(d，J＝2Hz，1H)，8.19(m，1H)，8.48(m，2H)，8.60(d，J＝7Hz，1H)，8.76(m，1H)，8.89(d，J＝9Hz，1H)，9.70(m，2H)，14.60(br.s，1H).
實施例78順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(2-羥基-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽收率92％；m.p.200-202℃(由EtOH/Et2O)；ISP質(zhì)譜峰位于382(M+H+，100％)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.72-2.24(m，8H)，3.21(m，1H)，4.11(m，3H)，6.85(t，J＝8Hz，1H)，6.95(d，J＝7Hz，1H)，7.00(d，J＝8Hz，1H)，7.24(dt，J＝2和8Hz，1H)，7.49(dd，J＝2和8Hz，1H)，7.80(dd，J＝2和9Hz，1H)，8.13(d，J＝2Hz，1H)，8.59(d，J＝7Hz，1H)，8.69(m，1H)，8.88(d，J＝9Hz，1H)，9.00(m，2H)，10.27(s，1H)，14.55(br.s，1H).
實施例79順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(2-羥基-4-甲氧基-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽收率75％；m.p.200℃(由EtOH/Et2O)；ISP質(zhì)譜峰位于412(M+H+，100％)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.70-2.22(m，8H)，3.14(m，1H)，3.71(s，3H)，4.04(m，3H)，6.46(dd，J＝2和8Hz，1H)，6.54(d，J＝2Hz，1H)，6.94(d，J＝7Hz，1H)，7.37(d，J＝8Hz，1H)，7.80(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，8.13(d，J＝2Hz，1H)，8.60(d，J＝7Hz，1H)，8.70(m，1H)，8.86(d，J＝9Hz，1H)，8.88(m，1H)，10.30(s，1H)，14.53(br.s，1H).
實施例80順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(2-羥基-5-甲氧基-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽收率86％；m.p.185-185℃(由EtOH/Et2O)；ISP質(zhì)譜峰位于412(M+H+，100％)，269(49％)，187(83％)，165(100％)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.70-2.25(m，8H)，3.21(m，1H)，3.70(s，3H)，4.09(m，3H)，6.80-6.92(m，3H)，7.16(d，J＝2Hz，1H)，7.80(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，8.09(d，J＝2Hz，1H)，8.59(d，J＝7Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.85(d，J＝9Hz，1H)，9.02(m，2H)，9.75(m，1H)，14.45(br.s，1H).
實施例81順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(2，4-二甲氧基-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽收率87％；m.p.＞250℃(由EtOH/Et2O)；ISP質(zhì)譜峰位于426(M+H+，100％)，276(54％)，187(55％)，165(60％)，151(49％)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.70-2.20(m，8H)，3.08(m，1H)，3.79(s，3H)，3.83(s，3H)，4.05(m，3H)，6.59(dd，J＝2和8Hz，1H)，6.64(d，J＝2Hz，1H)，6.92(d，J＝7Hz，1H)，7.44(d，J＝8Hz，2H)，7.80(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，8.12(d，J＝2Hz，1H)，8.59(d，J＝7Hz，1H)，8.73(m，1H)，8.88(d，J＝9Hz，1H)，8.92(m，2H)，14.52(s，1H).
實施例82順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(3，5-二甲氧基-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽收率67％；m.p.197-198℃(由EtOH/i-PrOH)；ISP質(zhì)譜峰位于426(M+H+，100％)，276(90％)，151(93％)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.70-2.23(m，8H)，3.20(m，1H)，4.11(m，3H)，6.53(t，J＝2Hz，1H)，6.69(d，J＝2Hz，2H)，6.93(d，J＝7Hz，1H)，7.80(dd，J＝2和9Hz，1H)，8.11(d，J＝2Hz，1H)，8.59(d，J＝7Hz，1H)，8.71(m，1H)，8.89(d，J＝9Hz，1H)，9.44(m，2H)，14.50(br.s，1H).
實施例83順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(4-甲硫基-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽收率83％；m.p.181-82℃分解；(由EtOH/Et2O)；ISP質(zhì)譜峰位于412(M+H+，100％)，276(26％)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.68-1.85(m，2H)，1.90-2.25(m，6H)，3.19(m，1H)，3.34(s，3H)，4.08(m，1H)，4.14(m，2H)，6.92(d，J＝7Hz，1H)，7.31(d，J＝8Hz，2H)，7.57(d，H＝8Hz，2H)，7.79(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，8.10(d，J＝2Hz，1H)，8.59(d，J＝7Hz，1H)，8.64(m，1H)，8.87(d，J＝9Hz，1H)，9.38(m，2H)，14.50(br.s，1H).
實施例84順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(4-硝基-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽收率52％；m.p.＞260℃(由EtOH/Et2O)；ISP質(zhì)譜峰位于411(M+H+，100％)，276(25％)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.70-2.24(m，8H)，3.25(m，1H)，4.09(m，1H)，4.34(m，2H)，6.92(d，J＝7Hz，1H)，7.80(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，8.10(d，J＝2Hz，1H)，8.31(d，J＝8Hz，2H)，8.59(d，J＝7Hz，1H)，8.70(m，1H)，8.88(d，J＝9Hz，1H)，9.64(m，2H)，14.45(br.s，1H).
實施例85順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(4-二乙氨基-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺三鹽酸鹽收率52％；m.p.＞260℃(由EtOH/Et2O)；ISP質(zhì)譜峰位于411(M+H+，100％)，276(25％)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.70-2.24(m，8H)，3.25(m，1H)，4.09(m，1H)，4.34(m，2H)，6.92(d，J＝7Hz，1H)，7.80(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，8.10(d，J＝2Hz，1H)，8.31(d，J＝8Hz，2H)，8.59(d，J＝7Hz，1H)，8.70(m，1H)，8.88(d，J＝9Hz，1H)，9.64(m，2H)，14.45(br.s，1H).
實施例86順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(4-氰基-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽收率60％；m.p.＞250℃(由EtOH/i-PrOH)；ISP質(zhì)譜峰位于391(M+H+，100％)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.71-1.87(m，2H)，1.92-2.25(m，8H)，3.22(m，1H)，4.08(m，1H)，4.29(m，2H)，6.93(d，J＝7Hz，1H)，7.79(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，7.89(d，J＝8Hz，2H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，8.13(d，J＝2Hz，1H)，8.59(d，J＝7Hz，1H)，8.70(m，1H)，8.89(d，J＝9Hz，1H)，9.71(m，2H)，14.56(br.s，1H).
