專利名稱：新的2－苯并噁唑基苯衍生物及其用作紫外線掩蔽劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯并噁唑基苯衍生物。
更具體地講，本發(fā)明涉及通式I的苯并噁唑基苯衍生物， 其中，R1是氫、C1-20-烷基或C2-20-鏈烯基；R2和R3各自獨(dú)立地是基團(tuán)-C(R4，R5)C(R6)＝C(R7，R8)(a)或基團(tuán)-C(R4′，R5′)CH(R6′)CH(R7′，R8′)(b)，其中R4、R5、R6、R7、R8、R4′、R5′、R6′、R7′和R8′各自獨(dú)立地是氫、C1-10-烷基、C2-10-鏈烯基，或是含至少一個(gè)中斷烴鏈的氧原子的C2-10-烷基或C3-10-鏈烯基；或者，其中R4、R5、R6、R4′、R5′、R6′是氫、C1-10-烷基、含至少一個(gè)中斷烴鏈的氧原子的C2-10-烷基，或被硅烷或低聚硅氧烷基團(tuán)取代的烷基，及R7和R8或R7′和R8′中的一個(gè)為硅烷或低聚硅氧烷基團(tuán)，R7和R8或R7′和R8′中的另一個(gè)為氫；和X是亞苯基、亞萘基或是取代的亞苯基或亞萘基。
另一方面，本發(fā)明涉及新的紫外線掩蔽組合物，尤其是化妝或皮膚病局部用組合物；并涉及上述式I化合物用作紫外線掩蔽劑，特別是用以保護(hù)人皮膚或頭發(fā)免受紫外線輻射的紫外線掩蔽劑的用途。
本發(fā)明中使用的C1-C20-烷基和C1-C10-烷基是指具有1-20(或1-10)個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、己基(thexyl)，(1，1，2-三甲基丙基)、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、2-乙基-己基、辛基等。
C2-C20-鏈烯基和C2-C10-鏈烯基是指具有2-20(或2-10)個(gè)碳原子并含有至少一個(gè)C-C雙鍵的直鏈或支鏈烴基，例如，乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、甲代烯丙基、2-戊烯-3-基、3-己烯-2-基、3-庚烯-2-基、3-辛烯-2-基、1-辛烯-3-基和2-辛烯-1-基。
術(shù)語“含至少一個(gè)中斷烴鏈的氧原子的C2-C10烷基”是指具有2-10個(gè)碳原子的通過碳原子鍵合并具有至少一個(gè)-CH2O-基團(tuán)的直鏈或支鏈飽和烴基，例如，甲氧基甲基，4-氧雜-己基，4，7-二氧雜-壬基和4，7，10-三氧雜-十二烷基。類似地，術(shù)語“含至少一個(gè)中斷烴鏈的氧原子的C3-C10-鏈烯基”是指具有3-10個(gè)碳原子的通過碳原子鍵合并具有至少一個(gè)-CH2O-基團(tuán)和至少一個(gè)C-C雙鍵的直鏈或支鏈烯屬不飽和烴基。
硅烷基團(tuán)是，例如，-SiRaRbRc基團(tuán)，其中Ra、Rb和Rc各自獨(dú)立地是C1-C6烷基或苯基。優(yōu)選的硅烷基團(tuán)是三甲基硅烷、三乙基硅烷、三丙基硅烷、三異丙基硅烷、二甲基叔丁基硅烷、二甲基己基硅烷、三苯基硅烷和二甲基苯基硅烷，等等。
低聚硅氧烷基團(tuán)是，例如，通式Iva、IVb或Ivc所示的基團(tuán)，-SiR3m(OSiRb3)n(IVa) 其中m＝0，1或2；n＝1，2或3和m+n＝3，Ra和Rb是C1-C6烷基或苯基，優(yōu)選為C1-C4烷基，更優(yōu)選甲基，和r是1-9的整數(shù)，優(yōu)選1-3的整數(shù)。優(yōu)選的低聚硅氧烷基團(tuán)是-SiMe2(OSiMe3)和-SiMe(OSiMe3)2，其中Me是甲基。
如果X是取代的亞苯基或亞萘基，取代基可以是1或2個(gè)羥基或C1-20烷氧基。優(yōu)選，X是未取代的對-亞苯基或1，4-亞萘基，更優(yōu)選為對亞苯基。
式I化合物優(yōu)選含有親脂或空間位阻取代基R1、R2或R3。親脂取代基的實(shí)例是硅烷或低聚硅氧烷基團(tuán)和具有5個(gè)或更多個(gè)碳原子，優(yōu)選具有8個(gè)或更多個(gè)碳原子的烷基或鏈烯基，例如，2-乙基-己基、癸基、十二烷基、3-辛烯-2-基、1-辛烯-3-基和2-辛烯基?？臻g位阻取代基適宜是具有叔碳原子的烷基(例如，異丙基)或具有季碳原子的烷基(例如，叔丁基、叔戊基(2-甲基-2-戊基)和2，4-三甲基-2-戊基)。
