專利名稱：：含有達(dá)非那新的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及達(dá)非那新及其藥學(xué)上能接受的鹽的藥物劑型。達(dá)非那新為(S)-2-{1-〔2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基〕-3-吡咯烷基}2，2-二苯基乙酰胺，并在歐洲專利N°0388054(實(shí)施例1B和8)中公開，被稱作為3-(S)-(-)-(1-氨基甲?；?1，1-二苯基甲基)-1-〔2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基〕吡咯烷。已指出其可用于治療尿失禁和腸激惹綜合征，其結(jié)構(gòu)式如下臨床研究表明達(dá)非那新的主要代謝產(chǎn)物為以下的3′-羥基衍生物與達(dá)非那新比較，似乎其代謝產(chǎn)物對毒堿M3受體的選擇性比對M1受體的選擇性低6倍，因此代謝產(chǎn)物很可能比達(dá)非那新更多地產(chǎn)生不希望的副作用如口干，意識模糊，視力模糊。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在系統(tǒng)循環(huán)中使達(dá)非那新及其藥學(xué)上能接受的鹽釋放到較低的胃腸道部份(Lowergastrointestinaltract)(例如持續(xù)釋放劑型)產(chǎn)生達(dá)非那新與代謝產(chǎn)物之間較大的比例。從而增加了達(dá)非那新的生物利用度，很可能使不希望的副作用減到最小。這是出人意外的，因?yàn)樵谡Ｇ闆r下，較慢的釋放速率導(dǎo)致較慢釋放至肝酶，并使給予的藥物得到較大程度的代謝。因此，根據(jù)本發(fā)明提供的藥物劑型適合于患者的胃腸道給藥，包括達(dá)非那新或其藥學(xué)上能接受的鹽，和藥學(xué)上能接受的輔料，稀釋劑或載體；其特征在于該劑型適合于將至少10％重量的達(dá)非那新或其藥學(xué)上能接受的鹽投遞到患者的較低的胃腸道部分。本發(fā)明的劑型可以是持續(xù)的或延時的釋放形式，并因此在將該劑型施用患者之后的持續(xù)時期內(nèi)或以后，使達(dá)非那新或其藥學(xué)上能接受的鹽釋放到患者的胃腸道。然而，當(dāng)將劑型作直腸給藥時，可采用常規(guī)的直腸劑型?！拜^低的胃腸道部分”的意思是指回盲腸接點(diǎn)和直腸之間的胃腸道部分?！盎颊摺敝饕侵溉祟惖幕颊?，雖然本發(fā)明的制劑可以用于治療非人類的動物。優(yōu)選本發(fā)明的劑型適合于將至少25％，更優(yōu)選地將50％重量的達(dá)非那新或其藥學(xué)上能接受的鹽投遞到較低的胃腸道部分。優(yōu)選服藥后4小時，不超過90％重量的達(dá)非那新或其藥學(xué)上能接受的鹽被釋放；更優(yōu)選服藥后8小時，不超過90％重量的達(dá)非那新或其藥學(xué)上能接受的鹽被釋放，最優(yōu)選服藥后16小時，不超過90％重量的達(dá)非那新或其藥學(xué)上能接受的鹽被釋放。考慮用USPXX11p1578中所描述的裝置1體外再造胃腸道內(nèi)的狀況，該裝置具有40目(381μm孔徑)的籃子，100rpm的轉(zhuǎn)速，溶出介質(zhì)為37℃時水。因此本發(fā)明的持續(xù)釋放的劑型可以定義為適合于患者胃腸道給藥的，包含達(dá)非那新或其藥學(xué)上能接受的鹽，和藥學(xué)上能接受的輔料、稀釋劑或載體的藥物劑型；其特征在于該劑型適合于USPXX11，p1578中所描述的，具有40目(381μm孔徑)藍(lán)子的，轉(zhuǎn)速為100rpm和溶出介質(zhì)為37℃水的裝置1中，在持續(xù)時期內(nèi)釋放達(dá)非那新或其藥學(xué)上能接受的鹽。