實施例87順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(聯(lián)苯-4-基-甲基)-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽收率86％；m.p.210-212℃(由EtOH/Et2O)；ISP質(zhì)譜峰位于442(M+H+，100％)，167(55％)；1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.70-1.86(m，2H)，1.93-2.30(m，6H)，3.25(m，1H)，4.08(m，1H)，4.23(m，2H)，6.93(d，J＝7Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.49(m，2H)，7.60-7.83(m，7H)，8.13(d，J＝2Hz，1H)，8.60(d，J＝7Hz，1H)，8.71(m，1H)，8.91(d，J＝9Hz，1H)，9.50(m，2H)，14.56(br.s，1H).
實施例88反-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽將275mg 4-(7-氯喹啉-4-基氨基)-環(huán)己酮(見實施例124)和181mg高藜蘆胺在5ml乙醇中在分子篩存在下在回流下煮沸3小時。將冷卻的且無分子篩的溶液濃縮至干燥。將殘余物再次溶入5ml甲醇中并在氬氣下在+5℃下用37mg硼氫化鈉處理。1小時后，將該混合物濃縮并將殘余物懸浮于二氯甲烷中。加入2ml 3N氫氧化鈉溶液使過量的還原劑分解。將該混合物用水稀釋并分離出二氯甲烷。將干燥的有機相濃縮，將殘余物在硅膠色譜上用二氯甲烷/甲醇(3∶1)純化。將獲得的游離堿通過用在甲醇中的3N鹽酸處理以二鹽酸鹽形式結(jié)晶。產(chǎn)量280mg(54％)的白色晶體，m.p.210℃。ISP質(zhì)譜峰位于440.5((M+H)+，23％)，276.4(75％)，221(100％)，在CDCl3中的游離堿的1H-NMR d(ppm)1.32(br，5H)，2.06(br，2H)，2.23(br，2H)，2.55(br，1H)，2.77(m，2H)，2.91(m，2H)，3.87(s，1H)，3，88(s，1H)，4.80(d，1H)，6.42(d，J＝6Hz，1H)，6.78(m，3H)，7.35(dd，J＝2和9Hz，1H)，7.61(d，J＝9Hz，1H)，7.94(d，J＝2Hz，1H)，8.52(d，J＝6Hz).
實施例89反-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-苯乙基-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽與實施例88相似，但使用苯乙胺。收率23％白色晶體(由乙醇/乙醚)。分解溫度自210℃。ISP質(zhì)譜峰位于380((M+H)+，35％)，276(100％)，1H-NMR，DMSO-d6，δ(ppm)1.65(m，4H)，2.05(br，2H)，2.25(br，2H)，3.09(br，5H)，3.90(br，1H)，7.05(d，J＝7Hz，1H)，7.31(m，5H)，7.75(dd，J＝2和7.5Hz，1H)，8.13(d，J＝2Hz，1H)，8.53(d，J＝7Hz，1H)，8.84(d，J＝7.5Hz，1H)，9.15(d，J＝9Hz，1H)，9.46(br，2H)，14.6(br，1H).
實施例90反-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(3，5-二甲氧基-苯基)-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽與實施例88相似，但使用3，5-二甲氧基苯胺并回流72小時，形成亞胺。收率8％，分解204℃。EI質(zhì)譜峰位于411(M+，100％)，258(35％)，192(30％)；游離堿的1H-NMR，在CDCl3中，δ(ppm)1.66(br，4H)，2.05(br，4H)，3.40(br，1H)，3.70(br，1H)，3.75(s，6H)，3.85(br，1H)，6.52(br，3H)，7.04(d，J＝7.5Hz，1H)，7.76(dd，J＝2和9Hz，1H)，8.10(d，J＝2Hz，1H)，8.51(br，1H)，8.81(d，J＝9Hz，1H)，9.09(d，J＝7.5Hz，1H)，14.4(br，1H).
實施例91反-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽與實施例88相似，使用2，4-二氯苯乙胺。收率35％的白色晶體(由甲醇/乙醚)，分解230℃。ISP質(zhì)譜峰位于448((M+H)+，100％)；游離堿的1H-NMR，CDCl3，δ(ppm)1.25(br，4H)，1.75(br，1H)，2.15(br，2H)，2.24(br，2H)，2.60(br，1H)，2.92(m，5H)，3.55(br，1H)，4.85(d，1H)，6.43(d，J＝5.5Hz，1H)，7.19(m，2H)，7.35(dd，J＝2和9Hz，1H)，7.37(d，J＝2Hz，1H)，7.62(d，J＝9Hz，1H)，7.94(d，J＝2Hz，1H)，8.51(d，J＝5.5Hz，1H).
實施例92反-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽與實施例88相似，但使用4-甲氧基苯乙胺。收率35％的白色晶體(由甲醇/乙醚)，m.p.220℃。ISP質(zhì)譜峰位于410((M+H)+，100％)；游離堿的1H-NMR，CDCl3，δ(ppm)1.29(br，5H)，2.05(br，1H)，2.22(br，2H)，2.55(br，1H)，2.77(m，2H)，2.88(m，2H)，3.50(br，1H)，3.80(s，3H)，4.77(d，1H)，6.42(d，J＝5.5Hz，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35(dd，J＝2和9Hz，1H)，7.61(d，J＝9Hz，1H)，7.94(d，J＝2Hz，1H)，8.52(d，J＝5.5Hz，1H).
實施例93反-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽與實施例88相似，使用4-硝基苯乙胺。收率50％的白色晶體(由甲醇/乙醚)，m.p.205℃。EI質(zhì)譜峰位于434(M+，8％)，407(M-OH，100％)，288(44％)，259(72％)，179(48％)；游離堿的1H-NMR，在CDCl3中，δ(ppm)1.3(m，4H)，2.06(br，2H)，2.25(br，2H)，2.56(br，1H)，2.95(m，5H)，3.50(br，1H)，4.78(d，1H)，6.42(d，J＝5.4Hz，1H)，7.38(m，3H)，7.61(d，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝2Hz，1H)，8.17(d，2H)，8.52(d，J＝5.4Hz，1H).
實施例94反-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽與實施例88相似，使用3，5-二甲氧基苯乙胺。收率45％的白色晶體(由甲醇/乙醚)，m.p.210℃。EI質(zhì)譜峰位于439(M+，8％)，288(100％)，259(50％)，179(20％)；游離堿的1H-NMR，在CDCl3中，δ(ppm)1.32(m，4H)，2.06(br，2H)，2.25(br，2H)，2.56(br，1H)，2.78(m，2H)，2.94(m，2H)，3.50(br，1H)，3.79(s，6H)，4.78(d，1H)，6.40(m，4H)，7.26(dd，J＝2和9Hz，1H)，7.61(d，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝2Hz，1H)，8.52(d，J＝5.4Hz，1H).