優(yōu)選的上述式I化合物是其中R2和R3為上文定義的基團(tuán)(a)的化合物，其中，R5、R6和R7是氫且R4和R8是C1-C10-烷基，特別是，其中R4是甲基和R8是C3-C5-烷基；或者，其中，R5、R6、R7和R8是氫且R4是C1-10-烷基，尤其是C3-C5-烷基。此外，優(yōu)選其中R2和R3為上文定義的基團(tuán)(b)的式I化合物，其中，R5′、R6′、R7′是氫且R4′和R8′是C1-C10-烷基，特別是R4′是甲基和R8′是C3-C5-烷基。最后，優(yōu)選其中R2和R3為上文定義的基團(tuán)(b)的式I化合物，其中，R5′、R6′、R7′是氫且R8′是低聚硅氧烷基團(tuán)，或者，其中，R4′、R5′和R7′是氫，R6′是C1-C10-烷基且R8′是低聚硅氧烷基團(tuán)，并優(yōu)選含有上述化合物的組合物。
通式I化合物可以制備如下將通式II化合物， 其中X和R2定義同上，用通式Y(jié)-R21化合物進(jìn)行烷基化，其中Y是離去基團(tuán)，R21是-C(R4，R5)C(R6)＝C(R7，R8)，其中R4、R5、R6、R7和R8獨(dú)立地是氫、C1-10-烷基或C2-10-鏈烯基，或含至少一個(gè)中斷烴鏈的氧原子的C2-10-烷基或C3-10鏈烯基；得到通式III化合物，其中X、R1和R21定義同上， 加熱通式III化合物，得到通式I化合物，其中X和R1定義同上，R2和R3是上文定義的基團(tuán)R21，并且，如果需要，將得到的通式I化合物與帶有游離SiH基團(tuán)的硅烷或低聚硅氧烷反應(yīng)，得到通式I化合物，其中R2和R3是-C(R4，R5)CH(R6)C(R7，R8)，其中R7和R8之一是氫，另一個(gè)是硅烷或低聚硅氧烷基團(tuán)，且R4、R5和R6是氫、C1-10-烷基或含至少一個(gè)中斷烴鏈的氧原子的C2-10-烷基，或被硅烷或低聚硅氧烷基團(tuán)取代的C1-10-烷基；或者，將得到的通式I化合物氫化，得到通式I化合物，其中，R2和R3是-C(R4，R5)CH(R6)C(R7，R8)，其中，R4、R5、R6、R7和R8是氫或C1-10-烷基或含至少一個(gè)中斷烴鏈的氧原子的C2-10-烷基。
在第一反應(yīng)步驟中，通式II化合物與式Y(jié)-R21化合物反應(yīng)。離去基團(tuán)Y可以是任何常規(guī)離去基團(tuán)，例如，諸如氯或溴的鹵素或諸如甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基的磺酰氧基。該反應(yīng)可以采用本身已知的酚羥基烷基化方法進(jìn)行，即，在堿，例如，堿金屬碳酸鹽(如，碳酸鈉)、堿性氫氧化物或堿金屬醇鹽(如，甲醇鈉)、胺(如三乙胺、N，N-二甲基氨基吡啶或1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO))存在下；在諸如醇(如正丁醇)、醚(如二甘醇一甲醚)、四氫呋喃或二氧六環(huán)的極性溶劑中，或在二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N，N-二甲基亞丙基脲或1-甲基吡咯烷酮中，或在可以同時(shí)用作堿的溶劑(如，N，N-二甲基氨基吡啶)中，在室溫-混合物沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行反應(yīng)。得到的通式III酚醚可以通過加熱合適的溫度50-300℃進(jìn)行重排，如果需要，可在溶劑中，合適的是在克萊森重排反應(yīng)中通常使用的溶劑，例如，二乙基苯胺或三氯苯中進(jìn)行重排。在同一反應(yīng)步驟中，發(fā)生閉環(huán)，形成噁唑環(huán)，從而得到式I化合物，其中X和R1定義同上，R2和R3是上文定義的基團(tuán)(a)。
根據(jù)結(jié)構(gòu)和R2和R3基團(tuán)的連接位置，克萊森重排可以形成異構(gòu)體。雖然這些異構(gòu)體可以用諸如色譜法的常規(guī)方法分離出來，但是，如果是在克萊森重排反應(yīng)中得到上述異構(gòu)體混合物，則在本發(fā)明組合物中優(yōu)選使用上述異構(gòu)體混合物。
如果需要，可以通過與帶有游離SiH基團(tuán)的硅烷、低聚硅氧烷或聚硅氧烷反應(yīng)，將通式I化合物氫化硅烷化，其中R2和R3是上文定義的基團(tuán)(a)。氫化硅烷化反應(yīng)適宜在過渡金屬催化劑存在下，例如，在諸如鉑/炭的鉑催化劑或諸如二乙烯基-四甲基二硅氧烷合鉑、六氯鉑酸(IV)銨、六氯鉑酸(IV)水合物的鉑配合物催化劑或諸如Rh2Cl2(環(huán)辛二烯)2的銠催化劑存在下，在諸如甲苯的合適反應(yīng)溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)物通常以等摩爾量存在，并且反應(yīng)在稍高的溫度下進(jìn)行，例如，在約60-150℃，優(yōu)選在約40-100℃，更優(yōu)選在約80℃下進(jìn)行。
