專利名稱：甲基文拉法辛的醚的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及O-去甲基文拉法辛的醚，更具體地講，本發(fā)明涉及4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基]-苯酚的O-α-酰氧基烷基醚、其制備方法及其藥物組合物和用途。
經(jīng)氫溴酸鹽的單晶X射線分析和反常色散技術(shù)證實(shí)，文拉法辛的(+)對映體的絕對構(gòu)型為S(Yardley等，J.Med.Chem.，1990，33，2899)。
美國專利號4,535,186(Husbands等)中公開了并要求保護(hù)(R/S)-1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇及其代謝物1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-羥基苯基)乙基]環(huán)己醇和1-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)乙基]環(huán)己醇。美國專利號5,530,013(Husbands等)要求保護(hù)文拉法辛在誘導(dǎo)認(rèn)知力增強(qiáng)中的用途。美國專利號5,506,270(Upton等)要求保護(hù)文拉法辛用于在非抑郁性的婦女中治療下丘腦性經(jīng)閉的用途。
美國專利號5,788,986(Dodman)和5,554,383(Dodman)教導(dǎo)了并要求保護(hù)血清素重吸收抑制劑在改變狗的行為中的應(yīng)用。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)式I的具有藥物活性的文拉法辛代謝物4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基]苯酚(“O-去甲基文拉法辛”或“ODV”)的O-α-酰氧基烷基醚 其中手性中心(*)的構(gòu)型可以是R、S或RS(外消旋體)；R1選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基或基團(tuán)(a) R2選自H或C1-C6烷基；或者R1和R2可以連接在一起從而 形成式(b)的基團(tuán) R3選自H或C1-C6烷基；R4和R5彼此獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、-CN、-OH、-CF3、-OCF3、鹵素、-NH2、-NO2或-N(CH3)2，
或其可藥用鹽或水合物。
在本發(fā)明的一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是叔丁基、甲氧基或異苯并呋喃酮。
在本發(fā)明的其它優(yōu)選實(shí)施方案中，R2是C1-C3烷基，在本發(fā)明更優(yōu)選的優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2是甲基。
式I化合物的具體例子包括新戊酸{4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基]苯氧基}甲酯；丙酸1-{4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基]苯氧基}乙酯；和3-{4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基]苯氧基}-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。
具體地講，本發(fā)明提供了式I的O-α-酰氧基烷基R-醚和式I的O-α-酰氧基烷基S-醚(二者均基本不含對方)化合物和/或其組合物。此外，本發(fā)明還提供了式I的4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基]-苯酚的O-α-酰氧基烷基RS-醚。
本文中所用的“基本不含”是指化合物或組合物中所需異構(gòu)體的比例明顯大于其光學(xué)對映體。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，“基本不含”是指化合物或組合物由至少約90％的所需異構(gòu)體和約10％或更少的光學(xué)對映體組成。在本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物或組合物由至少約95％的所需異構(gòu)體和約5％或更少的光學(xué)對映體組成。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物或組合物由至少約99％的所需異構(gòu)體和約1％或更少的光學(xué)對映體組成。優(yōu)選經(jīng)鑒定或分離的對映體可以顯示出完全鑒定的化合物的物理性質(zhì)，即均勻的熔點(diǎn)以及在旋光計(jì)中平面偏振光的均勻旋轉(zhuǎn)。更優(yōu)選對映體可以重結(jié)晶成分析純的。
本文中、例如在R1的定義中所用的C1-C6烷基包括在指定碳原子范圍內(nèi)的直鏈或支鏈的烷基基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、正丁基或叔丁基。
本文所用的鹵素是指氯、溴、碘和氟。
可藥用鹽是指從可藥用的酸、包括無機(jī)酸和有機(jī)酸，例如，但不僅限于，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等制備的鹽。
