專利名稱：β干擾素含片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥生物技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及β干擾素含片及其制造方法。
干擾素是一類天然存在的蛋白質(zhì)，共分三類α干擾素，β干擾素和γ干擾素。它們是最早發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等生物活性。
β干擾素(IFN-β)主要通過(guò)干擾病毒RNA或DNA的復(fù)制來(lái)抑制病毒的生長(zhǎng)，并可顯著增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷活性，通過(guò)促進(jìn)MHCⅠ類分子的表達(dá)增強(qiáng)CTL對(duì)病毒感染細(xì)胞的識(shí)別和殺傷作用。在臨床上，IFN-β已被用于治療多種疾病，尤其是病毒感染，例如對(duì)乙型肝炎、丙型肝炎、HBV、HPV、HIV、HSV等病毒感染都具有較好的療效。此外，IFN-β還具有一定的抗腫瘤作用，例如對(duì)非小細(xì)胞型肺癌、乳腺癌、喉癌、結(jié)腸癌和腎癌等都具有一定的療效。
目前，臨床上將干擾素和白細(xì)胞介素2用于治療病毒感染和腫瘤的給藥途徑主要為肌肉注射和靜脈注射兩種，雖然大劑量肌肉或靜脈注射的療效是肯定的，存在著以下缺點(diǎn)。劑量大、療程長(zhǎng)。例如，β干擾素的治療劑量一般在300萬(wàn)IU/人/天以上，給藥周期一般為1至12個(gè)月；α干擾素的治療劑量一般為300至500萬(wàn)IU/人/天，給藥周期一般為1至6個(gè)月；白細(xì)胞介素2的治療劑量一般為10至50萬(wàn)IU/人/天，給藥周期一般為0.5至1個(gè)月。因?yàn)槿梭w對(duì)注射干擾素和白細(xì)胞介素2的耐受性低，很多患者因大劑量注射而產(chǎn)生了嚴(yán)重的不良反應(yīng)，常因此而被迫中止使用注射型干擾素和白細(xì)胞介素2。此外，注射型干擾素和白細(xì)胞介素2價(jià)格昂貴，若使用一個(gè)療程1至12個(gè)月，僅藥品費(fèi)用就高達(dá)上萬(wàn)元，就目前而言，個(gè)人往往難以承受。由于以上原因，許多病人常中途放棄治療而貽誤病情。
所以，一直以來(lái)，人們需要一種劑量低、給藥方便，并由此帶來(lái)價(jià)廉和副作用低等優(yōu)點(diǎn)的干擾素新劑型。
經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，α干擾素經(jīng)低劑量口服能夠結(jié)合細(xì)胞表面受體，增強(qiáng)MHC的表達(dá)、增加單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上IgG的Fc受體數(shù)量，增加NK細(xì)胞介導(dǎo)的溶解作用，由此引發(fā)和擴(kuò)大系列免疫調(diào)節(jié)作用，最終達(dá)到一種病毒復(fù)制并進(jìn)而消除病毒的功效。已有報(bào)道稱口用低劑量α干擾素對(duì)乙型肝炎具有明顯的療效(Bocci Ⅴ.《臨床藥代動(dòng)力學(xué)》(Clin pharmacokinet.)21(6):411-417,1991；Paulesu L.等，《國(guó)際藥物學(xué)雜志》(Int.J.Pharm.)46:199-202,1988)?；谝陨习l(fā)現(xiàn)，人們已經(jīng)研制出了α干擾素的口服劑型。例如，已經(jīng)有澳大利亞的Namawa細(xì)胞α干擾素含片，系以淋巴瘤細(xì)胞為來(lái)源，經(jīng)仙臺(tái)病毒誘變產(chǎn)生的天然α干擾素，有十幾種亞型；以及已公開的中國(guó)專利申請(qǐng)95101212.9和中國(guó)專利申請(qǐng)95111433.6，其中均涉及了以α干擾素為主要成份的干擾素含片及制備方法。