或者，可以將式I化合物中的鏈烯基氫化，其中R2和R3是基團(tuán)(a)。該氫化反應(yīng)可以采用本身已知的烯屬雙鍵加氫方法進(jìn)行，例如，在諸如Pd的貴金屬催化劑存在下，用氫氣進(jìn)行氫化，或者，在不進(jìn)攻三唑環(huán)的合適催化劑存在下，例如，在諸如林德樂催化劑的部分失活貴金屬催化劑存在下，用阮內(nèi)-Ni，優(yōu)選用氫氣進(jìn)行氫化。
通過本發(fā)明方法，根據(jù)式III化合物的克萊森重排條件，可以以取代基R2和R3的異構(gòu)體混合物的形式，得到通式I化合物。
未知的或下文描述的式II原料化合物可用類似于本身已知的方法或下文描述的方法制得。因此，可以將對苯二甲酸(或萘-1，4-二甲酸)或其諸如酰基鹵的活性衍生物與可被如上文定義的R1取代基取代的鄰-氨基酚反應(yīng)。
通式I化合物耐光，在UV-A區(qū)域具有ε值高達(dá)58000的強(qiáng)最大吸收值，且向長波方向的吸收曲線急劇降低。因此，通式I化合物可用作UV掩蔽劑，尤其可在用于日用化妝品的護(hù)膚制劑和防曬制劑中用作UV掩蔽劑，所述護(hù)膚制劑和防曬制劑可以在其常用化妝品基料中含有式I化合物，且可含有其它常規(guī)UV-A和/或UV-B濾光劑。所述UV濾光劑聯(lián)合使用可顯示協(xié)同效果。所述遮光制劑的制備對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的。通式I化合物和其它已知UV-濾光劑的量并不嚴(yán)格，合適的用量，即，式I化合物的單獨(dú)用量或與其它UV濾光劑的混合用量為約防曬劑的0.5-12％。通式I化合物具有優(yōu)良的親油性，因此，能夠很好地混入含油和脂的局部制劑中。在所述制劑中，可以存在式I化合物的混合物。
用于與通式I化合物聯(lián)用的合適UVB濾光劑，即在約290-320nm之間具有最大吸收的物質(zhì)的實(shí)例如下丙烯酸酯，例如，2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸2-乙基己酯(octocrylene，PARSOL 340)、2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸乙酯等；樟腦衍生物，例如，4-甲基苯亞甲基樟腦(PARSOL 5000)、3-苯亞甲基樟腦、樟腦芐烷基二甲基硫酸銨、聚丙烯酰氨基甲基苯亞甲基樟腦、磺基苯亞甲基樟腦、磺基甲基苯亞甲基樟腦和對苯并呋喃酮亞基二樟腦磺酸等；肉桂酸酯衍生物，例如，甲氧肉桂酸辛酯(PARSOL MCX)、甲氧肉桂酸乙氧基乙酯、二乙醇胺甲氧肉桂酸酯(PARSOL Hydro)和甲氧肉桂酸異戊酯等以及與硅氧烷鍵合的肉桂酸衍生物；在EP358584 B1、EP538,431 B1和EP709,080 A1中描述的含有苯基丙二酸酯基團(tuán)的有機(jī)硅氧烷化合物；顏料，例如，微粒狀TiO2等。術(shù)語“微粒狀”是指顆粒大小為約5-200nm，特別是為約15-100nm。TiO2微粒還可被諸如氧化鋁或氧化鋯的金屬氧化物或被諸如多元醇、甲聚硅氧烷(methicone)、硬脂酸鋁和烷基硅烷的有機(jī)涂層包覆。所述包覆技術(shù)是本領(lǐng)域已知的。
咪唑衍生物，例如，2-苯基苯并咪唑磺酸及其鹽(PARSOL HS)。例如，2-苯基苯并咪唑磺酸鹽是諸如鈉鹽或鉀鹽的堿金屬鹽，銨鹽，嗎啉鹽，諸如一乙醇胺鹽和二乙醇胺鹽的伯胺鹽、仲胺鹽和叔胺鹽等。
水楊酸酯衍生物，例如，水楊酸異丙基芐酯、水楊酸芐酯、水楊酸丁酯、水楊酸辛酯(NEO HELIOPAN OS)、水楊酸異辛酯或水楊酸高薄荷酯(水楊酸三甲環(huán)己酯，HELIOPAN)等；三嗪酮衍生物，例如，辛基三嗪酮(UVINUL T-150)和二辛基丁酰胺基三嗪酮(UVASORB HEB)等。