實施例95反-N1-(2-苯并[1.3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-乙基)-N4-(7-氯-喹啉-4-基)-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽與實施例88相似，使用3，4-亞甲基二氧基苯乙胺。收率59％的白色晶體(由甲醇/乙醚)，m.p.215℃。EI質(zhì)譜峰位于423(M+，8％)，388(M-Cl，8％)，288(100％)，259(68％)；游離堿的1H-NMR，在CDCl3中，δ(ppm)1.3(m，5H)，2.06(br，2H)，2.25(br，2H)，2.56(br，1H)，2.74(m，2H)，2.87(m，2H)，3.48(br，1H)，4.78(d，1H)，5.94(s，2H)，6.43(d，J＝5.4Hz，1H)，6.42(m，3H)，7.22(m，4H)，7.35(dd，J＝2和9Hz，1H)，7.61(d，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝2Hz，1H)，8.52(d，J＝5.4Hz，1H).
實施例96反-N1-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-N4-(7-氯-喹啉-4-基)-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽與實施例88相似，使用2-(3-氯苯基)乙胺。收率57％的白色晶體(由甲醇/乙醚)，m.p.249℃。EI質(zhì)譜峰位于414(M+，5％)，288(100％)，259(48％)；游離堿的1H-NMR，在CDCl3中，δ(ppm)1.0-1.5(m，4H)，2.07(br，2H)，2.23(br，2H)，2.55(br，1H)，2.80(m，2H)，2.90(m，2H)，3.50(br，1H)，4.78(d，1H)，6.43(d，J＝5.4Hz，1H)，7.11(m，1H)，7.22.(m，4H)，7.35(dd，J＝2和9Hz，1H)，7.62(d，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝2Hz，1H)，8.52 (d，J＝5.4Hz，1H).
實施例97反-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽與實施例88相似，使用2，5-二甲氧基苯乙胺。收率46％的白色晶體(由甲醇/乙醚)，m.p.227℃。EI質(zhì)譜峰位于439(M+，8％)，288(100％)，259(84％)，152(92％)；游離堿的1H-NMR，在CDCl3中，δ(ppm)1.2-1.6(m，5H)，2.08(br，2H)，2.25(br，2H)，2.58(br，1H)，2.84(m，4H)，3.50(br，1H)，3.77(s，3H)，3.79(s，3H)，4.78(d，1H)，6.43(d，J＝5.4Hz，1H)，6.77(m，3H)，7.36(dd，J＝2和9Hz，1H)，7.60(d，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝2Hz，1H)，8.52(d，J＝5.4Hz，1H).
實施例98反-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基]-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽與實施例88相似，使用4-苯氧基苯乙胺。收率53％的白色晶體(由甲醇/乙醚)，m.p.＞250℃。EI質(zhì)譜峰位于471(M-H)+，2％)，288(100％)，259(44％)；游離堿的1H-NMR，在CDCl3中，δ(ppm)1.35(m，4H)，1.55(br，1H)，2.10(br，2H)，2.25(br，2H)，2.64(br，1H)，2.84(m，2H)，2.96(m，2H)，3.50(br，1H)，4.84(d，2H)，6.43(d，J＝5.5，1H)，6.9-7.4(m，10H)，7.72(d，J＝9，1H)，7.96(d，J＝2，1H)，8.52(d，J＝5.4，1H).
實施例99反-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽與實施例88相似，使用3，4-二氯苯乙胺。收率20％的白色晶體(由甲醇/乙醚)，m.p.＞250℃。ISP質(zhì)譜峰位于450.2(M+H)+，10％)，276.3(23％)，225.9(100％)；游離堿的1H-NMR，在DMSO-d6中，δ(ppm)1.63(br，4H)，2.00(br，2H)，2.20(br，2H)，3.0-3.4(m，5H)，3.8(br，1H)，7.06(d，J＝7Hz，1H)，7.28(dd，J＝2和8Hz，1H)，7.61(m，2H)，7.76(dd，J＝2和10Hz，1H)，8.08(d，J＝2Hz，1H)，8.54(d，J＝7Hz，1H)，8.76(dJ＝10Hz，1H)，9.08(d，J＝8Hz，1H)，9.34(br，2H)，14.4(br，1H).
實施例100反-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(4-甲氧基-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽與實施例88相似，使用4-甲氧基芐胺。收率20％的米黃色晶體(由甲醇/乙醚)，m.p.＞250℃。ISP質(zhì)譜峰位于396(M+H)+，85％)，276(100％)；游離堿的1H-NMR，在DMSO-d6中，δ(ppm)1.50(br，4H)，2.20(br，4H)，3.10(br，1H)，3.60(br，1H)，3.77(s，3H)，4.10(br，2H)，6.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.00(d，J＝10Hz，2H)，7.15(d，1H)，7.46(dd，J＝2和12Hz，1H)，7.51(d，J＝10Hz，2H)，7.60(d，J＝2Hz，1H )，8.37(d，J＝12Hz，1H)，8.40(d，J＝7.5Hz，1H).
實施例101反-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基]-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽與實施例88相似，使用2，6-二氯苯乙胺。收率38％的白色晶體(由甲醇-乙醚)，m.p.＞250℃。ISP質(zhì)譜峰位于448(M+，35％)，276(35％)，225(100％)；游離堿的1H-NMR，在DMSO-d6中，δ(ppm)1.46(br，4H)，2.11(br，4H)，2.99(m，3H)，3.21(br，4H)，3.55(br，1H)，6.58(d，J＝5.5Hz，1H)，7.02(d，1H)，7.33(t，J＝8.5，Hz，1H)，7.44(dd，J＝2和9Hz，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，7.77(d，J＝2Hz，1H)，8.35(d，J＝9Hz，1H)，8.39(d，J＝5.5Hz，1H).
實施例102反-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(3，4-二氯-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽與實施例88相似，使用3，4-二氯芐胺。收率50％的白色晶體(由甲醇/乙醚)，m.p.＞250℃。ISP質(zhì)譜峰位于434(M+，35％)，276(100％)；游離堿的1H-NMR，在DMSO-d6中，δ(ppm)1.32(br，4H)，1.98(br，4H)，3.40(br，1H)，3.80(s，2H)，6.53(d，J＝5.5Hz，1H)，6.90(d，1H)，7.38(dd，J＝2和9.5Hz，1H)，7.41(dd，J＝2和8Hz，1H)，7.58(d，J＝8Hz，1H)，7.66(d，J＝2Hz，1H)，7.76(d，J＝2Hz，1H)，8.32(d，J＝9.5Hz，1H)，8.37(d，J＝5.5Hz，1H).
實施例103反-N1-苯并[1.3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-N4-(7-氯-喹啉-4-基)-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽與實施例88相似，使用胡椒基胺。收率41％的白色晶體(由甲醇/乙醚)，m.p.＞250℃。EI質(zhì)譜峰位于410((M+H)+，35％)，278(55％)，276(100％)；游離堿的1H-NMR，在CDCl3中，δ(ppm)1.34(br，4H)，2.08(br，4H)，2.60(br，1H)，3.55(br，1H)，3，77(s，2H)，4.80(d，1H)，5.95(s，2H)，6.43(d，J＝5.5Hz，1H)，6.81(br，4H)，7.35(dd，J＝2和9Hz，1H)，7.61(d，J＝9Hz，1H)，7.94(d，J＝2Hz，1H)，8.52(d，J＝5.5Hz，1H).