本發(fā)明的化合物很容易通過本領(lǐng)域已知的方法制備，例如，按照Bodor等，J.Org.Chem.(48)5280-5284(1983)描述的方法制備。如需要，可將任何活潑的取代基或原子在反應(yīng)前進(jìn)行保護(hù)并在反應(yīng)后脫保護(hù)。
因此，本發(fā)明提供了制備本文中所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物的方法，該方法包括如下方法之一(i)將下式的R-、S-或(R/S)-4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基]苯酚 或其鹽，與式(V)的化合物反應(yīng)R1-CO-CHR2-X(V)其中R1和R2如上所定義，條件是，連接在一起的R1和R2基團(tuán)上的活潑取代基例如-OH或-NH2取代基可以通過保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)，然后除去該保護(hù)基，X是離去基，例如鹵原子如氯、溴或更優(yōu)選的碘；或者(ii)將式(IV)化合物或其可藥用鹽或鹽的水合物進(jìn)行還原 其中手性中心(*)的構(gòu)型可以是R、S或RS(外消旋體)，R4和R5彼此獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、-CN、-OH、-CF3、-OCF3、鹵素、-NH2、-NO2或-N(CH3)2，條件是R4和R5中至少有一個(gè)是-NO2，或生成式(IV)化合物或所述化合物的可藥用鹽或鹽的水合物，其中R4和R5如上所定義，條件是R4和R5中至少有一個(gè)是-NH2；或者(iii)將其中R1和R2如式(I)中所定義的對映體混合物形式的式(I)化合物進(jìn)行分離從而分離出特定的對映體形式；或者(iv)通過與酸加成將其中R1和R2如式(I)中所定義的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其可藥用鹽或鹽的水合物。
關(guān)于上述方法(i)，按照反應(yīng)方案Ia和Ib將適宜的R-、S-或(R/S)-4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基-環(huán)己基)乙基]苯酚與適宜的O-α-酰氧基烷基鹵化物(例如新戊酰氧基甲基氯、3-溴-苯并[c]呋喃-2-酮、碘代新戊酸甲酯)(反應(yīng)方案Ia)或(酰氧基)芐基α-鹵化物(反應(yīng)方案Ib)在惰性溶劑(乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺)中、在堿金屬碳酸鹽(碳酸鈉或碳酸鉀)或過渡金屬碳酸鹽(碳酸銀)的存在下反應(yīng)。 反應(yīng)方案Ia
反應(yīng)方案Ib其中R1選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基或基團(tuán)(a) R2選自H或C1-C6烷基；或者R2和R3連接在一起形成式(b)的基團(tuán)；R3選自H或C1-C6烷基；R4和R5彼此獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、-CN、-OH、-CF3、-OCF3、鹵素、-NH2、-NO2或單或二烷基氨基，其中的各烷基含有1至6個(gè)碳原子。
在本發(fā)明的某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，可以通過將適宜的R-、S-或(R/S)-4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基]苯酚與適宜的O-α-酰氧基烷基碘化物在惰性溶劑(乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺)中、在堿金屬碳酸鹽例如碳酸鉀或過渡金屬碳酸鹽例如碳酸銀的存在下反應(yīng)來提高收率。特別優(yōu)選在碳酸銀的存在下、在約0-5℃的低溫下使用O-α-酰氧基烷基碘化物。
在略微改變的形式中，其中R1和R2連接在一起形成 并且R4和R5之一或二者均是NH2的式I化合物可以通過催化還原(例如用鈀催化劑)從其中R4或R5是NO2的相應(yīng)類似物制得。
外消旋的1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-羥基苯基)乙基]環(huán)己醇可以按照美國專利號4,535,186(Husbands等)的實(shí)施例26中描述的方法制備，該專利引入本文作為參考?？梢岳斫?，可以通過本領(lǐng)域已知的常規(guī)拆分技術(shù)將對映體相互分離。
或者，這些R和S對映體可以通過將分離的文拉法辛對映體用三溴化硼或乙硫醇陰離子進(jìn)行O-去甲基化制得。
式I的O-α-酰氧基烷基醚及其可藥用鹽和水合物可用于本領(lǐng)域已知的文拉法辛及其鹽的生物學(xué)和藥理學(xué)活性。這些O-α-酰氧基烷基醚可用于治療或抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括抑郁(包括但不僅限于大抑郁、雙相性精神障礙和心境惡劣)、纖維肌痛、焦慮、恐慌癥、廣場恐怖癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、月經(jīng)前的煩燥不安(也稱為經(jīng)前期綜合征)、注意力缺乏障礙(有或沒有多動(dòng)癥)、強(qiáng)迫癥(包括拔毛發(fā)癖)、社交焦慮癥、廣泛焦慮癥、孤獨(dú)癥、精神分裂癥、肥胖、神經(jīng)性食欲缺乏、神經(jīng)性食欲過盛、Gilles de la Tourette綜合征、血管舒縮性潮紅、可卡因和酒精成癮、性功能障礙(包括早泄)、邊緣人格病、慢性疲勞綜合征、尿失禁、疼痛(包括但不僅限于偏頭痛、慢性背部疼痛、幻肢疼痛、中樞疼痛、神經(jīng)病性疼痛例如糖尿病性神經(jīng)病和帶狀皰疹后神經(jīng)病)、雷諾氏綜合征等。這些化合物還可用于誘導(dǎo)認(rèn)知力的提高以及用于停止吸煙和使用其它煙草。