但是，這些干擾素口服劑型中作為生物活性成份的都是α干擾素，而以低劑量的β干擾素作為有效成份與合適的輔料混合制成含片，及其在病毒感染或腫瘤治療中的用途至今還未見(jiàn)報(bào)道。所以，人們?nèi)匀恍枰诜┬偷摩赂蓴_素，在發(fā)揮其獨(dú)特的藥理活性和臨床療效的同時(shí)，使其更具備新口服劑型給藥方便、價(jià)格低廉、副作用小等優(yōu)點(diǎn)。
目前，對(duì)于β干擾素經(jīng)口服可以誘導(dǎo)免疫應(yīng)答已經(jīng)有了肯定的報(bào)道(NelsonP.A.等，“口用β干擾素在引發(fā)免疫應(yīng)答方面的作用”(Ann.N.Y.Acad.Sci.)778:145-155,1996)。我們研究還發(fā)現(xiàn)，β干擾素能夠以含片劑型進(jìn)行口服，利用含片在口腔的局部崩解，在較低劑量時(shí)經(jīng)口腔粘膜吸收，激活局部免疫系統(tǒng)，并進(jìn)一步放大此免疫激活效應(yīng)，從而發(fā)揮抗腫瘤、抗感染和免疫調(diào)節(jié)的作用。此外，我們還發(fā)現(xiàn)，β干擾素和α干擾素或白細(xì)胞介素2合用時(shí)，對(duì)免疫激活作用具有顯著的協(xié)同效應(yīng)。
因此，本發(fā)明的目的之一在于提供一種β干擾素含片，填補(bǔ)已有技術(shù)中無(wú)口服β干擾素含片這一空白。具體的說(shuō)，在獲得和/或加強(qiáng)β干擾素獨(dú)特療效的同時(shí)，克服干擾素高劑量注射療程長(zhǎng)、毒性大、病人耐受性差和價(jià)格昂貴等缺點(diǎn)。
本發(fā)明的另一目的在于提供以上所述β干擾素含片的制備方法。使得β干擾素在制備過(guò)程中失活少，并且在進(jìn)人口腔后能夠緩慢釋放。
為了達(dá)到所述目的，本發(fā)明提供了一種β干擾素含片，它包含作為有效成份的β干擾素和藥學(xué)上認(rèn)可的輔料，制成口含片劑型。所述β干擾素的含量為每片1,000IU至10,000IU,2000IU至5000IU更好。
作為本發(fā)明有效成份的β干擾素指任何重組或天然人β干擾素。例如瑞士Serono公司，和美國(guó)Berlex公司的市售商品。
作為本發(fā)明的藥學(xué)上認(rèn)可的輔料，選自例如人血白蛋白、聚乙二醇、乳糖、葡萄糖、淀粉、甘露醇、牛血清蛋白、硬脂酸鎂和糊精。均為市售商品。
在本發(fā)明較好的實(shí)施方式中，我們發(fā)現(xiàn)還可以在所述的β干擾素含片中加入α干擾素和白細(xì)胞介素2作為增效成份。當(dāng)它們分別與β干擾素合用時(shí)，具有明顯的增效效應(yīng)。
用于本發(fā)明的α干擾素可以是任何天然或重組α干擾素。例如上海生物制品研究所和沈陽(yáng)三生藥業(yè)有限公司的天然α干擾素，以及深圳科興生物制品有限公司的重組α干擾素。其含量為每片100IU至1,000IU；100IU至500IU更好。白細(xì)胞介素2可以是任何天然或重組的白細(xì)胞介素2，其含量為每片1,000IU至10,000IU；2000IU至5000IU更好。
本發(fā)明采用的劑型為舌下含片。
本發(fā)明還提供了一種制備β干擾素舌下含片的方法，該方法包括將無(wú)菌β干擾素與藥學(xué)上認(rèn)可的輔料混合，冷凍干燥成凍干粉；將藥學(xué)上認(rèn)可的輔料混合，經(jīng)過(guò)篩，干燥制備成空白顆粒；采樣倍比混合法將空白顆粒與凍干粉充分混合；在低溫至常溫條件下直接壓片。