實施例104反-4-{2-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-環(huán)己氨基]-乙基}-2-甲氧基-苯酚二鹽酸鹽與實施例88相似，使用4-羥基-3-甲氧基苯乙胺。收率41％的米黃色晶體(由甲醇/乙醚)，M.p.209℃。ISP質(zhì)譜峰位于426(M+，100％)，428(M+2H+，35％)；游離堿的1H-NMR，在DMSO-d6中，δ(ppm)1.50-2.00(m，8H)，2.65(br，2H)，2.70-3.00(m，3H)，3.60(br，1H)，3.74(s，3H)，6.50(d，J＝5.5Hz，1H)，6.61(dd，J＝2和8Hz，1H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，6.78(d，J＝2Hz，1H)，6.85(d，1H)，7.42(dd，J＝2和9Hz，1H)，7.76(d，J＝2Hz，1H)，8.37(d，J＝5.5Hz，1H)，8.40(d，J＝9Hz，1H)，8.72(s，1H).
實施例105反-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-[2-(2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽與實施例88相似，使用2，3-二甲氧基苯乙胺。收率25％的米黃色晶體(由甲醇/乙醚)，m.p.284℃。ISP質(zhì)譜峰位于440(M+，100％)，442(M+2H+，35％)；游離堿的1H-NMR，在CDCl3中，δ(ppm)1.85(br，4H)，2.10(br，2H)，2.30(br，2H)，2，65(br，1H)，2.96(br，4H)，3.49(br，1H)，3.85(s，3H)，3.87(s，3H)，4.80(d，1H)，6.44(d，J＝6Hz，1H)，6.85(m，2H)，7.02(m，1H)，7.35(dd，J＝2和10Hz，1H)，7.62(d，J＝10Hz，1H)，7.95(d，J＝2Hz，1H)，8.53(d，J＝6Hz，1H).
實施例106反-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(3，5-二甲氧基-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺與實施例88相似，使用3，5-二甲氧基芐胺。收率50％的白色晶體(由二氯甲烷/乙醚)，m.p.150℃。ISP質(zhì)譜峰位于426(M+，100％)，428(M+2H+，55％)；游離堿的1H-NMR，在CDCl3中，δ(ppm)1.33(br，4H)，1.99(br，4H)，3.45(br，1H)，3.73(s，6H)，3.73(s，2H)，6.36(m，1H)，6.53(d，J＝5Hz，1H)，6.55(d，2H)，6.89(d，1H)，7.41(dd，J＝2和9Hz，1H)，7.76(d，J＝2Hz)，1H)，8.31(d，J＝9Hz，1H)，8.39(d，J＝5Hz，1H).
實施例107反-N1-(3-氯-芐基)-N4-(7-氯-喹啉-4-基)-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽與實施例88相似，使用3-氯芐胺。收率50％的白色晶體(由甲醇/乙醚)，m.p.＞280℃。ISP質(zhì)譜峰位于400(M+，100％)，402(M+2H+，90％)；游離堿的1H-NMR，在CDCl3中，δ(ppm)1.25(M，4H)，2.08(br，2H)，2.23(br，2H)，2.60(br，1H)，3.49(br，1H)，3.83(s，2H)，4.90(d，1H)，6.44(d，J＝5.5Hz，1H)，7.25(m，3H)，7.35(m，1H)，7.35(dd，J＝2和9Hz，1H)，7.62(d，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝2Hz，1H)，8.51(d，J＝5.5Hz，1H).
實施例108反-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-[(2，4，6-三甲氧基-芐基]-環(huán)己烷-1，4-二胺與實施例88相似，使用2，4，6-三甲氧基芐胺。收率26％的白色晶體(由甲醇/乙醚)，m.p.271℃。ISP質(zhì)譜峰位于456(M+，100％)，458(M+2H+，35％)；游離堿的1H-NMR，在CDCl3中，δ(ppm)1.32(br，4H)，2.08(br，2H)，2.25(br，2H)，2.48(br，1H)，3.48(br，1H)，3.81(s，9H)，3.81(s，2H)，4.78(d，1H)，6.13(m，3H)，6.44(d，J＝5.5Hz，1H)，7.34(dd，J＝2和9Hz，1H)，7.60(d，J＝9Hz，1H)，7.94(d，J＝2Hz，1H)，8.51(d，J＝5.5Hz，1H).
實施例109反-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(2，4-二氯-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽與實施例88相似，使用2，4-二氯芐胺。收率53％的白色晶體(由甲醇/乙醚)，m.p.232℃。ISP質(zhì)譜峰位于434(M+，100％)，436(M+2H+，85％)；游離堿的1H-NMR，在DMSO-d6中，δ(ppm)1.23-1.50(m，4H)，1.98(br，4H)，2.48(br，2H)，3.50(br，1H)，3.60(s，2H)，6.52(d，J＝5.5Hz，1H)，6.85(d，1H)，7.41(d，J＝6.5Hz，1H)，7.42(dd，J＝2和8.5Hz，1H)，7.57(d，J＝2Hz，1H)，7.61(d，J＝6.5Hz，1H)，7.75(d，J＝2Hz，1H)，8.33(d，J＝8.5Hz，1H)，8.36(d，J＝5.5Hz，1H).
實施例110反-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(3，4-二甲氧基-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽與實施例88相似，使用藜蘆基胺。收率22％的白色晶體(由甲醇/乙醚)，m.p.＞270℃。ISP質(zhì)譜峰位于426((M+H)+，2％)；游離堿的1H-NMR，在CDCl3中，δ(ppm)1.25-1.50(m，4H)，2.10(br，2H)，2.28(br，2H)，2.60(br，1H)，3.49(br，1H)，3.80(s，2H)，3.87(s，3H)，3.90(s，3H)，4.80(d，1H)，6.44(d，J＝5.5Hz，1H)，6.84(m，2H)，6.91(d，J＝2Hz，1H)，7.35(dd，J＝2和9Hz，1H)，7.61(d，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝2Hz，1H)，8.52(d，J＝5.5Hz，1H).