用于與通式I化合物聯(lián)用的合適UV A濾光劑，即在320-400nm之間具有最大吸收的物質(zhì)的實(shí)例如下二苯甲酰甲烷衍生物，例如，4-叔丁基-4′-甲氧基二苯甲酰甲烷(PARSOL1789)、二甲氧基二苯甲酰甲烷、異丙基二苯甲酰甲烷等；苯并三唑衍生物，例如，2，2′-亞甲基-雙-(6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3，-四甲基丁基)-苯酚(TINOSORB M)等；顏料，例如微粒狀ZnO等。術(shù)語“微粒狀”是指顆粒大小為約5-200nm，特別為約15-100nm。TiO2微粒還可被諸如氧化鋁或氧化鋯的金屬氧化物或被諸如多元醇、甲聚硅氧烷(methicone)、硬脂酸鋁和烷基硅烷的有機(jī)涂層包覆。所述包覆技術(shù)是本領(lǐng)域已知的。
由于二苯甲酰甲烷衍生物不耐光，所以，須將上述UV A掩蔽劑光穩(wěn)定化。因此，當(dāng)與式I化合物聯(lián)合使用時(shí)，諸如PARSOL 1789的二苯甲酰甲烷衍生物可以用下述穩(wěn)定劑穩(wěn)定EP514,491 B1和EP780,119 A1中描述的3，3-二苯基丙烯酸酯衍生物；US5,605,680中描述的苯亞甲基樟腦衍生物；和EP358,584 B1、EP538,431 B1和EP709,080 A1中描述的含有苯基丙二酸酯基團(tuán)的有機(jī)硅氧烷化合物。
此外，諸如EP895,776和EP780,382中描述的在UV-A和UV-B的重疊區(qū)域吸收的UV掩蔽劑可以用作本發(fā)明組合物的其他組分。
對于通常用于本發(fā)明遮光組合物的化妝品基料，根據(jù)化妝品需求，可采用任何常規(guī)制劑，例如，霜劑、洗劑、乳劑、軟膏、凝膠、溶液、噴霧劑、棒和乳狀物；還可參見Lowe和Shaath(編著)，Sunscreens，Development，Evaluation and Regulatory Aspects，Marcel Dekker，Inc.New York and Basel(1990)。
通過下述實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明。
實(shí)施例11，4-雙-[2-(5-叔丁基-7-烯丙基-苯并噁唑)-基]-苯的制備(a)對苯二甲酰氯在22-35℃，向40.9g對苯二甲酸在250ml甲苯和3.3ml吡啶中的溶液中緩慢滴加41.1ml亞硫酰氯。在80℃加熱反應(yīng)混合物4小時(shí)。從冷卻的反應(yīng)混合物中濾出藍(lán)色沉淀，減壓濃縮黃色溶液，并高真空干燥，得到用于(b)的液體粗產(chǎn)物。
(b)N，N′-雙-(2-羥基-5-叔丁基-苯基)-對苯二甲酰胺在氮?dú)鈿夥障?，?2.4g 2-氨基-4-叔丁基苯酚(Aldrich Co.)的1-甲基-吡咯烷酮(50ml)溶液中加入(a)中得到的7.26g對苯二甲酰氯，然后加入6.1ml吡啶。在80℃加熱混合物19小時(shí)，通過TLC(二氯甲烷∶甲醇＝12∶1)示蹤反應(yīng)。然后冷卻反應(yīng)混合物至20℃，將其傾入甲醇/水＝1∶1的混合物中，并過濾。殘余物用水洗滌三次并在80℃干燥三天，且在150℃高真空干燥5小時(shí)。得到16.1g(97％)結(jié)晶粗產(chǎn)物(熔點(diǎn)＞250℃)。
(c)N，N′-雙-(2-烯丙氧基-5-叔丁基-苯基)對苯二甲酰胺在氮?dú)鈿夥障拢米⑸淦?，?0g上述N，N′-雙-對苯二甲酰胺在138ml 1-甲基-吡咯烷酮、11.4g無水碳酸鈉和痕量碘化鉀中的混合物緩慢加入4.2ml烯丙基溴。在略帶紅色的黑色溶液中形成固體材料。在70℃加熱混合物18小時(shí)，并通過TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)示蹤反應(yīng)。然后冷卻反應(yīng)混合物至10℃。過濾形成的沉淀，用水洗滌，在80℃真空干燥4天。得到10.5g(84％)結(jié)晶粗產(chǎn)物(熔點(diǎn)172-173℃)，UV311nm(E＝332，CH2Cl2中)、NMR和MS540(M+)，499，441，336(100％)。
(d)1，4-雙-[2-(5-叔丁基-7-烯丙基-苯并噁唑)-基]-苯在200℃，在庫格爾諾蒸餾器中加熱步驟(c)得到的10g烯丙基醚15小時(shí)用TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)示蹤反應(yīng)。得到9.3g(100％)褐色結(jié)晶(熔點(diǎn)163-165℃)。NMR和MS504(M+)，489(100％)，433，237。
該產(chǎn)物在Cétid LC(辛酸/癸酸椰油酯)中的溶解度為1.1％。用150W汞燈(Heraeus)照射其高度稀釋的溶液，表明產(chǎn)物具有光穩(wěn)定性。