本發(fā)明還提供了另一種制備β干擾素舌下含片的方法，該方法包括將藥學(xué)上認(rèn)可的輔料混合，經(jīng)過(guò)篩，干燥制備成空白顆粒；將無(wú)菌β干擾素與藥學(xué)上認(rèn)可的輔料制備成溶液；將所述溶液以噴霧法均勻噴灑在空白顆粒上；然后烘干；在低溫至常溫條件下直接壓片。
在本發(fā)明較好的實(shí)施方式之一中，本發(fā)明提供了一種制備β干擾素舌下含片的方法，該方法包括將無(wú)菌β干擾素，無(wú)菌α干擾素或白細(xì)胞介素2與藥學(xué)上認(rèn)可的輔料混合，冷凍干燥成凍干粉；將藥學(xué)上認(rèn)可的輔料混合，經(jīng)過(guò)篩，干燥制備成空白顆粒；采樣倍比混合法將空白顆粒與凍干粉充分混合；在低溫至常溫條件下直接壓片。
在本發(fā)明另一較好的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種制備β干擾素舌下含片的方法，該方法包括將藥學(xué)上認(rèn)可的輔料混合，經(jīng)過(guò)篩，干燥制備成空白顆粒；將無(wú)菌β干擾素，無(wú)菌α干擾素或白細(xì)胞介素2與藥學(xué)上認(rèn)可的輔料制備成溶液；將所述溶液以噴霧法均勻噴灑在空白顆粒上；然后烘干；在低溫至常溫條件下直接壓片。
本發(fā)明以β干擾素為有效成份制成的含片，由于含片劑型在口腔的局部崩解后經(jīng)口腔粘膜吸收，在較低劑量就能夠激活局部免疫系統(tǒng)，并進(jìn)一步放大此免疫激活效應(yīng)，因此本發(fā)明在低劑量時(shí)就可獲得β干擾素獨(dú)特的抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調(diào)節(jié)的作用。此外，由于α干擾素和白細(xì)胞介素2各自獨(dú)特的藥理作用，當(dāng)它們分別與β干擾素和合用時(shí)，對(duì)免疫激活作用還具有顯著的協(xié)同效應(yīng)，大大增強(qiáng)了療效。所以，本發(fā)明的具有療效顯著、毒性低、口服方便、價(jià)格便宜、等優(yōu)點(diǎn)。
而且由于本發(fā)明選用的輔料，例如白蛋白、甘露醇、聚乙二醇等具有穩(wěn)定化作用，并制成口含片的形式，因而使得本發(fā)明的含片具有穩(wěn)定性好，能夠在口腔內(nèi)緩慢釋放等優(yōu)點(diǎn)此外，由于采用了低溫至常溫的工藝條件，本發(fā)明還具有β干擾素在制備過(guò)程中失活少的優(yōu)點(diǎn)。
以下將結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和有益效果也將由此變得顯而易見(jiàn)。
實(shí)施例1取無(wú)菌β干擾素(瑞士Serono公司)3600萬(wàn)IU(壓片后干擾素的活性損失為20％)，與100g甘露醇(上海長(zhǎng)征制藥廠)(20％溶液)和20g人血白蛋白(上海生物制品研究所生產(chǎn)的白蛋白注射液)混合，置于不銹鋼盤中，冷凍干燥成干粉。
取硬脂酸鎂(上海藥用輔料廠)100g，糊精(上海藥用輔料廠)18g混合均勻，然后與淀粉(華北制藥廠)400g混合均勻，由此制備成軟材。將濕軟材過(guò)20目的篩制備成顆粒。在60℃的烘箱(Hereaus公司)內(nèi)干燥顆粒，直至含水量為5-10％。由此制備成空白顆粒。
將β干擾素凍干粉與等量的空白顆粒充分混合。將此混合物再與剩余的空白顆粒充分混合，由此保證β干擾素在混合物中含量均勻。
預(yù)先將壓片機(jī)(購(gòu)自德國(guó)克利安公司)的溫度調(diào)節(jié)在-4-20℃，并在操作過(guò)程中保證溫度不超過(guò)20℃，將混合物壓片成10,000片。