實施例111反-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(2，4-二甲氧基-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽與實施例88相似，使用2，4-二甲氧基芐胺。收率20％的白色晶體(由甲醇/乙醚)，m.p.＞270℃。ISP質(zhì)譜峰位于426(M+，2％)，274(100％)，151(90％)；游離堿的1H-NMR，在DMSO-d6中，δ(ppm)1.40(m，4H)，2.00(br，4H)，2.50(br，1H)，3.48(br，1H)，3.73(s，2H)，3.75(s，3H)，3.79(s，3H)，6.50(m，3H)，6.91(d，1H)，7.24(d，J＝8Hz，1H)，7.42(dd，J＝2和9.5Hz，1H)，7.76(d，J＝2Hz，1H)，8.32(d，J＝9.5Hz，1H)，8.37(d，J＝5Hz，1H).
實施例112反-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(3，4，5-三甲氧基-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽與實施例88相似，使用3，4，5-三甲氧基芐胺。收率36％的白色晶體(由甲醇/乙醚)，m.p.＞250℃。ISP質(zhì)譜峰位于456((M+H)+，100％)，游離堿的1H-NMR，在CDCl3中，δ(ppm)1.37(br，4H)，2.15(br，2H)，2.30(br，2H)，2.70(br，1H)，3.50(br，1H)，3.80(s，2H)，3.83(s，3H)，3.88(s，6H)，4.80(d，1H)，6.44(d，J＝5.5Hz，1H)，6.58(s，2H)，7.35(dd，J＝2和10Hz，1H)，7.62(d，J＝10Hz，1H)，7.95(d，J＝2Hz，1H)，8.52(d，J＝5.5Hz，1H).
實施例113反-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(4-二甲氨基-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺三鹽酸鹽與實施例88相似，使用4-二甲氨基芐胺。收率20％的米黃色晶體(由甲醇/乙醚)，自240℃分解。ISP質(zhì)譜峰位于409((M+H)+，75％)，276(75％)；游離堿的1H-NMR，在CDC13中，δ(ppm)1.25-1.50(m，4H)，2.20(br，4H)，2.60(br，1H)，2.93(s，6H)，3.50(br，1H)，3.76(s，2H)，4.80(d，1H)，6.43(d，J＝5.5Hz，1H)，6.72(d，J＝9Hz，2H)，7.22(d，J＝9Hz，2H)，7.35(dd，J＝2和9Hz，1H)，7.61(d，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝2Hz，1H)，8.52(d，J＝5.5Hz，1H).
實施例114反-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(2，6-二氟-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽與實施例88相似，使用2，6-二氟芐胺。收率42％的白色晶體(由甲醇/乙醚)。M.p.262℃。ISP質(zhì)譜峰位于402((M+H)+，100％)，276(95％)，202(1/2(M+2H)2+；95％)；游離堿的1H-NMR，在CDCl3中，δ(ppm)1.35(m，4H)，1.75(br，1H)，2.10(br，2H)，2.25(br，2H)，2.55(br，1H)，3.49(br，1H)，3.95(s，2H)，4.84(d，br，1H)，6.44(d，J＝5.5Hz，1H)，6.70(m，2H)，7.25(m，1H)，7.35(dd，J＝2和9Hz，1H)，7.61(d，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝2Hz，1H)，8.51(d，J＝5.5Hz，1H).
實施例115反-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(2-吡啶-2-基-乙基)-環(huán)己烷-1，4-二胺三鹽酸鹽與實施例88相似，使用2-(2-氨乙基)-吡啶。收率26％的白色晶體(由甲醇/乙醚)。M.p.225℃。EI質(zhì)譜峰位于380(M+，20％)，288(20％)，259(35％)，179(85％)，93(100％)；游離堿的1H-NMR，在CDCl3中，δ(ppm)1.21-1.43(m，4H)，2.09(br，2H)，2.22(br，2H)，2.60(br，1H)，3.04(AB體系，4H)，3.50(br，1H)，4.81(d，br，1H)，6.43(d，J＝5.5Hz，1H)，6.92(d，J＝9Hz，2H)，7.21(m，2H)，7.35(dd，J＝2和9Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.95(d，J＝2Hz，1H)，8.52(d，J＝9Hz，1H)，8.55(d，J＝5.5Hz，1H).
實施例116反-N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N4-(7-氯-喹啉-4-基)-環(huán)己烷-1，4-二胺三鹽酸鹽與實施例88相似，使用(2-氨乙基)-苯并咪唑。收率22％的白色晶體(由甲醇/乙醚)。M.p.＞250℃。ISP質(zhì)譜峰位于406((M+H)+，55％)，276(50％)，224(35％)，204(1/2(M+2H)2+；100％)；游離堿的1H-NMR，d6-DMSO，δ(ppm)1.18-1.50(m，4H)，2.01(d，br，4H)，3.64(br，1H)，4.01(s，2H)，6.53(d，J＝5.5Hz，1H)，6.92(d，J＝9Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.42(dd，J＝2和9Hz，1H)，7.50(br，1H)，7.75(d，J＝2Hz，1H)，8.31(d，J＝9Hz，1H)，8.37(d，J＝5.5Hz，1H)，12.2(br，1H).
實施例117反-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-環(huán)己烷-1，4-二胺二鹽酸鹽與實施例88相似，使用色胺。收率19％的白色晶體(由甲醇/乙醚)。M.p.＞250℃。ISP質(zhì)譜峰位于((M+H)+，40％)，276(100％)；游離堿的1H-NMR，在d6-DMSO中，δ(ppm)1.12-1.50(m，4H)，1.99(br，4H)，3.08-3.64(m，4H)，4.42 (m，2H)，6.51(d，J＝5.5Hz，1H)，6.88-7.12(m，3H)，6.72(d，J＝9Hz，2H)，7.17(d，J＝2Hz，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，7.42(dd，J＝2和9Hz，1H)，7.52(d，J＝7.5Hz，1H)，7.76(d，J＝2Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.36(d，J＝5.5Hz，1H)，10.80(s，br，1H).