特定的口服劑型包括(a)其中達(dá)非那新或其藥學(xué)上能接受的鹽被包埋在基質(zhì)中，通過擴(kuò)散或侵蝕藥物可從該基質(zhì)中釋放出來的那些劑型；(b)其中達(dá)非那新或其藥學(xué)上能接受的鹽存在于微粒核心的那些劑型；(c)其中有非滲透性涂層的那些劑型，其中所述涂層具有一種孔徑，通過孔徑釋放達(dá)非那新或其藥學(xué)上能接受的鹽；(d)其中有低水溶性涂層的那些劑型；(e)其中有半透性的涂層的那些劑型；(f)其中達(dá)非那新以離子交換樹脂的復(fù)合物的形式存在的那些劑型；(g)在胃腸道的特定位點(diǎn)達(dá)非那新從脈沖裝置中釋放的那些劑型。顯然，本領(lǐng)域的技術(shù)人員都明白達(dá)到持續(xù)釋放的上述劑型可以聯(lián)合使用例如含有活性化合物的基質(zhì)可以形成多微粒子和/或用帶孔非滲透性的涂層涂布。依次論述每個類型(a)在基質(zhì)系統(tǒng)中，優(yōu)選使活性化合物被包埋或分散到阻礙活性化合物釋放到水性環(huán)境中的另一種材料的基質(zhì)中，合適的基質(zhì)材料包括羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素。根據(jù)本發(fā)明的基質(zhì)的配方優(yōu)選包含高分子量(即85,000-95,000質(zhì)量單位)的羥丙基甲基纖維素。(b)在多微粒核心中，活性化合物存在于含有輔料、稀釋劑或載體的許多顆粒中。合適的輔料、稀釋劑和載體包括微晶纖維素(優(yōu)選50μm大小的顆粒)和乳糖(優(yōu)選具有相當(dāng)于110目(137.5μm孔徑)的顆粒)。典型地，混合成分形成一種濕的材料，這種材料被擠壓成球狀形成帶孔的小球，然后干燥。(c)非滲透性涂層被應(yīng)用于含有活性化合物的片劑?！胺菨B透性”的意思是指在制劑預(yù)期的釋放期間，活性物質(zhì)沒有穿過涂層發(fā)生明顯的運(yùn)轉(zhuǎn)。合適的材料包括成膜多聚物和臘〔例如熱塑多聚物如聚(乙烯-乙酸乙烯酯)，聚(氯乙烯)，乙基纖維素和醋酸纖維素〕，涂層厚度優(yōu)選大于100μm?？籽劭赏ㄟ^鉆孔形成，或如果涂層制劑是圓錐形的，可通過切割掉頂部尖端形成孔眼。(d)低水溶性涂層包括聚合物。這種聚合物的溶解度是pH-依賴性的，例如在pH＜5時實(shí)際上不溶解(所以在胃中不發(fā)生溶解)，pH＞5時，則水溶。優(yōu)選的pH敏感的聚合物包括紫膠，鄰苯二甲酸酯衍生物(包括鄰苯二甲酸醋酸纖維素酯，鄰苯二甲酸聚乙酸乙烯酯)，聚丙烯酸衍生物和乙酸乙烯基酯和巴豆酸共聚物。(e)半透膜涂層允許活性化合物穿過膜或通過膜中充滿液體的孔擴(kuò)散。適合的半透膜涂層材料包括聚合物如纖維素酯或纖維素醚和丙烯酸聚合物。優(yōu)選的半透膜材料包括乙基纖維素，醋酸纖維素和醋酸纖維素丁酯。(f)達(dá)非那新的樹脂酸鹽可通過用達(dá)非那新的酸加成鹽處理陰離子交換樹脂小球(例如聚苯乙烯磺酸鈉)的方法制備。(g)脈沖裝置能在胃腸道的不同點(diǎn)釋放藥物。這種作用取決于引發(fā)釋放的滲透壓(見USPatentN°3,952,741)或取決于因pH改變或微生物的降解而引起的聚合物材料的侵蝕。合適的聚合物材料包括果膠〔Rubinsteinetal，1991，果膠鹽作為結(jié)腸的釋放系統(tǒng)，Proceed.IternSymp.ControlRel.Bioact.Mater.〕，異丁烯酸鹽-半乳甘露聚糖〔Lehmanetal，1991，異丁烯酸鹽-半乳甘露聚糖涂層用于結(jié)腸特殊藥物釋放，出處同上〕，含有偶氮鍵的物質(zhì)〔Kopeckovaetal，1991，生物粘合劑聚合物用于結(jié)腸特殊藥物的釋放，出處同上〕，軟骨素〔Sintovetal，1991，用改進(jìn)的插套管狗模型結(jié)腸給予消炎痛，出處同上〕，葡聚糖水凝膠〔Bronstedetal，1993，控制藥物釋放到結(jié)腸的新型水凝膠系統(tǒng)，出處同上〕，異丁烯酸共聚物〔Siefkeetal，1993，β-環(huán)糊精基質(zhì)膜用于結(jié)腸特殊藥物的釋放，出處同上〕，和直鏈淀粉〔Milojeviketal，直鏈淀粉涂層小球用于結(jié)腸特殊藥物釋放的體內(nèi)外評價，出處同上〕。