實(shí)施例21，4-雙-[2-(5-叔丁基-7-{3-(1，1，3，3，3-五甲基-二硅噁烷基)-1-丙基}苯并噁唑)-基}-苯的制備在絕對氮?dú)鈿夥障?，向?qū)嵤├?得到的1.6g雙-(烯丙基-苯并噁唑)-苯的甲苯(45ml)溶液中加入1.5g五甲基二硅氧烷(Fluka)和痕量二乙烯基四甲基二硅氧烷鉑絡(luò)合物。在80℃加熱反應(yīng)混合物18小時(shí)，然后蒸發(fā)，得到3g褐色油狀物。經(jīng)色譜(己烷/乙醚)分離后，得到淡黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)89-90℃。UV(CH2Cl2)350nm(E＝551)；MS800(M+)，772，610，147(100％)。
測定該產(chǎn)物在Cétiol LC(辛酸/癸酸椰油酯)中的溶解度＝18％。用150W汞燈(Heraeus)照射產(chǎn)物高度稀釋的溶液，表明產(chǎn)物具有光穩(wěn)定性。
實(shí)施例31，4-雙-[2-(7-{3-(1，1，3，3，3-五甲基-二硅噁烷基)-1-異丁基}-苯并噁唑)-基]-苯的制備(a)N，N′-雙-(2-羥基-苯基)-對苯二甲酰胺在氮?dú)鈿夥障拢?.9g 2-氨基-苯酚(Fluka)的1-甲基-吡咯烷酮(60ml)溶液中加入7.26g對苯二甲酰氯[參見實(shí)施例1(a)]，然后加入6ml吡啶。在80℃加熱混合物過夜。用TLC(二氯甲烷∶甲醇＝12∶1)示蹤反應(yīng)。然后，冷卻反應(yīng)混合物至20℃，傾入甲醇/水＝1∶1的混合物中并過濾。用水洗滌晶狀黃色殘余物3次，并在80℃高真空干燥。得到10.7g(89％)結(jié)晶粗產(chǎn)物(熔點(diǎn)＞250℃)，用NMR鑒定，并用于步驟(b)。
(b)N，N′-雙-(2-甲代烯丙基氧基-苯基)-對苯二甲酰胺在氮?dú)鈿夥障?，用注射器，?a)中得到的4g N，N′-雙-對苯二甲酰胺在40ml 1-甲基-吡咯烷酮、6.3g無水碳酸鈉和痕量碘化鉀中的混合物中緩慢加入2.8ml甲代烯丙基氯。在80℃加熱混合物過夜，用TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)示蹤反應(yīng)。然后冷卻混合物至10℃并加入水。過濾形成的沉淀，用水洗滌并干燥，得到4.8g(80％)淺黃色固體，HPLC和NMR(CDCl3)1.87ppm(S/6Pr)；4.56(S/4Pr)；5.06(S/2Pr)；5.12(S/2Pr)；6.94(DxD/2Pr)；7.04(M/4Pr)；8.00(S/4Pr)8.54(DxD/2Pr)；8.69(S/2Pr，NH)。
(c)1，4-雙-[2-(7-甲代烯丙基-苯并咪唑)-基]-苯在100ml反應(yīng)燒瓶中，將(b)中得到的4g烯丙基醚的1，2，4-三氯苯(50ml)溶液加熱回流10小時(shí)。用TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)示蹤反應(yīng)。濃縮反應(yīng)混合物并經(jīng)硅膠色譜分離，得到0.5g淡黃色結(jié)晶，HPLC和NMR(CDCl3)1.80ppm(S/6Pr)；3.70(S/4Pr)；4.87(S/2Pr)；4.91(S/2Pr)；7.20(D/2Pr)；7.32(Tr/2Pr)；7.67(D/4Pr)8.40(S/2Pr)；8.69(S/2Pr，NH)。
(d)1，4-雙-[2-(7-{3-(1，1，3，3，3-五甲基-二硅噁烷基)-1-異丁基}-苯并噁唑)-基]苯在絕對氮?dú)鈿夥障?，?c)中得到的0.45g雙-(甲代烯丙基-苯并咪唑)-苯的甲苯(10ml)溶液中加入0.5ml五甲基二硅氧烷(Fluka)和0.05ml 20％的二乙烯基四甲基二硅氧烷鉑絡(luò)合物的甲苯溶液。在80℃加熱反應(yīng)混合物過夜，然后蒸發(fā)。經(jīng)色譜(己烷/乙醚)分離后，得到0.59g(75％)褐色油狀物，該產(chǎn)物緩慢結(jié)晶。熔點(diǎn)約38℃。UV(CH2Cl2)344nm(E＝736)；MS716(M+)，701，674，147(100％)。
測得該產(chǎn)物在Crodamol DA(己二酸二異丙酯)中的溶解度＝5.03％。用150W汞燈(Heraeus)照射產(chǎn)物高度稀釋的溶液，表明產(chǎn)物具有光穩(wěn)定性。