前面實施例中使用的中間體部分按照已知的且公開的方法或按照下列方式制備。
實施例118(2R)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-1，2-丙烷二胺(用于實施例1的原料)將2.9g(S)-2-氨基-1-氯-N-(7-氯-喹啉-4-基)-丙烷在彈管內(nèi)在110℃/40巴下在30ml甲醇和30ml液氨中保持20小時。冷卻后，將氨小心蒸發(fā)，然后將殘余物倒入100ml飽和氯化鈉溶液中并用100ml二氯甲烷萃取兩次。將有機相在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過色譜在中性氧化鋁上用10∶1二氯甲烷/甲醇純化，然后用二氯甲烷/甲苯結(jié)晶。得到1.9g(80％)(2R)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-1，2-丙烷二胺，為白色晶體；m.p.145℃。
實施例119(S)-N2-(7-氯-喹啉-4-基)-1，2-丙烷二胺二鹽酸鹽(用于實施例2的原料)步驟1將23g L-alaninol和57.4g 4，7-二氯喹啉在150℃下在100ml1-甲基-2-吡咯烷酮中保持6小時。冷卻后，將該反應混合物倒入500ml冷2N鹽酸中并用200ml二氯甲烷萃取3次。將酸性水相用28％NaOH調(diào)至堿性，并分離出產(chǎn)物。在冰浴中攪拌30min后，濾出產(chǎn)物，然后用300ml 2-丙醇/150ml乙醇重結(jié)晶。得到51.2g(74％)(S)-2-氨基-N-(7-氯喹啉-4-基)-1-丙醇；白色晶體，m.p.225℃，[α]D＝+35°(c＝1.0，MeOH)。1H-NMR(250 MHz)，在d6-DMSO中，信號δ(ppm)1.24(d，J＝6.4Hz，3H)，3.45(m，1H)，3.58(m，1H)，3.73(m，1H)，4.87(t，J＝5.6Hz，1H)，6.53(d，J＝7Hz，1H)，6.84(d，J＝7.7Hz，1H)，7.44(dd，J＝2和9Hz，1H)，7.78(d，J＝2Hz，1H)，8.35(d，J＝7Hz，1H)，8.39(d，J＝9Hz，1H).步驟2將27.3g(S)-2-氨基-N-(7-氯-喹啉-4-基)-1-丙醇懸浮于270ml氯仿中。然后，在冰冷卻下在30分鐘內(nèi)將72ml亞硫酰(二)氯在70ml氯仿中的溶液滴加入其中，在此期間溫度應不超過25℃。然后，將該混合物在室溫下再攪拌30分鐘，然后在70℃下攪拌90分鐘。將反應混合物冷卻并蒸發(fā)，然后用甲苯處理并再次蒸發(fā)。將所得泡沫在微熱下溶于500ml乙醇中、過濾并濃縮至約300ml，此時出現(xiàn)結(jié)晶。得到31.6g(94％)的(S)-2-氨基-1-氯-N-(7-氯喹啉-4-基)-丙烷鹽酸鹽；m.p.210℃，[α]D＝+90°(c＝1.0，MeOH)。1H-NMR(250MHz)，在d6-DMSO中，信號δ(ppm)1.41(d，J＝6.5Hz，3H)，3.88-4.06(m，2H)，4.48(m，1H)，7.03(d，J＝7.3Hz，1H)，7.79(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，8.15(d，J＝2Hz，1H)，8.59(d，J＝7.3Hz，1H)，8.89(d，J＝9Hz 1H)，9.44(d，J＝8.4Hz，1H)，14.66(s，1H).步驟3將7.1g(S)-2-氨基-N-(7-氯-喹啉-4-基)-1-丙醇在氬氣下懸浮于70ml二氯甲烷中，用6.2ml三乙胺處理，然后在冰中冷卻。將3.2ml甲磺酰氯在5℃下在10min.內(nèi)滴加入其中，并將混合物微熱1小時，用70ml二氯甲烷稀釋，然后用100ml水萃取兩次。干燥和蒸發(fā)后，將該粗產(chǎn)物溶于70ml N，N-二甲基甲酰胺并在70℃下與2g疊氮化鈉-起攪拌3小時。冷卻后，將該混合物用200ml乙酸乙酯萃取兩次并用200ml水萃取兩次。將該粗產(chǎn)物通過色譜在硅膠上用乙酸乙酯純化，并用15ml熱乙酸乙酯和30ml己烷結(jié)晶。得到4.3g(55％)(S)-2-氨基-1-疊氮基-N-(7-氯喹啉-4-基)-丙烷；白色晶體，m.p.137℃，[α]D＝+130°(c＝1.0，MeOH)。1H-NMR(250 MHz)，在d6-CDCl3中，信號δ(ppm)1.41(d，J＝6.5Hz，3H)，3.49-3.65(m 2H)，3.96(m，1H)，5.00(d，J＝10Hz，1H)，6.44(d，J＝7.3Hz，1H)，7.38(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，7.68(d，J＝9Hz，1H)，7.97(d，J＝2Hz，1H)，8.56(d，J＝7.3Hz，1H).步驟4將2g(S)-2-氨基-1-疊氮基-N-(7-氯喹啉-4-基)-丙烷溶于38ml甲醇中，然后加入5.3ml三乙胺和3.8ml丙烷-1，3-二硫醇，并將此混合物在室溫下攪拌72小時。將該反應混合物蒸發(fā)并在真空中進一步干燥4小時。為進行結(jié)晶，將所得油用15ml甲苯研制。得到0.98g(54％)白色晶體，m.p.113℃。為制備鹽酸鹽，將0.5g游離堿溶于10ml丙酮中，然后用2.3ml 2N HCl處理。得到0.63g(96％)(S)-N2-(7-氯喹啉-4-基)-1，2-丙烷二胺二鹽酸鹽；白色晶體；m.p.210℃，[α]D＝+104°(c＝1.0，MeOH)。1H-NMR(250 MHz)，在d6-DMSO中，信號δ(ppm)1.38(d，J＝6.5Hz，3H)，3.16(m，1H)，3.36(m，1H)，4.51(m，1H)，7.01(d，J＝7Hz，1H)，7.76(dd，J＝2Hz和9Hz，1H)，8.52(m，3H)，8.61(d，J＝7Hz，1H)，8.97(d，J＝9Hz，1H)，9.47(d，J＝9Hz，1H)，14.7(br.s，1H).
實施例120N1-(7-氯-喹啉-4-基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺(用于實施例3-59的原料)將198g 4，7-二氯喹啉、97g 1，2-二氨基-2-甲基丙烷和101g三乙胺在1升N-甲基-2-吡咯烷酮中在150℃和氬氣氣氛下攪拌5小時。然后，在真空下蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶入1升水中。用220ml 25％鹽酸將pH調(diào)至1并將混合物用6升水稀釋，然后每次用0.5升乙酸乙酯萃取4次。接著用約900g KOH處理該透明溶液，由此將pH升至14并將該產(chǎn)物以晶體形式分離。這通過在抽吸下過濾，用約3升水漂洗以進一步純化，然后用4升乙腈重結(jié)晶純化進行。如此獲得126.7g(73％)N1-(7-氯-喹啉-4-基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺，m.p.182-184℃。1H-NMR，在CDCl3中，δ(ppm)1.25(m，2H)，1.28(s，6H)，3.08(d，J＝5Hz，1H)，6.37(d，J＝6Hz，1H)，7.37(dd，J＝2Hz和8Hz，1H)，7.76(d，J＝8Hz，1H)，7.95(d，J＝2Hz，1H)，8.51(d，J＝6Hz，1H).