實(shí)施例2取甘露醇(上海長(zhǎng)征制藥廠)100g，硬脂酸鎂(上海藥用輔料廠)80g和糊精(上海藥用輔料廠)150g混合均勻，然后與淀粉(華北制藥廠)450g均勻混合制備成軟材。濕軟材經(jīng)20目的篩過(guò)篩制備成顆粒。在60℃的烘箱(Hereaus公司)內(nèi)干燥顆粒，直至含水量為5-10％。由此制備成空白顆粒。
取無(wú)菌β干擾素(瑞士Serono公司)3600IU(壓片后干擾素的活性損失為20％)與無(wú)菌白蛋白(20g)(上海生物制品研究所生產(chǎn)的白蛋白注射液)均勻混合成溶液。
將β干擾素溶液以噴霧法均勻噴灑在空白顆粒上(噴霧機(jī)購(gòu)自德國(guó)克利安公司)。然后在37℃烘干3-5小時(shí)。
預(yù)先將壓片機(jī)(購(gòu)自德國(guó)克利安公司)的溫度調(diào)節(jié)在-4-20℃，并在操作過(guò)程中保證溫度不超過(guò)20℃，將混合物壓片成10,000片。
實(shí)施例3取無(wú)菌β干擾素(瑞士Serono公司)(2400IU)和天然α干擾素(上海生物制品研究所)(240IU)(壓片后干擾素的活性損失為20％)，與100g甘露醇(上海長(zhǎng)征制藥廠)(20％溶液)和20g人血白蛋白(上海生物制品研究所生產(chǎn)的白蛋白注射液)混合，置于不銹鋼盤中，冷凍干燥成干粉。
取硬脂酸鎂(上海藥用輔料廠)150g，糊精(上海藥用輔料廠)100g混合均勻，然后與淀粉(華北制藥廠)400g混合均勻，由此制備成軟材。將濕軟材過(guò)20目的篩制備成顆粒。在60℃的烘箱(Hereaus公司)內(nèi)干燥顆粒，直至含水量為5-10％。由此制備成空白顆粒。
將干擾素凍干粉與等量的空白顆粒充分混合。將此混合物再與剩余的空白顆粒充分混合，由此保證干擾素在混合物中含量均勻。
預(yù)先將壓片機(jī)(購(gòu)自德國(guó)克利安公司)的溫度調(diào)節(jié)在-4-20℃，并在操作過(guò)程中保證溫度不超過(guò)20℃，將混合物壓片成10,000片。
實(shí)施例4取甘露醇(上海長(zhǎng)征制藥廠)100g，硬脂酸鎂(上海藥用輔料廠)100g和糊精(上海藥用輔料廠)140g混合均勻，然后與淀粉(華北制藥廠)400g均勻混合制備成軟材。濕軟材經(jīng)20目的篩過(guò)篩制備成顆粒。在60℃的烘箱(Hereaus公司)內(nèi)干燥顆粒，直至含水量為5-10％。由此制備成空白顆粒。
取無(wú)菌β干擾素(瑞士Serono公司)2400萬(wàn)IU和天然α干擾素(上海生物制品研究所)240萬(wàn)IU(壓片后干擾素的活性損失為20％)與20g無(wú)菌白蛋白(上海生物制品研究所)均勻混合成溶液。
將干擾素溶液以噴霧法均勻噴灑在空白顆粒上(噴霧機(jī)購(gòu)自德國(guó)克利安公司)。然后在37℃烘干3-5小時(shí)。
預(yù)先將壓片機(jī)(購(gòu)自德國(guó)克利安公司)的溫度調(diào)節(jié)在-4-20℃，并在操作過(guò)程中保證溫度不超過(guò)20℃，將混合物壓片成10,000片。
實(shí)施例5根據(jù)實(shí)施例1或2所述的方法，用PEG2000(上海川沙高南化工廠)代替甘露醇，并加入乳糖，按照以下配方制備β干擾素含片，共1000片。
組成含量β干擾素(瑞士Serono公司) 100萬(wàn)IU人血白蛋白(上海生物制品研究所)2gPEG2000(上海川沙高南化工廠) 5g淀粉(華北制藥廠) 45g硬脂酸鎂(上海藥用輔料廠) 8g乳糖(西安制藥廠) 5g糊精(上海藥用輔料廠) 15g實(shí)施例6根據(jù)實(shí)施例1或2所述的方法，使用牛血清白蛋白代替人血白蛋白，并加入乳糖，按照以下配方制備β干擾素含片，共1000片。