實(shí)施例41，4-雙-[2-(5-叔丁基-7-甲代烯丙基苯并噁唑)-基]-苯的制備(a)N，N′-雙-(2-甲代烯丙氧基-5-叔丁基-苯基)-對苯二甲酰胺在氮?dú)鈿夥障?，用注射器，向溶解?8ml 1-甲基-吡咯烷酮中的2.76g N，N′-雙-(2-羥基-5-叔丁基-苯基)-對苯二甲酰胺[參見實(shí)施例1(b)]、3.15g無水碳酸鈉和痕量碘化鉀中緩慢加入1.35ml甲代烯丙基氯。在70℃加熱混合物18小時(shí)，用TLC(二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)示蹤反應(yīng)。然后冷卻混合物至10℃并傾入200ml水中。用100ml乙酸乙酯萃取混合物2次。有機(jī)相用水、2N NaOH和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物從甲苯中重結(jié)晶，得到1.45g(42％)淡棕色結(jié)晶，(熔點(diǎn)184-185℃)，UV311nm(E＝291，CH2CI2中)，NMR和MS568(M+)，513，350(100％)。
(b)1，4-雙-[2-(5-叔丁基-7-甲代烯丙基-苯并噁唑)-基]-苯在100ml反應(yīng)燒瓶中，將(a)中得到的1.29g烯丙基醚和痕量硼酸在10ml 1，2，4-三氯苯中加熱回流4.5小時(shí)。用TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)示蹤反應(yīng)。濃縮反應(yīng)混合物，用己烷進(jìn)行沉淀，經(jīng)硅膠色譜分離，得到0.62g(51％)淡黃色結(jié)晶(熔點(diǎn)146-149℃)，UV(CH2CI2)349nm(E＝1015)，NMR和MS532(M+，100％)，517，251。
實(shí)施例51，4-雙-[2-(5-叔丁基-7-{3-(1，3，3，3，-四甲基-1-[(三甲基甲硅烷基)-氧基]-二硅噁烷基)-1-異丁基}-苯并噁唑)-基]-苯的制備在氮?dú)鈿夥障?，?.4g雙-(甲代烯丙基-苯并噁唑)苯[實(shí)施例4(b)]的四氫呋喃(10ml)溶液加入到帶有磁力攪拌器、回流冷凝器和油浴的25ml圓底燒瓶中。在絕對的氮?dú)鈿夥障?，加?.43ml 1，1，1，3，5，5，5-七甲基三硅氧烷(Rhodia)和0.05ml 20％的二乙烯基四甲基二硅氧烷鉑絡(luò)合物的甲苯溶液。加熱回流反應(yīng)混合物70小時(shí)，然后蒸發(fā)。經(jīng)色譜(己烷/乙酸乙酯)分離后，得到0.81g(42％)褐色結(jié)晶(熔點(diǎn)72-73℃)。UV(CH2Cl2)350nm(E＝615)；MS934(M+)，714，698，221(100％)。
測得該產(chǎn)物在Cétid LC(辛酸/癸酸椰油酯)中的溶解度＝12.3％。用150W汞燈(Heraeus)照射產(chǎn)物高度稀釋的溶液，表明產(chǎn)物具有光穩(wěn)定性。
實(shí)施例61，4-雙-[2-(5-甲基-7-辛-3-烯-2-基-苯并噁唑)-基]-苯的制備(a)N，N′-雙-(2-羥基-5-甲基-苯基)-對苯二甲酰胺類似于實(shí)施例1(b)，用2-氨基-4-甲基苯酚(Fluka)代替2-氨基-4-叔丁基苯酚，得到黃色結(jié)晶N，N′-雙-(2-羥基-5-甲基-苯基)-對苯二甲酰胺，NMR(DMSO)2.24ppm(S/6Pr)；6.80-6.89(M/4Pr)；7.5(D/2Pr)；8.10(S/4Pr)；9.50(S，寬/2Pr)；9.65(S/2Pr)。收率96％。
(b)N，N′-雙-(2-辛-2-烯基氧基-5-甲基-苯基)-對苯二甲酰胺用注射器，向5g上述N，N′-雙-對苯二甲酰胺在40ml 1-甲基-吡咯烷酮、7g無水碳酸鈉和2mg碘化鉀中的混合物中緩慢加入6.4g(33.3mmol)1-溴-2-辛烯(采用Miginiac和Mauze，Bull.Soc.Chim.France 2544，2547(1968)中的方法，由1-辛烯-3-醇制備)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2小時(shí)，并在80℃攪拌18小時(shí)。用TLC(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)示蹤反應(yīng)。然后冷卻反應(yīng)混合物至20℃，傾入水中，濾出沉淀，用水洗滌并將沉淀溶解在乙醚中。除去殘余固體鹽，濃縮有機(jī)相，并高真空干燥，得到6.44g(81％)褐色固體。NMR(CDCl3)0.87ppm(Tr/6Pr)；1.20-1.44(M/12Pr)；2.09(DxTr/4Pr)；2.35(S/6Pr)；4.57(D/4Pr)；5.69-5.74(M/2Pr)；5.82-5.88(M/2Pr)6.82-6.89(M/4Pr)；8.00(S/4Pr)；8.38(S/2Pr)；8.65(S/2Pr)。