胃腸道特殊位點(diǎn)的釋放也可用多層片劑〔Gazzanigaetal，1993，時間依賴口服釋放系統(tǒng)用于結(jié)腸特殊釋放，同上〕或膠囊中的水凝膠管塞〔Binnsetal，無pH-依賴的PEG水凝膠提供脈沖藥物釋放的應(yīng)用。〕達(dá)到目的。優(yōu)選在本發(fā)明的劑型中，達(dá)非那新為其氫溴酸鹽的形式(當(dāng)達(dá)非那新以離子交換樹脂復(fù)合物存在時除外)。優(yōu)選的口服制劑為高分子量的羥丙基甲基纖維素基質(zhì)與無水磷酸氫二鈣和硬脂酸鎂一起制成的主要含有達(dá)非那新氫溴酸鹽的片劑。該片劑可以用常規(guī)方法著色。優(yōu)選羥丙基纖維素構(gòu)成片劑重量的56-58％，硬脂酸鎂大約構(gòu)成片重的1％，達(dá)非那新氫溴酸鹽和無水磷酸氫二鈣組成平衡。根據(jù)被釋放的劑量，達(dá)非那新氫溴酸鹽的含量范圍可為4mg54mg/片。這樣的片劑適合于每天給藥一次。優(yōu)選本發(fā)明的劑型適合于口服給藥，而且也適合于直腸給藥，直腸栓劑配方可以用常規(guī)方法將活性成分分散到硬化油或蠟中來制備。另一個方面，本發(fā)明提供了治療腸激惹綜合征或尿失禁的方法，該方法包括達(dá)非那新或其藥學(xué)上能接受的鹽被釋放到患者較低的胃腸道部分以滿足這種治療的需要。將本發(fā)明的劑型給予需要這種治療的患者的胃腸道來實(shí)施該方法。通過下面的實(shí)施例闡明本發(fā)明，這些例子中采用以下材料MethocelTMK4M一種高分子量的羥丙基甲基纖維素，分子量的平均數(shù)為89,000。在USP中將其歸入2208，2％的水溶液達(dá)到正常粘度4000cps。其甲氧基的含量為19-24％，羥丙基的含量為7-12％；MethocelTME4M一種高分子量的羥丙基甲基纖維素，分子量的平均數(shù)為93,000。在USP中將其歸入2910，2％的水溶液達(dá)到正常粘度4000cps。其甲氧基的含量為28-30％，羥丙基的含量為7-12％；MethocelTMK100LV一種低分子量的羥丙基甲基纖維素。在USP中被歸入2208，2％水溶液有正常粘度100cps。其甲氧基的含量為19-24％，羥丙基的含量為7-12％；KlucelEFTM為羥丙基纖維素，分子量的平均數(shù)為60,000；EthocelTM為乙基纖維素；AvicelTMPH101為微晶纖維素，平均顆粒大小為50μm；正規(guī)乳糖(Lactoseregular)為顆粒大小相當(dāng)于110目(孔徑137.5μm)的乳糖；LactoseFastF10TM為噴霧干燥的乳糖；和EmcomPressTM為磷酸氫二鈣(無水)。Aerosil200為膠態(tài)的無水硅膠。實(shí)施例1(比較用)快速釋放基質(zhì)片劑</tables>將MethocelK4M，K100LVpremium，達(dá)非那新和Fast-flolactose在有渦輪推動的混合器中混和10分鐘，然后將混合物用30目(500μm孔徑)的篩子過篩，再進(jìn)一步混和10分鐘。將硬脂酸鎂過30目(500μm孔徑)篩，加入上述混合物，進(jìn)一步混和5分鐘，然后將混合物置于安裝8mm標(biāo)準(zhǔn)凸圓形沖模的壓片機(jī)上壓制1250片。實(shí)施例2中速釋放基質(zhì)片</tables>將MethocelK4M，E4M，達(dá)非那新和Fastflolactose在一個合適的混合器中混和10分鐘，然后將混合物用30目(500μm孔徑)的篩子過篩，再進(jìn)一步混和10分鐘。