組成 含量β干擾素(瑞士Serono公司) 1000萬(wàn)IU牛血清白蛋白(上海生物試劑商店) 1g乳糖(西安制藥廠)11g甘露醇(上海長(zhǎng)征制藥廠) 10g淀粉(華北制藥廠)45g硬脂酸鎂(上海藥用輔料廠) 5g糊精(上海藥用輔料廠)18g實(shí)施例7根據(jù)實(shí)施例1或2所述的方法，按照以下配方制備β干擾素含片，共1000片。
組成 含量β干擾素(瑞士Serono公司) 200萬(wàn)IU人血白蛋白(上海生物制品研究所) 2g甘露醇(上海長(zhǎng)征制藥廠) 10g淀粉(華北制藥廠)50g硬脂酸鎂(上海葡萄糖廠) 10g糊精(上海葡萄糖廠) 18g實(shí)施例8根據(jù)實(shí)施例3或4所述的方法，使用牛血清白蛋白代替人血白蛋白，不使用淀粉，使用乳糖和葡萄糖，按照以下配方制備β干擾素含片，共1000片。
組成 含量β干擾素(瑞士Serono公司) 100萬(wàn)IU天然α干擾素(上海生物制品研究 10萬(wàn)IU所)牛血白蛋白(上海衛(wèi)輝試劑廠) 4g甘露醇(上海長(zhǎng)征制藥廠) 20g乳糖(四川內(nèi)江制藥廠)10g葡萄糖(四川內(nèi)江制藥廠) 25g硬脂酸鎂(上海葡萄糖廠) 5g糊精(上海葡萄糖廠) 16g實(shí)施例9根據(jù)實(shí)施例3或4所述的方法，使用重組α干擾素代替天然α干擾素，并加入葡萄糖，按照以下配方制備β干擾素含片，共1000片。
組成 含量β干擾素(瑞士Serono公司) 1000萬(wàn)IU重組α干擾素(深圳科興生物制品有限公司) 100萬(wàn)IU人血白蛋白(上海生物制品研究所) 5g甘露醇(上海長(zhǎng)征制藥廠) 10g葡萄糖(四川內(nèi)江制藥廠) 5g淀粉(華北制藥廠)5g
硬脂酸鎂(上海葡萄糖廠) 8g糊精(上海葡萄糖廠) 12g實(shí)施例10根據(jù)實(shí)施例3或4所述的方法，并加入葡萄糖，按照以下配方制備β干擾素含片，共1000片。
組成 含量β干擾素(瑞士Serono公司) 200萬(wàn)IU天然α干擾素(上海生物制品研究 20萬(wàn)IU所)人血白蛋白(上海生物制品研究所) 4g甘露醇(上海長(zhǎng)征制藥廠) 10g葡萄糖(西安制藥廠) 5g淀粉(上海亞?wèn)|藥業(yè)公司) 5g硬脂酸鎂(上海葡萄糖廠) 8g糊精(上海葡萄糖廠) 12g實(shí)施例11根據(jù)實(shí)施例3或4所述的方法，以白細(xì)胞介素2代替α干擾素，按照以下配方制備β干擾素含片，共1000片。
組成含量β干擾素(瑞士Serono公司) 100萬(wàn)IU白細(xì)胞介素2(沈陽(yáng)三生藥業(yè)公司) 100萬(wàn)IU人血白蛋白(上海生物制品研究所)3g甘露醇(上海長(zhǎng)征制藥廠) 15g淀粉(上海亞?wèn)|藥業(yè)公司) 50g硬脂酸鎂(上海葡萄糖廠) 10g糊精(上海葡萄糖廠) 17g實(shí)施例12根據(jù)實(shí)施例3或4所述的方法，以白細(xì)胞介素2代替α干擾素，不使用淀粉，并加入乳糖，按照以下配方制備β干擾素含片，共1000片。
組成含量β干擾素(瑞士Serono公司)1000萬(wàn)IU白細(xì)胞介素2(沈陽(yáng)三生藥業(yè)公司) 1000萬(wàn)IU人血白蛋白(上海生物制品研究所) 3g甘露醇(上海長(zhǎng)征制藥廠)15g乳糖(西安制藥廠) 55g硬脂酸鎂(上海葡萄糖廠)10g糊精(上海葡萄糖廠)12g實(shí)施例13根據(jù)實(shí)施例3或4所述的方法，以白細(xì)胞介素2代替α干擾素，按照以下配方制備β干擾素含片，共1000片。
組成 含量β干擾素(瑞士Serono公司) 200萬(wàn)IU白細(xì)胞介素2(沈陽(yáng)三生藥業(yè)公司) 200萬(wàn)IU人血白蛋白(上海生物制品研究所)5g甘露醇(上海長(zhǎng)征制藥廠) 15g淀粉(上海亞?wèn)|藥業(yè)公司) 45g硬脂酸鎂(上海葡萄糖廠) 10g糊精(上海葡萄糖廠) 15g實(shí)施例14根據(jù)實(shí)施例3或4所述的方法，以白細(xì)胞介素2代替α干擾素，以牛血清白蛋白代替人血清白蛋白，以聚乙二醇(PEG2000)代替甘露醇，按照以下配方制備β干擾素含片，共1000片。
