專利名稱：異槲皮苷及其結(jié)構(gòu)類似物在二肽基肽酶Ⅳ抑制劑方面的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于二肽基肽酶IV (DPP-IV)抑制劑 技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及異槲皮苷及其結(jié)構(gòu)類似物在二肽基肽酶IV (DPP-IV)抑制劑方面的應(yīng)用，進(jìn)而用于制備治療及預(yù)防與二肽基肽酶IV(DPP- IV)活力異常相關(guān)疾病的食品、藥物或食品及藥物組合物。
背景技術(shù)：
糖尿病是由以高血糖為主要特征的一組疾病組成，主要分為兩種類型1型糖尿病和2型糖尿病，其中2型糖尿病占發(fā)病總數(shù)的80% 90%，病因主要是組織對胰島素抵抗和胰島P細(xì)胞胰島素分泌相對不足。胰島素抵抗是指胰島素作用的靶器官或靶組織如肝臟、肌肉、脂肪組織等對一定量的胰島素的生物學(xué)反應(yīng)低于預(yù)計的正常水平。正常人餐后胰島素分泌有兩個時相。第一時相胰島素分泌表現(xiàn)在P細(xì)胞受到葡萄糖刺激后Imin開始，3 5min時達(dá)峰值，持續(xù)約IOmin ;第二時相胰島素分泌是在葡萄糖刺激后10 20min開始，持續(xù)約lh，使升高的血糖恢復(fù)正常。L細(xì)胞是腸道內(nèi)分泌細(xì)胞，它分泌的胰高血糖素樣肽-I (GLP-I)與胰島素分泌的第一時相密切相關(guān)。正常人在進(jìn)餐后，GLP-I開始分泌，進(jìn)而促進(jìn)胰島素分泌，以減少餐后血糖的波動，第一時相中，胰島素分泌量占總分泌量60%。研究表明，2型糖尿病患者第一時相胰島素分泌量明顯降低，推測可能是L細(xì)胞數(shù)量減少或GLP-I分泌水平降低。GLP-I的生理功能包括促進(jìn)胰島素分泌、減緩胃的排空、抑制餐后胰高血糖素的分泌、減少肝糖合成、增強(qiáng)胰島素的敏感性以及抑制食欲等。另外，動物實驗表明，GLP-I還可增強(qiáng)胰島P細(xì)胞的功能。GLP-I作為一種更安全、有效的促胰島素分泌物越來越受到關(guān)注，是最安全的降血糖物質(zhì)。但是GLP-I在血液中降解速度過快、可以被體內(nèi)的二肽基肽酶IV(DPP- IV)分解，其半哀期僅I 2min。DPP-IV也稱⑶26，1966年首次在大鼠肝臟中分離得到，DPP-IV是一類絲氨酸蛋白酶，它能夠特異性地裂解GLP-I的N端二肽殘基Xaa2Pro或Xaa2Ala (Xaa為任意氨基酸)，是體內(nèi)、外主要促使GLP-I降解、失活的關(guān)鍵酶之一。DPP-IV在體內(nèi)分布廣泛，不僅存在于血漿，還存在于腎臟、小腸、膽管和胰腺的上皮細(xì)胞，血管的內(nèi)皮細(xì)胞等組織器官中，其中腎臟最多。DPP-IV是GLP-I的主要分解酶，在生理情況下GLP-I的半衰期只有1-2分鐘，因此內(nèi)源性GLP-I分泌量不足的情況下不能積累達(dá)到激動GLP-IR (GLP-1受體)的劑量。為使GLP-I應(yīng)用于臨床，有兩種思路是可行的對GLP-I進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，使其不易被DPP-IV降解；或是抑制DPP- IV活性，延緩內(nèi)源性GLP-I的降解，使其水平升高。目前，GLP-I類似物(利拉魯妝 Liraglutide Effect and Action in Diabetes, LEAD)和 DPP-IV抑制劑(西格列丁 sitagliptin phosphate)這兩個類別均已有藥物獲得FDA審批用于治療2型糖尿病，并顯示出較好的降糖療效。但是西格列汀是化學(xué)合成藥物，存在著較大的副作用，如可能出現(xiàn)超敏反應(yīng)、肝酶升高、上呼吸道感染、鼻咽炎等。為了篩選DPP- IV低毒高效的特異性抑制劑，我們應(yīng)用DPP- IV的催化結(jié)構(gòu)域(分子量86. 4kD，包含746個氨基酸，為氨基酸全序列的第39 766位，購自PROSPEC公司)做為靶標(biāo)，通過體外酶反應(yīng)動力學(xué)實驗，從毒副作用已知的中藥單體中篩選對其有高效專一抑制作用的抑制劑，進(jìn)而得到了對其體外活性有較高抑制效果的中藥單體-異槲皮苷。