本發(fā)明還包括在哺乳動(dòng)物、優(yōu)選人中治療、預(yù)防、抑制或減輕以上所列疾病的方法，該方法包括，向需要所述治療的哺乳動(dòng)物提供藥物有效量的本發(fā)明化合物。
本文中關(guān)于提供本發(fā)明的化合物或物質(zhì)時(shí)所用的“提供”是指直接施用所述化合物或物質(zhì)或者施用可以在體內(nèi)形成等量化合物或物質(zhì)的前藥、衍生物或類似物。
藥物有效劑量包括可以對所述疾病提供緩解或預(yù)防作用的劑量。本發(fā)明的化合物可以以本領(lǐng)域已知的用于文拉法辛鹽酸鹽的劑量和藥物制劑(例如已知的由Wyeth-Ayerst實(shí)驗(yàn)室以Effexor商標(biāo)名上市銷售文拉法辛鹽酸鹽產(chǎn)品的劑量)提供。應(yīng)當(dāng)理解，起始劑量、在此基礎(chǔ)上增加的劑量以及最終的每日給藥量應(yīng)由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員根據(jù)各用藥者的需要和病癥來確定。例如，對于成年人的每日劑量可以從約75mg至約450mg/天，優(yōu)選約75至約225mg/天?？梢允┯?5mg/天的起始劑量，并按照醫(yī)學(xué)專業(yè)人員所確定的逐漸增加劑量。
本發(fā)明還包括含有藥物有效量的本發(fā)明化合物和一種或多種可藥用載體或賦形劑的藥物組合物。優(yōu)選的給藥方法包括將本發(fā)明的化合物用于公開的PCT申請WO99/22724(Sherman等)中所描述的緩釋制劑中，該專利申請引入本文作為參考。
通過以下具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行描述，但本發(fā)明并不受這些實(shí)施例的限制。
實(shí)施例1新戊酸{4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基]苯氧基}甲酯 將4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基]苯酚(1g，3.79mmol)、新戊酸氯甲酯(0.75g，5mmol)、無水K2CO3(0.7g，5mmol)和KI(75mg，0.5mmol)在乙腈(50mL)中攪拌并回流過夜。蒸除溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將乙酸乙酯層干燥(MgSO4)然后蒸發(fā)得到作為次要成分的標(biāo)題化合物。IR(KBr)1758cm-1。MS(+)FAB[M+H]+378.3 C22H35NO4的計(jì)算值377。
實(shí)施例2新戊酸{4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基]苯氧基}甲酯 0℃下，用4小時(shí)的時(shí)間向ODV(2.0g，7.6mmol)和碳酸銀(8.4g，30.4mmol)的乙腈(60mL)溶液中滴加新戊酸碘代甲酯(按照Bodor等，J.Org.Chem.1983，48，5280-5284中的描述制備)(3.4g，14.0mmol)的乙腈(100mL)溶液。將反應(yīng)混合物用硅藻土(CELITE，Celite Corporation，Lompoc，CA)過濾，然后吸附在活性硅酸鎂(60-100目)(FLORISIL，U.S.Silica Company)上并通過柱色譜(FLORISIL，乙酸乙酯∶乙腈9∶1)純化得到黃色半固體狀的標(biāo)題化合物(0.87g，45％，以68％的轉(zhuǎn)化率計(jì)算)1H NMR(CD3CN)δ0.78-1.0(m，2H)，1.19(s，9H)，1.15-1.35(m，4H)，1.4-1.7(m，4H)，2.2(s，6H)，2.25(dd，J＝11.2，4.5Hz，1H)，2.94(dd，J＝11.2，4.5Hz，1H)，3.22(t，J＝11.2Hz，1H)，5.7(s，2H)，6.95(d，J＝8.7Hz，1H)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H)；13C-NMR(CD3CN)δ22.22，22.44，26.91，27.10(t)，32.83，38.78(t)，39.55(s)，45.71(q)，52.58，61.74，74.45(d)，86.78(t)，116.54，131.48(d)，136.68，156.44，178.05(s)；MS(ESI)m/z 378(M+H)+；進(jìn)一步以馬來酸鹽的形式進(jìn)行鑒定。分析(C26H39NO8-0.25H2O)計(jì)算值C62.69，H7.99，N2.81，實(shí)測值C62.68，H7.68，N2.65。
將硅藻土濾餅加入鹽水中并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶劑得到0.65g(33％)回收的ODV。