組成 含量β干擾素(瑞士Serono公司) 300萬(wàn)IU白細(xì)胞介素2(沈陽(yáng)三生藥業(yè)公司) 500萬(wàn)IU牛血白蛋白(上海衛(wèi)輝試劑廠) 3gPEG2000(上海川沙高南化工廠) 10g淀粉(上海亞?wèn)|藥業(yè)公司) 50g
硬脂酸鎂(上海葡萄糖廠) 10g糊精(上海葡萄糖廠) 22g測(cè)試實(shí)施例測(cè)試1以健康昆明種小鼠(由第二軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供)進(jìn)行急性毒性實(shí)驗(yàn)，用最大濃度、最大容積0.5ml，對(duì)20只小鼠經(jīng)灌胃給予本發(fā)明的β干擾素含片。連續(xù)觀察7天，未發(fā)現(xiàn)任何毒副作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，口服β干擾素含片的最大耐受量是人用劑量，即2000IU/日的50000倍。
測(cè)試2取一片本發(fā)明含片粉碎，加入5-10ml的RPMI-1640培養(yǎng)基中混合攪拌，然后于4℃放置過(guò)夜。然后用50um的濾膜過(guò)濾，收集濾液。用常規(guī)方法，即WISH法測(cè)定其中的干擾素含量。經(jīng)測(cè)定，其中β干擾素的含量為標(biāo)示量的100±10％。
將本發(fā)明含片在4至10℃環(huán)境下放置2年，經(jīng)WISH法測(cè)定，β干擾素、α干擾素和白細(xì)胞介素2的活性，活性無(wú)明顯變化。
臨床實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)1某患者，男性，50歲，診斷為乙型肝炎，病史7年?；颊呙咳粘科鸷?，舌下含服一片本發(fā)明實(shí)施例7所述的β干擾素含片(其中的β干擾素含量為2000IU)，含服10至30分鐘。經(jīng)半年的治療，ALT水平恢復(fù)正常，HBeAg轉(zhuǎn)陰。
實(shí)驗(yàn)2某患者，女性，33歲，診斷為乙型肝炎，病史3年。曾經(jīng)單獨(dú)口服α干擾素片劑，服用半年而無(wú)效。患者每日晨起后，舌下含服一片本發(fā)明實(shí)施例10所述的β干擾素含片(其中的β干擾素含量為2000IU,α干擾素含量為200IU)，含服10至30分鐘。經(jīng)一年的治療，ALT水平恢復(fù)正常，HBeAg轉(zhuǎn)陰比較實(shí)施例裸鼠40只，隨機(jī)分為5組A組口服生理鹽水，作為對(duì)照；B組口服β干擾素100IU/kg；C組口服β干擾素100IU/kg和200IU/kg白細(xì)胞介素2；D組口服β干擾素100IU/kg和α干擾素10IU/kg；E組注射β干擾素100IU/kg；F組注射β干擾素10,000IU/kg。連續(xù)給藥1周后，檢測(cè)裸鼠細(xì)胞NK活性。結(jié)果如下分組 藥物 給藥途徑 劑量 NK活性％A 生理鹽水 口服 -- 7.9±2.8％B β干擾素 口服 100IU/kg 19.9±3.3％*#C β干擾素 口服 100IU/kg 22.8±6.1％*白細(xì)胞介素2200IU/kgD β干擾素 口服 100IU/kg 28.6±6.5％*α干擾素 10IU/kgE β干擾素 注射 100IU/kg 8.5±3.0％F β干擾素 注射 10,000IU/kg 17.7±1.8％**與A比較， P＜0.01#與E比較， P＜0.01由于存在種屬差異，人β干擾素對(duì)小鼠無(wú)效，所以不用小鼠來(lái)評(píng)價(jià)人干擾素的作用。