專利名稱：一種酮咯酸氨丁三醇注射液的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種酮咯酸氨丁三醇的注射液及其制備方法。
背景技術：
酮咯酸氨丁三醇(K etorolac Tromethamine)是由美國Syntex公司開發(fā)的酮咯酸衍生物，并于1990年在意大利首先上市，為非留體抗炎藥，能有效抑制前列腺素(PG)合成，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱及抑制血小板聚集作用。其鎮(zhèn)痛作用強度近似阿司匹林，肌注后鎮(zhèn)痛作用近似中等量嗎啡，但沒有嗎啡抑制呼吸和成癮的缺點，口服和注射均有效。臨床適用于需要阿片水平鎮(zhèn)痛的急性較嚴重疼痛的短期治療，通常用于手術后鎮(zhèn)痛，不適用于輕度或慢性疼痛。國外的制劑處方(主要處方為主藥酮咯酸氨丁三醇、無水乙醇、氯化鈉、甘露醇(可不加)、氫氧化鈉、注射用水)，傳統(tǒng)酮咯酸氨丁三醇注射液的生產(chǎn)工藝中使用氯化鈉作為滲透壓調節(jié)劑，但在臨床使用中受到限制，對于臨床上需要限制鈉鹽的患者則不能使用，同時按照酮咯酸氨丁三醇為主藥、氯化鈉為滲透壓調節(jié)劑、乙醇為溶液穩(wěn)定劑及氫氧化鈉為PH調節(jié)劑的處方制備時，生產(chǎn)的酮咯酸氨丁三醇注射液容易變色，安瓿內(nèi)壁易出現(xiàn)白點結晶使澄明度檢查不合格，同時有關物質在生產(chǎn)過程中也會增大。當在實驗室小試時，各質量指標基本都能達到規(guī)定的質量要求，但是在實際車間生產(chǎn)時卻十分不理想，可能是由于國產(chǎn)的的安瓿瓶質量達不到國外的質量要求，在實際生產(chǎn)時最終滅菌后極易產(chǎn)生白色的小點使得澄明度不合格，給實際生產(chǎn)帶來很大的困難。乙醇作為有機溶劑，不僅可以增加藥物的溶解度，而且會由于其良好的溶解性能，在存儲過程中使得藥液與國內(nèi)生產(chǎn)的安瓿瓶發(fā)生反應，使得安瓿瓶玻璃中的有害物質溶解到藥液中，從而增加了藥液的安全性風險。傳統(tǒng)酮咯酸氨丁三醇注射劑含有乙醇等有機溶媒，注射時容易產(chǎn)生刺激性，降低病人依從性，臨床上，酮咯酸氨丁三醇常與嗎啡等注射液合用，而乙醇對嗎啡的吸收代謝有一定影響，增大不良反應發(fā)生概率，因此含有乙醇的酮咯酸氨丁三醇注射液有增大不良反應的風險，且酮咯酸氨丁三醇注射液由于含乙醇成分，禁用于鞘內(nèi)或硬膜外給藥，限制了藥物的給藥范圍。中國專利CN 101199514B通過在傳統(tǒng)處方中加入10-60%丙二醇的方法，使酮咯酸氨丁三醇注射液的澄明度得到了改善，使滅菌后的白色小點得到改善，但是高達60%丙二醇的加入，無疑會使注射液的安全性大打折扣，且該制劑中均使用乙醇溶劑，還是不能解決目前使用乙醇注射液注射的不良刺激，不利于藥物的推廣應用。為了有效的解決現(xiàn)有技術中存在的問題，申請人通過研究發(fā)明了一種新的酮咯酸
氨丁三醇注射液。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定性好、安全性高、質量可靠、療效顯著的酮咯酸氨丁三醇注射制劑。
本發(fā)明所述的注射制劑，包括以下成分
酮咯酸氨丁三醇 I-5% (W/V)
穩(wěn)定劑O. 1-20% (W/V)
pm周節(jié)劑適量
余量為注射用水。其中，所述穩(wěn)定劑選自膽固醇、油酸、油酸鈉、甘油或泊洛沙姆188。優(yōu)選，甘油或泊洛沙姆188，甘油在制劑中所占百分比為5-10%，泊洛沙姆188在制劑中所占百分比為 1-5%。其中，所述PH調節(jié)劑選自鹽酸、磷酸、NaOH溶液，優(yōu)選pH調節(jié)劑為lmol/L NaOH溶液。優(yōu)選的，本發(fā)明所述的注射制劑，包括以下成分