實(shí)施例3新戊酸4-[(1R)-2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基]苯酯 0℃下，向ODV(3.0g，11.4mmol)和碳酸銀(12.6g，45.6mmol)的乙腈(300mL)溶液中于16小時(shí)內(nèi)分8等份加入新戊酸碘代甲酯(按照Bodor等，J.Org.Chem.1983，48，5280-5284中的描述制備)(6.9g，28.5mmol)的乙腈(40mL)溶液。將反應(yīng)混合物用硅藻土(CELITE，Celite Corporation，Lompoc，CA)過濾，然后吸附在活性硅酸鎂(60-100目)(FLORISIL，U.S.Silica Company)上并通過柱色譜(FLORISIL，乙酸乙酯∶乙腈9∶1)純化得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(1.15g，39％，以60％的轉(zhuǎn)化率計(jì)算)1H NMR(CD3CN)δ0.78-1.0(m，2H)，1.19(s，9H)，1.15-1.35(m，4H)，1.4-1.7(m，4H)，2.2(s，6H)，2.25(dd，J＝11.2，4.5Hz，1H)，2.94(dd，J＝11.2，4.5Hz，1H)，3.22(t，J＝11.2Hz，1H)，5.7(s，2H)，6.95(d，J＝8.7Hz，1H)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H)；13C-NMR(CD3CN)δ22.22，22.44，26.91，27.10(t)，32.83，38.78(t)，39.55(s)，45.71(q)，52.58，61.74，74.45(d)，86.78(t)，116.54，131.48(d)，136.68，156.44，178.05(s)；[α]20D-5.95°(c 1.00，MeOH)；MS(ESI)m/z378(M+H)+。
將硅藻土濾餅加入鹽水中并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶劑得到1.2g(40％)回收的ODV。
實(shí)施例4新戊酸4-[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基]裝酯 0℃下，向ODV(4.0g，15.2mmol)和碳酸銀(16.8g，60.8mmol)的乙腈(400mL)溶液中于9小時(shí)內(nèi)加入新戊酸碘代甲酯(按照Bodor等，J.Org.Chem.1983，48，5280-5284中的描述制備)(8.3g，34.3mmol)的乙腈(150mL)溶液。將反應(yīng)混合物用硅藻土(CELITE，Celite Corporation，Lompoc，CA)過濾，然后吸附在活性硅酸鎂(60-100目)(FLORISIL，U.S.Silica Company)上并通過柱色譜(FLORISIL，乙酸乙酯∶乙腈9∶1)純化得到澄清的粘稠油狀標(biāo)題化合物(1.58g，48％，以57％的轉(zhuǎn)化率計(jì)算)1H NMR(CD3CN)δ0.78-1.0(m，2H)，1.19(s，9H)，1.15-1.35(m，4H)，1.4-1.7(m，4H)，2.2(s，6H)，2.25(dd，J＝11.2，4.5Hz，1H)，2.94(dd，J＝11.2，4.5Hz，1H)，3.22(t，J＝11.2Hz，1H)，5.7(s，2H)，6.95(d，J＝8.7Hz，1H)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H)；13C-NMR(CD3CN)δ22.22，22.44，26.91，27.10(t)，32.83，38.78(t)，39.55(s)，45.71(q)，52.58，61.74，74.45(d)，86.78(t)，116.54，131.48(d)，136.68，156.44，178.05(s)；[α]20D+7.23°(c 1.00，MeOH)；MS(ESI)m/z378(M+H)+。
將硅藻土濾餅加入鹽水中并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶劑得到1.7g(43％)回收的ODV。
實(shí)施例5新戊酸{4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基]苯氧基}甲酯馬來酸鹽 向按照實(shí)施例1中的描述制備的新戊酸(4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基]苯氧基}-甲酯(0.032g，0.085mmol)的THF(1.0mL)溶液中于室溫下加入馬來酸(0.007g，0.06mmol)的THF(1.0mL)溶液。將混合物升溫并用己烷稀釋。將溶液冷卻，濾出形成的結(jié)晶得到白色固體狀的所需馬來酸鹽mp112-113℃，1H NMR(DMSO-d6)δ0.9-1.6(m，10H)，1.13(s，9H)，2.7(br.s，6H)，2.97(m，1H)，3.55(m，2H)，4.59(br.s，1H)，5.78(s，2H)，6.02(s，2H)，7.03(d，J＝8.6Hz，1H)，7.33(d，J＝8.6Hz，1H)，8.4(br.s，1H)；MS(ESI)m/z 378(M+H)+；(C26H39NO8-0.25H2O)計(jì)算值C62.69，H7.99，N2.81，實(shí)測值C62.68，H7.68，N2.65。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物 其中手性中心(*)的構(gòu)型可以是R、S或RS(外消旋體)；R1選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基或基團(tuán)(a) R2選自H或C1-C6烷基；或者R1和R2可以連接在一起從而 形成式(b)的基團(tuán) R3選自H或C1-C6烷基；R4和R5彼此獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、-CN、-OH、-CF3、-OCF3、鹵素、-NH2、-NO2或單或二烷基氨基，其中的各烷基含有1至6個(gè)碳原子。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中R2是C1-C6烷基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2連接在一起從而 形成式(b)的基團(tuán) 并且R4和R5是氫。