但是由于裸鼠體內(nèi)缺乏T細(xì)胞，所以1NK活性作為免疫指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，β干擾素單用、β干擾素與白細(xì)胞介素2合用或β干擾素與α干擾素合用都具有加強(qiáng)免疫功能的作用，而且在合用時(shí)具有協(xié)同作用。此外，與注射劑型相比，口服同劑量β干擾素對(duì)免疫功能的誘導(dǎo)作用明顯高于注射，其作用與100倍的注射劑量相當(dāng)。
權(quán)利要求
1．一種β干擾素含片，其特征在于，它包含β干擾素和藥學(xué)上認(rèn)可的輔料，所述β干擾素的含量為每片1,000IU至10,000IU，所述的輔料選自人血白蛋白、牛血清蛋白、聚乙二醇、甘露醇、乳糖、葡萄糖、淀粉、硬脂酸鎂和糊精。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的β干擾素含片，其特征在于，所述β干擾素的含量為每片2000IU至5000IU。
3．根據(jù)權(quán)利要求1所述的β干擾素含片，其特征在于，所述β干擾素的含量為每片2000IU。
4．根據(jù)權(quán)利要求1所述的β干擾素含片，其特征在于，它還包含α干擾素，其中α干擾素的含量為每片100IU至1,000IU。
5．根據(jù)權(quán)利要求4所述的β干擾素含片，其特征在于，它還包含0α干擾素，其中α干擾素的含量為每片100IU至500IU。
6．根據(jù)權(quán)利要求4所述的β干擾素含片，其特征在于，所述β干擾素的含量為每片2000IU,α干擾素的含量為每片200IU。
7．根據(jù)權(quán)利要求1所述的β干擾素含片，其特征在于，它還包含白細(xì)胞介素2，其中白細(xì)胞介素2的含量為每片1,000IU至10,000IU。
8．根據(jù)權(quán)利要求7所述的β干擾素含片，其特征在于，它還包含白細(xì)胞介素2，其中白細(xì)胞介素2的含量為每片2,000IU至5,000IU。
9．根據(jù)權(quán)利要求7所述的β干擾素含片，其特征在于，所述β干擾素的含量為每片2000IU，白細(xì)胞介素2的含量為每片2000IU。
10．一種制備如權(quán)利要求1所述的β干擾素含片的方法，其特征在于，它包括將無(wú)菌β干擾素與藥學(xué)上認(rèn)可的輔料混合，冷凍干燥成凍干粉；將藥學(xué)上認(rèn)可的輔料混合，經(jīng)過(guò)篩，干燥制備成空白顆粒；采樣倍比混合法將空白顆粒與凍干粉充分混合；在低溫至常溫條件下直接壓片。
11．一種制備如權(quán)利要求1所述的干擾素含片的方法，其特征在于，它包括將藥學(xué)上認(rèn)可的輔料混合，經(jīng)過(guò)篩，干燥制備成空白顆粒；將無(wú)菌β干擾素與藥學(xué)上認(rèn)可的輔料制備成溶液；將所述溶液以噴霧法均勻噴灑在空白顆粒上；然后烘干；在低溫至常溫條件下直接壓片。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種β干擾素含片，它包含作為有效成分的低劑量的β干擾素以及藥學(xué)上認(rèn)可的輔料。本發(fā)明還提供了通過(guò)在低溫至常溫工藝條件下壓片制備以上含片的方法。該含片適用于病毒感染或腫瘤的治療，具有療效顯著、毒性低、口服方便、價(jià)格便宜、性能穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1227124SQ9810538
公開日1999年9月1日 申請(qǐng)日期1998年2月25日 優(yōu)先權(quán)日1998年2月25日
發(fā)明者曹雪濤, 鞠佃文, 陶群 申請(qǐng)人:上海華晨生物技術(shù)研究所