實施例121(1S，2S)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-環(huán)己烷-1，2-二胺(用于實施例60-67的原料)將13.6g(1S，2S)-(+)-1，2-二氨基環(huán)己烷、23.6g 4，7-二氯喹啉和16.6ml三乙胺在150℃下在150ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中在氬氣氣氛下保持16小時。然后在0.1 Torr/80℃下蒸出大部分溶劑，并將殘余物用300ml 1.5N HCl研磨。將所得含水懸浮液用300ml二氯甲烷萃取3次，然后用濃氨水調(diào)至堿性，分離出膠塊。潷出上層清液并用400ml二氯甲烷萃取2次。將從這些萃取液中獲得的粗產(chǎn)物用二倍快速色譜在中性氧化鋁(Brockmann活性II)上用二氯甲烷和30∶1二氯甲烷/乙醇純化。由40ml二氯甲烷和60ml乙酸乙酯通過蒸餾前者結(jié)晶。收率4g(12％)的(1S，2S)-N-(7-氯-喹啉-4-基)-環(huán)己烷-1，2-二胺；m.p.160℃，，[α]D＝+129.3°(MeOH，c＝1.0)。
實施例122順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-環(huán)戊烷-1，3-二胺(用于實施例68的原料)將29.5g環(huán)戊烷-1，3-二胺二氫溴酸鹽[按照O.Diels，J.H.Blom和W.Knoll，Liebigs Ann.443，242(1925)中的描述制備]在加熱浴中在180℃下與在100ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中的19.8g 4，7-二氯喹啉和27.8ml三乙胺一起保持6小時。將冷卻的反應混合物倒入11水中，用10％KOH水溶液將混合物的pH調(diào)至7。將混合物先用5部分0.5l乙酸乙酯萃取，然后用KOH將pH升至12，再將混合物用3部分0.5l乙酸乙酯萃取。蒸出溶劑后，后一萃取物得到29.9g粗產(chǎn)物，將該粗產(chǎn)物進一步用色譜在500g硅膠上用體積比97∶3的二氯甲烷-甲醇混合物純化。流出2.5l粗餾物(由產(chǎn)物和副產(chǎn)物的混合物組成)后，在隨后的3.75l洗脫液中，獲得幾乎純的產(chǎn)物，該產(chǎn)物蒸出溶劑后，得到黃色油，同時該產(chǎn)物本身可用于進一步的反應中。收率5.1g順-N-(7-氯-喹啉-4-基)-環(huán)戊烷-1，3-二胺。1H-NMR，在d6-DMSO中，δ(ppm)1.44(m，2H)，1.71-2.13(m，5H)，2.22(quint..J＝6.9Hz，1H)，3.34(m，1H)，3.97(m，1H)，6.46(d，J＝6Hz，1H)，7.30(d，J＝7.5Hz)，7.44(dd，J＝2Hz 和9Hz，1H)，7.77(d，J＝2Hz，1H)，8.26(d，J＝9Hz，1H)，8.39(d，J＝6Hz，1H).
實施例123順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-環(huán)己烷-1，4-二胺(用于實施例69-87的原料)步驟1反-N-(7-氯-喹啉-4-基)-4-氨基環(huán)己醇將414.2g 4，7-二氯喹啉、380g反-4-氨基-環(huán)己醇鹽酸鹽和255g三乙胺在1.05l1-甲基-2-吡咯烷酮中在氬氣氣氛下加熱回流過夜。該反應混合物冷卻后，在攪拌和冷卻下將3.81水和380ml 28％氫氧化鈉溶液加入其中。將分離的反應產(chǎn)物抽濾，用水洗滌至洗滌水為中性，然后在100℃/12毫巴下干燥。收率491g(84.9％)的反-N-(7-氯喹啉-4-基)-氨基環(huán)己醇。步驟2反-N-(7-氯-喹啉-4-基)-4-甲烷磺酰氧基-環(huán)己胺將447ml甲烷磺酰氯在用冰浴冷卻下在20分鐘內(nèi)滴加入在6.1l二氯甲烷中的1157g反-N-(7-氯-喹啉-4-基)-4-氨基環(huán)己醇和868ml三乙胺的混合物中。瞬間形成透明溶液后，產(chǎn)物開始分離，2小時后，將混合物過濾并將濾液蒸發(fā)至干燥。將濾渣和蒸發(fā)殘余物合并，在8l水中研制。將該混合物再次過濾，進一步用8l水洗滌，接著用4l異丙醇洗滌，并將獲得的產(chǎn)物在50℃/12毫巴下干燥。產(chǎn)量2028g(90％)的反-N-(7-氯-喹啉-4-基)-4-甲烷磺酰氧基-環(huán)己胺，m.p.154-159℃。步驟3順-N-(7-氯-喹啉-4-基)-環(huán)己基-1，4-二胺將433g反-N-(7-氯-喹啉-4-基)-4-甲烷磺酰氧基-環(huán)己胺在80℃下與在2.16l N，N-二甲基甲酰胺中的80.7g疊氮化鈉反應10小時。冷卻至室溫后，將2.36l乙酸乙酯和2l水順序加入其中，通過加入28％氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至9，并使相靜置分離。將水相每次用0.5l乙酸乙酯再反萃取7次。將收集的乙酸乙酯萃取物合并蒸發(fā)。加入0.5l正己烷后，將蒸發(fā)的殘余物結(jié)晶。將該結(jié)晶物抽濾并在40℃/12毫巴下干燥。如此獲得的粗產(chǎn)物(256g)除18％的消除產(chǎn)物和7％的未反應反-N-(7-氯喹啉-4-基)-4-甲烷磺酰氧基-環(huán)己胺外，含78％的反-N-(7-氯-喹啉-4-基)-4-疊氮基-環(huán)己基胺(相當于192g，53％)。
將220g此粗產(chǎn)物懸浮于2.5l異丙醇中。將203ml三乙胺、7.24ml 1，3-丙烷二硫醇和54.8g硼氫化鈉連續(xù)加入其中，并在攪拌下溫熱混合物至40℃。16小時后，再加入54.5g硼氫化鈉?？偣卜磻?0小時后，將該混合物用冰浴冷卻并慢慢加入180ml冰醋酸使過量氫化物分解。當不再放出氫氣后，將反應混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)。然后，將0.3l甲醇加入其中并將該混合物再次蒸發(fā)。每次與0.3l甲醇一起蒸發(fā)，重復蒸發(fā)五次。然后，將殘余物溶入3l3N氫氧化鈉溶液中，每次用1l二氯甲烷萃取3次，然后將合并的二氯甲烷相用1.5l水萃取，并通過加入約2l1N鹽酸將水相的pH值調(diào)至7。在保持此pH下用2l水/稀鹽酸重復萃取兩次。合并水相萃取物后，用28％的氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至12-13，將產(chǎn)物用1l乙酸乙酯萃取3次。蒸發(fā)出純?nèi)軇┖?，最后得?28g的結(jié)晶順-N-(7-氯-喹啉-4-基)-環(huán)己基-1，4-二胺，并可在不進一步純化下使用?？捎眉状?乙醚重結(jié)晶(在50ml甲醇和400ml乙醚中由32g粗產(chǎn)物得到20.6g)；m.p.139-140℃1H-NMR，在DMSO-d6中，δ(ppm)1.65(m，6H)，1.89(m，2H)，3.05(m，1H)，3.60 (m，1H)，3.75(m，2H)，6.50 (d，J＝6.5Hz.1H).6.84 (d.J＝7Hz，1H)，7.44(dd，J＝2Hz和8.5Hz，1H)，7.78(d，J＝2Hz，1H)，8.38(d，J＝6.5Hz，1H)，8.42(d，J＝8.5Hz，1H).