將硬脂酸鎂過30目(500μm孔徑)篩，加入上述混合物中，再進(jìn)一步混和5分鐘。然后將混合物置于安裝8mm標(biāo)準(zhǔn)的凸圓形沖模的壓片機(jī)上壓制1250片。實(shí)施例3慢速釋放基質(zhì)片</tables>將MethocelK4M，達(dá)非那新和無水磷酸氫二鈣在一個有渦輪推動的混合器中混和10分鐘，然后將混合物用30目(500μm孔徑)的篩子過篩，加入上述混合物中再進(jìn)一步混和5分鐘。然后將混合物置于安裝8mm標(biāo)準(zhǔn)的凸圓形沖模的壓片機(jī)上壓制1250片。實(shí)施例4包衣核心微球膠囊(a)非包衣微球心的制備</tables>將AvicelPH101，lactoseregular，達(dá)非那新和富馬酸在一個Apex2L朝上開口的Y錐形混合器中混和10分鐘。然后將混合物用30目(500μm孔徑)的篩子過篩，再次混和10分鐘。加入純水形成經(jīng)得起擠壓的濕材。生成的濕材用NicaE140擠壓機(jī)(1mm篩孔)擠壓，用Caleva成形器團(tuán)成球狀形成微球。然后在溫度為50℃的干燥床上干燥1小時以除去過量的濕氣。(b)最后劑型的制備</tables>注入白色的2號大小的明膠膠囊殼將乙酸乙酯和異丙醇置于一個合適的容器中攪拌確保徹底混合。向該混合物中加入KlucelEF和乙基纖維素N10，將該溶液攪拌直至完全溶解。將未包衣的微球加入一個流動床包衣器，在入口溫度40℃時，將微球用含有羥丙基纖維素EF和乙基纖維素N10的溶液包衣，包衣完后，將微球于床溫大約50℃時干燥10分鐘，給藥前將包過衣的小球裝入膠囊殼。實(shí)施例5離子交換樹脂劑型將乙二胺四乙酸二鈉和聚苯乙烯磺酸鈉懸浮于水中。然后將懸浮液在攪拌下加熱到50℃。向懸浮液中加入達(dá)非那新氫溴酸鹽，進(jìn)一步將該懸浮液于50℃攪拌2小時。然后將生成的達(dá)非那新聚苯乙烯磺酸鹽濾出，洗滌至無溴化物離子。然后將達(dá)非那新樹脂酸鹽在25℃的真空條件下干燥約16小時。實(shí)施例6(比較用)即時釋放膠囊7.5mg將1467.2克的乳糖加入所有的達(dá)非那新氫溴酸鹽中，在一個Aper8L上開口雙錐形滾轉(zhuǎn)式混合器中混合20分鐘。然后用Fitz-粉碎機(jī)(高速前進(jìn)重錘型)通過1毫米篩粉碎，該粉碎機(jī)用剩下的乳糖(4800.0克)洗滌，然后將此洗滌所得乳糖，Aerosil200和玉米淀粉加到預(yù)先混合好的達(dá)非那新氫溴酸鹽/乳糖中，再在加氏28L雙錐形滾轉(zhuǎn)式混合器中混合20分鐘。然后將此混合物用Fitz-粉碎機(jī)(低速前進(jìn)刀式)通過1毫米篩粉碎，再用28L混合器進(jìn)一步混合20分鐘。然后加入硬脂酸鎂(88.88克)，用28L混合器繼續(xù)混合5分鐘。將最后的混合物用Zanasi膠囊填裝機(jī)裝入2號大小的硬膠囊殼中。實(shí)施例7體外釋放速率的測定溶出方法實(shí)施例1-4中制劑的溶出是采用一個旋轉(zhuǎn)籃式裝置(裝置1，USPXX11，p.1578)進(jìn)行的。將制劑置于籃式裝置(40目，381μm孔徑)中，以轉(zhuǎn)速100rpm，在37±0.5℃的900ml水中進(jìn)行。在指定的間隔時間內(nèi)，每10ml等分試樣從溶出介質(zhì)表面和距容器壁不少于1厘米的籃子頂端之間的中間區(qū)域的溶出器中排出，最初流出的7ml溶液棄去，隨后接收的溶液轉(zhuǎn)入HPLC小瓶，待后分析。實(shí)施例5的劑型中達(dá)非那新的釋放速率可根據(jù)USPXX11裝置4(p.1794)進(jìn)行測定。采用流速250ml/小時在37℃下用下列pH評定釋放速率0-1小時pH1.5；1-2小時pH2.5；2-3.5小時pH4.5；3.5-5小時pH6.9；5-24小時pH7.2。