5.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是新戊酸{4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基]苯氧基}甲酯或其可藥用鹽或水合物。
6.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是丙酸1-{4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基-環(huán)己基)乙基]苯氧基}乙酯或其可藥用鹽或水合物。
7.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是3-{4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基]苯氧基}-2-苯并呋喃-1(3H)-酮或其可藥用鹽或水合物。
8.含有權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的式I化合物或其可藥用鹽或水合物以及可藥用載體或賦形劑的藥物組合物。
9.在哺乳動(dòng)物中治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，該方法包括，向需要所述治療的哺乳動(dòng)物提供藥物有效量的權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的式I化合物或其可藥用鹽或水合物。
10.權(quán)利要求9的方法，其中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自如下的一種或多種抑郁；廣泛焦慮癥；恐慌癥；創(chuàng)傷后精神緊張性障礙；注意力缺乏障礙，伴有或不伴有多動(dòng)癥；焦慮；精神分裂癥；可卡因成癮；酒精成癮；月經(jīng)前的煩燥不安和孤獨(dú)癥。
11.權(quán)利要求9的方法，其中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是神經(jīng)性食欲缺乏、神經(jīng)性食欲過盛、血管舒縮性潮紅和慢性疲勞綜合征。
12.權(quán)利要求9的方法，其中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是尿失禁。
13.權(quán)利要求9的方法，其中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是疼痛。
14.權(quán)利要求9的方法，其中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是性功能障礙。
15.提高哺乳動(dòng)物認(rèn)知力的方法，該方法包括，向有此需要的哺乳動(dòng)物提供藥物有效量的權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的式I化合物或其可藥用鹽或水合物。
16.制備權(quán)利要求1所述的式I化合物或其可藥用鹽或水合物的方法，該方法包括如下方法之一(i)將下式的R-、S-或(R/S)-4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基]苯酚 與式(V)的化合物反應(yīng)R1-CO-CHR2-X(V)其中R1和R2如上所定義，條件是，連接在一起的R1和R2基團(tuán)上的-OH或-NH2取代基可以通過保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)然后除去該保護(hù)基，X是離去基；或者(ii)將式(IV)化合物或其可藥用鹽或鹽的水合物進(jìn)行還原 其中手性中心(*)的構(gòu)型可以是R、S或RS(外消旋體)，R4和R5彼此獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、-CN、-OH、-CF3、-OCF3、鹵素、-NH2、-NO2或-N(CH3)2，條件是R4和R5中至少有一個(gè)是-NO2，生成式(IV)化合物或所述化合物的可藥用鹽或鹽的水合物，其中R4和R5如上所定義，條件是R4和R5中至少有一個(gè)是-NH2；或者(iii)將其中R1和R2如式(I)中所定義的對映體混合物形式的式(I)化合物進(jìn)行分離從而分離出特定的對映體形式；或者(iv)通過與酸加成將其中R1和R2如式(I)中所定義的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其可藥用鹽或鹽的水合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)所示的文拉法辛代謝物4－[2－(二甲基氨基)－1－(1－羥基環(huán)己基)乙基]苯酚的O－α－酰氧基烷基醚或其可藥用鹽或水合物、其R、S或RS形式；其中，手性中心(*)的構(gòu)型可以是R、S或RS(外消旋體)；R
文檔編號A61P25/34GK1399626SQ00816149
公開日2003年2月26日 申請日期2000年11月21日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月24日
發(fā)明者J·P·亞德利, M·A·-M·阿布-加比亞, J·W·烏爾里希 申請人:惠氏公司