異槲皮苷又叫陸地棉苷，別名槲皮素-3-0-葡萄糖苷，屬于黃酮類化合物，以2-苯基色原酮為基本母核在黃酮基本母核的3位上連有一分子葡萄糖，化學(xué)名為槲皮素-3-0- ^ -D-卩比喃葡萄糖苷，英文名稱quercetin-3-0- ^ -D-glucopyranosid異槲皮素，分子式為C21H2tlO12，相對分子量464. 38。異槲皮苷為黃色針狀結(jié)晶(水)，熔點225 227°C，幾乎不溶于冷水，微溶于沸水，溶于堿溶液顯深黃色。異槲皮苷廣泛存在于藥用植物中，主要存在于存在于錦葵科植物草棉(Gossypi ii Mherbaceii M L.)的花，夾竹桃科植物紅麻(Apocyn u M lanci-foli u M Rus.)的葉中，也可化學(xué)合成制得。異槲皮苷具有抗炎、抗氧化、降壓、抗誘變等作用，受體競爭實驗表明，該化合物還可能具有抗抑郁等多種作用。近年來，國內(nèi)外的很多研究人員一直都在尋找高選擇性低毒性的DPP- IV抑制劑，雖然特異的、有效的和安全的非肽類抑制劑尚未發(fā)現(xiàn)，但DPP-IV抑制劑的研究已經(jīng)取得了 一定的進(jìn)展。如中國專利200780050138. 0，所提到的一些新化合物、新組合物對DPP- IV有抑制作用。尚未發(fā)現(xiàn)異槲皮苷通過抑制DPP- IV活性，進(jìn)而應(yīng)用于2型糖尿病治療方面的專利。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供異槲皮苷、其結(jié)構(gòu)類似物及在DPP- IV抑制劑方面的應(yīng)用。異槲皮苷結(jié)構(gòu)式如式(I )所示
權(quán)利要求
1.異槲皮苷(I)或其藥學(xué)可接受的鹽在二肽基肽酶抑制劑方面的應(yīng)用，
2.如權(quán)利要求I所述的異槲皮苷(I)或其藥學(xué)可接受的鹽在二肽基肽酶抑制劑方面的應(yīng)用，其特征在于用于制備治療及預(yù)防與二肽基肽酶IV活力異常所導(dǎo)致的相關(guān)疾病的食品、藥物或食品及藥物組合物
3.異槲皮苷結(jié)構(gòu)類似物(II)或其藥學(xué)可接受的鹽在二肽基肽酶抑制劑方面的應(yīng)用， 其中，Rp R2、R3> R4、R5> R6> R7> R8> R9> R10 獨立的選自 H、OH、NO2, NH2,鹵素、烷基、烷氧基、芳基烷基、芳基烷氧基、酯基或酰胺基；烷基、烷氧基、芳基烷基、芳基烷氧基中碳原子數(shù)為I 20 ;芳基烷基或芳基烷氧基中的芳基基團(tuán)任選被1、2、3、4或5個獨立的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、OH、NO2,鹵代烷基或鹵代烷氧基取代。
4.如權(quán)利要求3所述的異槲皮苷結(jié)構(gòu)類似物(II)或其藥學(xué)可接受的鹽在二肽基肽酶抑制劑方面的應(yīng)用，其特征在于用于制備治療及預(yù)防與二肽基肽酶IV活力異常所導(dǎo)致相關(guān)疾病的食品、藥物或食品及藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明屬于二肽基肽酶(DPP-Ⅳ)抑制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及異槲皮苷及其結(jié)構(gòu)類似物在二肽基肽酶(DPP-Ⅳ)抑制劑方面的應(yīng)用。異槲皮苷類制劑，能在體外抑制二肽基肽酶(DPP-Ⅳ)的活性，降低DPP-Ⅳ對體內(nèi)GLP-1的分解，從而間接促進(jìn)胰島素分泌，而且無毒副作用。因此異槲皮苷及其結(jié)構(gòu)類似物制劑可以在DPP-Ⅳ抑制劑方面得到應(yīng)用，進(jìn)而可以用于制備治療及預(yù)防與DPP-Ⅳ活力異常相關(guān)疾病的食品、藥物或食品及藥物組合物。
文檔編號A61K31/7048GK102793711SQ20121031625
公開日2012年11月28日 申請日期2012年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月30日
發(fā)明者李婉南, 付學(xué)奇, 邢述, 馬俊鋒, 張蕾, 孫婧, 王永森, 郭姣, 劉辰萱 申請人:吉林大學(xué)