(c)1，4-雙-[2-(5-甲基-7-辛-3-烯-2-基-苯并噁唑)-基]-苯將4.5g(7.6mmol)上述N，N′-雙-(2-辛-2-烯基氧基-5-甲基-苯基)-對苯二甲酰胺的N，N-二乙基苯胺(40ml)溶液加熱回流(230℃)。用TLC(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)示蹤反應(yīng)。66小時(shí)后反應(yīng)結(jié)束，將2N HCl溶液加入到冷卻的反應(yīng)混合物中，然后用乙醚萃取(3x)。合并的有機(jī)相用10％KOH溶液洗滌，然后用5N HCl酸化至pH3-4，并用乙醚萃取。合并的醚相用硫酸鈉干燥并濃縮，得到2.74g(64％)白色固體，該產(chǎn)物含有約90％上文定義的產(chǎn)物和10％1，4-雙-[2-(5-甲基-7-戊基-烯丙基-苯并噁唑)-基]-苯。相對于由不規(guī)則克萊森重排形成的帶有7-(辛-3-烯-2-基)的化合物(不規(guī)則克萊森重排按照Schmid et al.，Helv.Chim.Acta 511603(1968)進(jìn)行)，后者是普通克萊森重排產(chǎn)物。熔點(diǎn)118-20℃。UV(CH2Cl2)349nm(E＝690)；MS560(M+)，477，159(100％)，145。
測得該產(chǎn)物在Crodamol DA(己二酸二異丙酯)中的溶解度＝1.33％。用150W汞燈(Heraeus)照射產(chǎn)物高度稀釋的溶液，表明產(chǎn)物具有光穩(wěn)定性。
實(shí)施例71，4-雙-[2-(5-叔丁基-7-(1-戊基-烯丙基)-和/或-7-(辛-3-烯-2-基)苯并噁唑)-基]-苯的制備(a)N，N′-雙-(2-辛-2-烯基氧基-5-叔丁基-苯基)-對苯二甲酰胺按類似于實(shí)施例6(b)的方法，但用N，N′-雙-(2-羥基-5-叔丁基-苯基)-對苯二甲酰胺(實(shí)施例1b)代替N，N′-雙-(2-羥基-5-甲基-苯基)-對苯二甲酰胺，在經(jīng)色譜分離后，制得53％N，N′-雙-(2-辛-2-烯基氧基-5-叔丁基-苯基)-對苯二甲酰胺，MS和NMR(CDCl3)0.874ppm(Tr/6Pr)；1.21.36(M/30Pr)；2.08(M/4Pr)；4.58(D/4Pr)；5.7(TrxD/2Pr)；5.88(TrxD/2Pr)；6.87(D/2Pr)；7.08(D/2Pr)；8.01(S/4Pr)和8.65(S，寬/4Pr)。
(b)1，4-雙-[2-(5-叔丁基-7-(1-戊基-烯丙基)-和/或-7-(辛-3-烯-2-基)苯并噁唑)-基]-苯在氮?dú)鈿夥障拢瑢?.6g(2.3mmol)上述N，N′-雙-(2-辛-2-烯基氧基-5-叔丁基-苯基)-對苯二甲酰胺的1，2，4-三氯苯(15ml)溶液加熱回流(210℃)過夜。用TLC(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)示蹤反應(yīng)。在庫格爾諾蒸餾器中蒸發(fā)溶劑。得到1.4g(92％)黑色液體，經(jīng)色譜分離后，得到0.8g(52％)雙-[2-苯并噁唑基]-苯產(chǎn)物，該產(chǎn)物含有約58％帶有7-(戊基-烯丙基)的異構(gòu)體和約42％帶有7-(辛-2-烯-1-基)的異構(gòu)體，本發(fā)明中暫時(shí)稱其為1，4-雙-[2-(5-叔丁基-7-(1-戊基-烯丙基)(和/或-7-辛-3-烯-2-基)-苯并噁唑)-基]-苯。UV(CH2Cl2)349nm(E＝715)；MS544(M+′100％)，629，534，517。
該產(chǎn)物易與常規(guī)化妝品用溶劑混合。用150W汞燈(Heraeus)照射產(chǎn)物高度稀釋的溶液，表明產(chǎn)物具有光穩(wěn)定性。
實(shí)施例81，4-雙-[2-(5-叔丁基-7-辛-3-烯-2-基-苯并噁唑)-基]-苯的制備按類似于實(shí)施例6(c)的方法，但用N，N′-雙-(2-辛-2-烯基氧基-5-叔丁基-苯基)-對苯二甲酰胺[實(shí)施例7(a)]代替N，N′-雙-((2-辛-2-烯基氧基-5-甲基-苯基)對苯二甲酰胺，在230℃加熱三夜，經(jīng)色譜分離后，以85％收率得到液體產(chǎn)物，通過鑒定，該產(chǎn)物主要是上文定義的產(chǎn)物，且通過不規(guī)則克萊森重排形成。UV(CH2Cl2)350nm(E＝804)；MS644(M+)，629，587，561，55(100％)。