酮咯酸氨丁三醇 3% (W/V)
穩(wěn)定劑1-10% (W/V)
PH調節(jié)劑適量
余量為注射用水。根據(jù)實施例，本發(fā)明所述的注射制劑，包括以下成分
酮咯酸氨丁三醇 3% CW/V)
甘油5-10% (W/V)
NaOH適量
余量為注射用水。根據(jù)實施例，本發(fā)明所述的注射制劑，包括以下成分
酮咯酸氨丁三醇 3% (W/V)
泊洛沙姆1881-5% (W/V)
NaOH適量
余量為注射用水。本發(fā)明的配方是經(jīng)過優(yōu)選得到的，其他優(yōu)選的配方組成請見實施例。本發(fā)明的另一個目的在于提供酮咯酸氨丁三醇注射制劑的制備方法。本發(fā)明所述的制備方法，包括以下步驟I)稱取處方量主藥、用少量注射用水攪拌至完全溶解后，加入處方量穩(wěn)定劑并補加注射用水至60-80%處方量，攪拌均勻，加入ph調節(jié)劑粗調PH值6. 8-7. O ；2)加入針用活性炭攪拌，脫碳過濾，補加注射用水至處方量，用Ph調節(jié)劑調至最終PH值7. 0-7. 5，過濾至藥液澄清，檢測半成品含量；3)向每支潔凈的安瓿中充氮灌裝合格藥液，封口，裝盤；4)在121°C下流通蒸汽下滅菌15分鐘；5)對滅菌后藥品進行燈檢，合格品包裝入庫。優(yōu)選的，本發(fā)明的制備方法，包括以下步驟I)稱取處方量主藥、用少量注射用水攪拌至完全溶解后，加入處方量甘油或泊洛沙姆188并補加注射用水至80%處方量，攪拌均勻，用lm/L NaOH溶液粗調PH值至6. 8左右； 2)加入針用活性炭攪拌20分鐘，脫碳過濾，補加注射用水至全量，在用NaOH溶液調最終PH值7. 0-7. 5，過濾至藥液澄清，檢測半成品含量；3)半成品檢測合格后，向每支潔凈的安瓿中充氮并灌裝Iml合格藥液,封口，裝盤；4)在121°C下，流通蒸汽下滅菌15分鐘；5)對滅菌后藥品進行燈檢，即得。本發(fā)明通過對配方和制備方法的改進，有效的解決現(xiàn)有技術中存在的問題，本發(fā)明通過大量實驗，篩選出用甘油或泊洛沙姆188作穩(wěn)定劑，可以很好的解決安瓿內(nèi)壁易出現(xiàn)白點結晶和傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)的酮咯酸氨丁三醇注射液易變色的問題，而且用HPLC檢測得知有關物質明顯減少，制備工藝穩(wěn)定可靠，同時對穩(wěn)定劑的用量進行了優(yōu)化處理，最終得到穩(wěn)定劑的最佳使用量。本發(fā)明和傳統(tǒng)處方的區(qū)別還在于不需要加入常規(guī)溶劑乙醇，相對于現(xiàn)有注射液，本發(fā)明可以有效解決含有乙醇的酮咯酸氨丁三醇注射液注射時的刺激性問題，提高藥品安全性和用藥的依從性。本發(fā)明中采用甘油作為注射液的穩(wěn)定劑得到了意想不到的效果，使酮咯酸氨丁三醇注射液的澄明度得到改善，制劑穩(wěn)定性更加良好，可以完全避免傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)滅菌后中所產(chǎn)生的白色小點。同時其加入量為5%-10%，完全符合藥用輔料的加入標準，不會產(chǎn)生安全性題。在制備過程中，沒有加入乙醇溶劑，避免了因采用乙醇產(chǎn)生的刺激。本發(fā)明中，泊洛沙姆188的加入，同樣可以起到改善注射液澄明度和穩(wěn)定性的作用，并且完全避免傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)滅菌后中所產(chǎn)生的白色小點。同時其加入量為1%_5%，完全符合藥用輔料的加入標準，不會產(chǎn)生安全性問題。在制備過程中，沒有加入乙醇溶劑，避免了因采用乙醇產(chǎn)生的刺激。