實(shí)施例6劑型的溶出用一個旋轉(zhuǎn)的籃式裝置(裝置1，USPXX11，p1578)進(jìn)行。將制劑置于籃子(40目，孔徑381μm)中，以轉(zhuǎn)速100rpm，在37℃±0.5℃的900ml的水中進(jìn)行。在指定的間隔時間內(nèi)，每20ml等分溶出的介質(zhì)從溶出介質(zhì)的表面和距容器壁不少于1厘米的籃頂之間的中間區(qū)域排出。將溶出物過濾(0.45μm，Acrodisc)，初濾液5ml棄去，將隨后的5ml濾液在HPLC分析前用1∶1(v/v)水/甲醇稀釋到25ml。分析對實(shí)施例1-5的劑型，用BDSHypersilC-18柱進(jìn)行HPLC測定，所用的流動相為pH3.5的0.03M的正磷酸二氫鉀水/甲醇液(1000∶800v/v)，在37℃時流速為1.5ml/分，樣品量為20μl。通過激發(fā)波長288nm(狹縫寬18nm)和發(fā)射波長320nm(狹縫寬18nm)的熒光檢測。對實(shí)施例6的劑型用NovapackC18柱進(jìn)行HPLC測定。流動相為含有pH6的0.2％v/v乙胺的0.01M的乙酸鈉水溶液/甲醇/乙腈(45∶54∶1，v/v/v)，流速1.0ml/分。樣品量50μl。在230nm處用紫外光譜檢測。結(jié)果實(shí)施例1的劑型(比較用)時間(小時)％釋放(范圍)165(52-81)280(72-92)491(87-96)實(shí)施例2的劑型時間(小時)％釋放(范圍)141(38-46)477(73-81)895(94-96)實(shí)施例3的劑型時間(小時)％釋放(范圍)16(5-7)842(36-44)1667(59-70)實(shí)施例4的劑型時間(小時)％釋放(范圍)111(9-15)458(50-70)898(95-103)實(shí)施例5的劑型時間(小時)％釋放(范圍)111(10-12)225(24-27)655(51-59)1279(77-82)1890(89-91)2494(93-95)實(shí)施例6的劑型(比較用)時間(小時)％釋放0.25940.5990.7598實(shí)施例8臨床藥物動力學(xué)研究假定持續(xù)釋放劑型與即時釋放劑型進(jìn)行比較，則可采用四種途徑，多劑量交叉研究法來研究達(dá)非那新及其3′-羥基代謝物的生物利用度。13例正常男性接受實(shí)施例1-3制劑6天(odeachfor6days？)，以及每天3次接受實(shí)施例6制劑。每個研究周期的給藥的最后一天的24小時內(nèi)接受藥物和代謝物血漿樣品的測定，從而得到藥物和代謝物的藥物動力學(xué)參數(shù)(24小時內(nèi)的濃度-時間曲線，AUC，最大濃度，給藥后24小時的濃度)。下表顯示持續(xù)釋放劑型對即時釋放膠囊的達(dá)非那新和代謝物的AUC值(AUC達(dá)非那新∶AUC代謝物)之比及達(dá)非那新(Frel達(dá)非那新)和代謝物(Frel代謝物)的相對生物利用度。達(dá)非那新和代謝物的AUC值之比和即時釋放膠囊中達(dá)非那新和代謝物的相對生物利用度(Frel)na＝不適用這些數(shù)據(jù)表明根據(jù)本發(fā)明當(dāng)達(dá)非那新以持續(xù)釋放劑型給藥時，達(dá)非那新較代謝物的相對生物利用度為高。權(quán)利要求1.適合于患者胃腸道給藥的藥物劑型，包含達(dá)非那新或其藥學(xué)上能接受的鹽和藥學(xué)上能接受的輔料、稀釋劑或載體；其特征在于該劑型適合于將至少10％重量的達(dá)非那新或其藥學(xué)上能接受的鹽投遞到患者較低的胃腸道部分。2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的劑型，該劑型適合于將至少50％重量的達(dá)非那新或其藥學(xué)上能接受的鹽投遞到較低的胃腸道部分。