實施例1244-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-環(huán)己酮(用于實施例88-177的原料和類似物)
將13.6g反-4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-環(huán)己醇(實施例123，步驟1)溶于100ml二甲亞砜和68ml三乙胺中，并在氬氣下冷卻至+10℃。滴加入25.5g三氧化硫吡啶配合物在100ml二甲亞砜中的溶液，滴加方式應使內(nèi)部溫度不超過+15℃。進一步攪拌90分鐘后，快速滴加入800ml水。獲得的乳液在+10℃下劇烈攪拌后變?yōu)榭蛇^濾的懸浮液。將過濾物質(zhì)用乙醇-乙醚重結(jié)晶。產(chǎn)量10.1g(75％)的米黃色晶體；分解溫度.195℃。EI質(zhì)譜峰位于274(M+，65％)，217(100％)；1H-NMR，在DMSO-d6中，δ(ppm)1.85(m，2H)，2.25(m，4H)，2.60(m，2H)，4.06，(m，1H)，6.68(d，J＝7.5Hz，1H)，7.05(d，J＝9Hz，1H)，7.46(dd，J＝2和10Hz，1H)，7.79(d，J＝2Hz，1H)，8.36(d，J＝10Hz，1H)，8.44(d，J＝9Hz，1H).
上面描述的任何化合物可按本身已知的方式作為活性組分配料得到下列組成的藥物制劑1.500mg片劑活性組分 500mg乳糖粉末 149mg聚乙烯吡咯烷酮15mg磺基丁二酸二辛酯鈉1mg羧甲基淀粉鈉 30mg硬脂酸鎂 5mg700mg2.50mg片劑活性組分 50mg乳糖粉末 50mg
微晶纖維素82mg羧甲基淀粉鈉 15mg200mg3.100mg膠囊活性組分 100.0mg乳糖粉末 104.7mg玉米淀粉 70.0mg羥丙基甲基纖維素 10.0mg磺基丁二酸二辛酯鈉0.3mg滑石 12.0mg硬脂酸鎂 3.0mg300.0mg4.500mg栓劑活性組分 500mg栓劑基料 ad2000mg5.100mg軟明膠膠囊活性組分 100mg中等鏈甘油三酯300mg400mg
權(quán)利要求
1.一種如下通式I的N1-芳烷基-N2-喹啉-4-基-二胺衍生物及通式I的堿性化合物的可藥用的鹽
其中R1表示鹵素或三氟甲基；R2表示氫、鹵素或三氟甲基；A表示
或(C5-C6)-環(huán)亞烷基；n表示1至4；R3和R4各自獨立地表示氫或甲基；p表示0-3和B表示芳基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中p表示1-3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中芳基表示苯基或取代苯基，其中取代基個數(shù)優(yōu)選為1-3，取代基選自鹵素、羥基、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基、氰基、二低級烷氨基或其N-氧化物、苯氧基、苯基或甲硫基，或其中芳基表示萘基、苯并[1，3]二醇或具有1或2個雜原子，特別是N和/或O的雙環(huán)芳雜環(huán)，例如吡啶基、喹啉基或呋喃基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任何一項的化合物，其中R1表示氯，R2表示氫，p表示1或2，A表示-CH2C(CH3)2-，B表示單-、二-或三取代苯環(huán)。
5.N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(3-氯-芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺、N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺、N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(2-羥基-3-甲氧基-芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺、N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(2-羥基-5-甲氧基-芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺、N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(4-羥基-3-甲氧基-芐基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺、反-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-乙基]-環(huán)己烷-1，4-二胺、順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(4-甲氧基-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺、反-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(4-二甲氨基芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺和反-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(2，6-二氟-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至3任何一項的化合物，其中R1表示氯、R2表示氫、p表示1、A表示環(huán)己烷-1，2-二基或環(huán)己烷-1，4-二基和B表示未取代或單取代或二取代苯環(huán)。
7.(1S，2S)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(芐基)-環(huán)己烷-1，2-二胺、(1S，2S)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(4-氯芐基)-環(huán)己烷-1，2-二胺、(1S，2S)-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N2-(4-二甲氨基芐基)-環(huán)己烷-1，2-二胺、順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(4-二甲氨基芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺、順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺、順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(3-氯芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺、順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(2-羥基-4-甲氧基-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺、順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(3，5-二甲氧基-芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺、順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(4-甲硫基芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺、順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(4-二乙氨基芐基)-環(huán)己烷-1，4-二胺和順-N1-(7-氯-喹啉-4-基)-N4-(聯(lián)苯-4-基-甲基)-環(huán)己烷-1，4-二胺。
8.一種特別用于治療或預防瘧疾的藥物，含一種或多種權(quán)利要求1-7任何一項的化合物和治療上的惰性賦形劑。
9.一種制造權(quán)利要求1-7任何一項的化合物的方法，該方法包括a)將如下通式的Schiff堿還原
其中取代基具有權(quán)利要求1中描述的含義，或b)使如下通式的胺
與如下通式的化合物反應X-(CH2)p-B IV其中X表示離去基團，其它取代基具有權(quán)利要求1中描述的含義，或c)使如下通式的化合物
與如下通式的胺反應H2N-(CH2)p-B VI其中所有取代基具有權(quán)利要求1中描述的含義，或d)使如下通式的酮或醛與通式VI的胺和還原劑反應，
其中Y表示
或氧代-(C5-C6)-環(huán)烷基，R1和R2具有權(quán)利要求1中描述的含義，和e)若需要，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7任何一項的化合物，其中它們根據(jù)權(quán)利要求9的方法或其等價方法制備。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-7任何一項的化合物，用作治療活性物質(zhì)，特別是抗瘧疾的活性物質(zhì)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-7任何一項的化合物特別用于治療或預防瘧疾，或生產(chǎn)相應的藥物的用途。
13.如上描述的本發(fā)明。
全文摘要
公開了用作治療活性物質(zhì),特別是用作抗瘧疾的活性物質(zhì)的通式Ⅰ的N
文檔編號A61K31/47GK1202155SQ96198358
公開日1998年12月16日 申請日期1996年11月7日 優(yōu)先權(quán)日1995年11月16日
發(fā)明者W·霍海茲, R·馬斯凱德里 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司