具體實施例方式下面結合實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明，但本發(fā)明的范圍并不局限于此，普通技術人員根據(jù)本發(fā)明所做的一般修飾和改變均在本發(fā)明范圍之內(nèi)。實施例I :酮咯酸氨丁三醇注射液處方
權利要求
1.ー種酮咯酸氨丁三醇注射液，其特征在于，包括以下成分 酮咯酸氨丁三醇 1-76 CW V)穩(wěn)定劑0. 1-20% (W/V) PH調節(jié)劑適量余量為注射用水 其中，所述穩(wěn)定劑選自膽固醇、油酸、油酸鈉、甘油或泊洛沙姆188 ； 其中，所述PH調節(jié)劑選自鹽酸、磷酸、NaOH溶液。
2.根據(jù)權利要求I所述的注射液，其特征在于，包括以下成分酮咯酸氨丁三醇 3% (W/V)穩(wěn)定劑1-10% (W/V) PH調節(jié)劑適量余量為注射用水。
3.根據(jù)權利要求I或2所述的注射液，其特征在于，所述穩(wěn)定劑選自甘油或泊洛沙姆188，所述PH調節(jié)劑為ImoI/L NaOH溶液。
4.根據(jù)權利要求I所述的注射液，其特征在于，包括以下成分酮咯酸氨丁三醇 3% (W/V) 甘油5-10% (W/V) NaOH溶液適量余量為注射用水。
5.權利要求I所述的注射液，其特征在于，包括以下成分酮咯酸氨丁三醇 3% (W/V) 泊洛沙姆1881-5% (W/V) NaOH溶液適量余量為注射用水。
6.權利要求I所述的注射液，其特征在于，包括以下成分 處方
7.權利要求I所述的注射液，其特征在于，包括以下成分 處方
8.權利要求I所述的注射液，其特征在于，包括以下成分
9.一種權利要求1-5中任一注射液的制備方法，包括以下步驟 1)稱取處方量主藥、用少量注射用水攪拌至完全溶解后，加入處方量穩(wěn)定劑并補加注射用水至60-80%處方量，攪拌均勻，加入ph調節(jié)劑粗調PH值6. 8-7. 0 ； 2)加入針用活性炭攪拌，脫碳過濾，補加注射用水至處方量，用Ph調節(jié)劑調至最終PH值7. 0-7. 5，過濾至藥液澄清，檢測半成品含量； 3)向每支潔凈的安瓿中充氮灌裝合格藥液，封ロ，裝盤； 4)在121攝氏度下流通蒸汽下滅菌15分鐘； 5)對滅菌后藥品進行燈檢，合格品包裝入庫。
10.根據(jù)權利要求8所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 1)稱取處方量主藥、用少量注射用水攪拌至完全溶解后，加入處方量甘油或泊洛沙姆188并補加注射用水至80%處方量，攪拌均勻，用IM NaOH溶液粗調PH值至6. 8左右； 2)加入針用活性炭攪拌20分鐘，脫碳過濾，補加注射用水至全量，在用NaOH溶液調最終pH值7. 0-7. 5，過濾至藥液澄清，檢測半成品含量； 3)半成品檢測合格后，向姆支潔凈的安瓿中充氮并灌裝Iml合格藥液,封ロ，裝盤； 4)在121°C下，流通蒸汽下滅菌15分鐘； 5)對滅菌后藥品進行燈檢，即得。
全文摘要
本發(fā)明提供一種酮咯酸氨丁三醇注射液的處方及制備方法，本發(fā)明所述注射液不僅本發(fā)明可以有效解決現(xiàn)含有乙醇的酮咯酸氨丁三醇注射液注射時的刺激性問題，提高藥品安全性和用藥的依從性，且完全避免傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)滅菌后中所產(chǎn)生的白色小點，且穩(wěn)定性好、安全性高、質量可靠、療效顯著。
文檔編號A61P29/00GK102846542SQ201210365740
公開日2013年1月2日 申請日期2012年9月27日 優(yōu)先權日2012年9月27日
發(fā)明者李寶齊, 董凱, 王瑞卿 申請人:天津紅日藥業(yè)股份有限公司