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2中所述的劑型，該劑型適合于在給患者施用該劑型的持續(xù)期間內(nèi)或持續(xù)期間后將達(dá)非那新或其藥學(xué)上能接受的鹽釋放到患者的胃腸道。4.根據(jù)權(quán)利要求3中所述的劑型，其中不超過90％重量的達(dá)非那新或其藥學(xué)上能接受的鹽于給藥后4小時被釋放。5.根據(jù)權(quán)利要求4中所述的劑型，其中不超過90％重量的達(dá)非那新或其藥學(xué)上能接受的鹽于給藥后8小時被釋放。6.根據(jù)權(quán)利要求5中所述的劑型，其中不超過90％重量的達(dá)非那新或其藥學(xué)上能接受的鹽于給藥后16小時被釋放。7.一種適合于向患者胃腸道給藥的藥物劑型，包含達(dá)非那新或其藥學(xué)上能接受的鹽和藥學(xué)上能接受的輔料、稀釋劑或載體；其特征在于該劑型適合于在USPXXII，p.1578中描述的裝置1中在持續(xù)時期內(nèi)釋放達(dá)非那新或其藥學(xué)上能接受的鹽，該裝置具有40目(381μm孔徑)的籃子，轉(zhuǎn)速為100rpm，溶出介質(zhì)為37℃時水。8.根據(jù)權(quán)利要求7中所述的劑型，其中不超過90％重量的達(dá)非那新或其藥學(xué)上能接受的鹽在4小時后被釋放。9.根據(jù)權(quán)利要求7中所述的劑型，其中不超過90％重量的達(dá)非那新或其藥學(xué)上能接受的鹽在8小時后被釋放。10.根據(jù)權(quán)利要求7中所述的劑型，其中不超過90％重量的達(dá)非那新或其藥學(xué)上能接受的鹽在16小時后被釋放。11.根據(jù)前面的權(quán)利要求中的任何一項(xiàng)所述的劑型，其中達(dá)非那新是以其氫溴酸鹽的形式存在。12.根據(jù)前面的權(quán)利要求中的任何一項(xiàng)所述的劑型，適合于口服給藥。13.根據(jù)前面的權(quán)利要求中的任何一項(xiàng)所述的劑型，其中達(dá)非那新或其藥學(xué)上能接受的鹽是被包埋于一種基質(zhì)中，通過擴(kuò)散藥物從該基質(zhì)中釋放出來。14.根據(jù)前面的權(quán)利要求中的任何一項(xiàng)所述的劑型，其中基質(zhì)材料是高分子量的羥丙基甲基纖維素。15.根據(jù)權(quán)利要求1-11中的任何一項(xiàng)所述的劑型，該劑型適合于直腸給藥。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的劑型，該劑型是一種栓劑。17.權(quán)利要求14所限定的劑型的生產(chǎn)方法，包括將達(dá)非那新或其藥學(xué)上能接受的鹽與羥丙基甲基纖維素混合。18.治療腸激惹綜合征或尿失禁的方法，包括將達(dá)非那新或其藥學(xué)上能接受的鹽釋放到需要這種治療的患者的較低的胃腸道部分。19.根據(jù)權(quán)利要求18中所述的方法，包括將權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)所述的劑型施用給需要這種治療的患者的胃腸道。全文摘要本發(fā)明提供了一種適合給予患者胃腸道的藥物劑型,該劑型包括達(dá)非那新或其藥學(xué)上能接受的鹽和藥學(xué)上能接受的輔料、稀釋劑或載體,其特征在于該劑型適合于至少10%重量的達(dá)非那新或其藥學(xué)上能接受的鹽釋放到患者的較低的胃腸道部分。該劑型使不希望的副作用減到最小,并增加達(dá)非那新的生物利用度。文檔編號A61P13/02GK1195984SQ96196977公開日1998年10月14日申請日期1996年8月21日優(yōu)先權(quán)日1995年9月15日發(fā)明者T·F·多蘭,M·J·胡夫雷,D·J·尼科爾斯申請人:輝瑞研究及發(fā)展公司