該產(chǎn)物易與常規(guī)化妝品用溶劑混合。用150W汞燈(Heraeus)照射產(chǎn)物高度稀釋的溶液，表明產(chǎn)物具有光穩(wěn)定性。
實(shí)施例91，4-雙-[2-(7-辛-3-烯-2-基-苯并噁唑)-基]-苯的制備(a)N，N′-雙-(2-辛-2-烯基氧基-苯基)-對苯二甲酰胺按類似于實(shí)施例6(b)的方法，但用N，N′-雙-(2-羥基-苯基)-對苯二甲酰胺[實(shí)施例2(b)]代替N，N′-雙(2-羥基-5-甲基-苯基)-對苯二甲酰胺，經(jīng)色譜分離后，得到69.5％黃色結(jié)晶，NMR(CDCl3)0.87ppm(Tr/6Pr)；1.271.43(M/12Pr)；2.1(TrxD/4Pr)；4.6(D/4Pr)；5.72(TrxD/2Pr)；5.87(TrxD/2Pr)；6.94(D/2Pr)；7.0-7.1(M/4Pr)；8.01(S/4Pr)；8.54(D/2Pr)和8.67(S，寬/2Pr)。
(b)1，4-雙-[2-(7-辛-3-烯-2-基-苯并噁唑)-基]-苯按類似于實(shí)施例6(c)的方法，但用N，N′-雙-(2-辛-2-烯基氧基-苯基)-對苯二甲酰胺[實(shí)施例9(a)]代替N，N′-雙-(2-辛-2-烯基氧基-5-甲基-苯基)-對苯二甲酰胺，從乙醇中重結(jié)晶后，以51％收率得到淺黃色粉末(熔點(diǎn)87-89℃)，通過鑒定，該產(chǎn)物主要是上文定義的產(chǎn)物，且通過不規(guī)則克萊森重排形成。UV(CH2Cl2)344nm(E＝1085)；MS532(Mt)，629，517，475，449，145(100％)。
測得該產(chǎn)物在Cétiol LC(辛酸癸酸椰油酯)中的溶解度＝1.02％。用150W汞燈(Heraeus)照射產(chǎn)物高度稀釋的溶液，表明產(chǎn)物具有光穩(wěn)定性。
實(shí)施例101，4-雙-[2-(4-(或5-)叔戊基-7-(1-戊基-烯丙基)(和/或7-辛-3-烯-2-基)-苯并噁唑)-基]-苯的制備(a)4-和5-叔戊基-2-氨基苯酚將溶解在20ml甲磺酸中的1g 2-氨基-苯酚(Fluka)與1.4ml 2-氯-2-甲基丁烷的混合物在70℃加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入帶冰的稀釋NaOH中，用乙醚萃取三次。干燥并濃縮的有機(jī)相經(jīng)色譜分離，得到0.8g(49％)4-(27％)和5-(73％)叔戊基-2-氨基苯酚混合物。MS179(M+)，150(100％)。
(b)N，N′-雙-(2-羥基-4-(27％)和5-(73％)叔戊基-苯基)-對苯二甲酰胺按類似于實(shí)施例1(b)的方法，但用上述4-(和5-)叔戊基-2-氨基苯酚代替2-氨基-4-叔丁基苯酚，以92％收率得到黃色結(jié)晶，NMR(DMSO)0.66ppm(Tr/6Pr)；1.22和1.27(2xS/12Pr)；1.59(Q/4Pr)；6.87(D/2Pr)；7.03和7.10(2xD/2Pr)；7.61和7.66(2xS/2Pr)；8.11(S/4Pr)；9.44(S/2Pr)；9.75(S/2Pr)。
(c)N，N′-雙-(2-辛-2-烯基氧基-4-(和5-)叔戊基-苯基)-對苯二甲酰胺按類似于實(shí)施例6(b)的方法，但用上述N，N′-雙-(2-羥基-4-(27％)和5-(73％)叔戊基-苯基)-對苯二甲酰胺代替N，N′-雙-(2-羥基-5-甲基苯基)-對苯二甲酰胺，得到上述產(chǎn)物，MS709(M+)，598，488，310(100％)。
(d)1，4-雙-[2-(4-(或5-)叔戊基-7-辛-3-烯-2-基)-苯并噁唑)-基]-苯按類似于實(shí)施例6(c)的方法，但用上述N，N′-雙-(2-辛-2-烯基氧基-4-(和5-)叔戊基-苯基)-對苯二甲酰胺代替N，N′-雙-(2-辛-2-烯基氧基-5-甲基-苯基)對苯二甲酰胺，經(jīng)色譜分離后，得到異構(gòu)產(chǎn)物的液體混合物，本發(fā)明中暫稱其為1，4-雙-[2-(4-(或5-)叔戊基-7-(1-戊基-烯丙基)(和/或7-辛-3-烯-2-基)-苯并噁唑)-基]-苯，NMR，UV(EtOH)350nm(E＝736)，368nm(E＝474)和MS673(M+)，643(100％)，307。
該產(chǎn)物易與常規(guī)化妝品用溶劑混合。用150W汞燈(Heraeus)照射產(chǎn)物高度稀釋的溶液，表明產(chǎn)物具有光穩(wěn)定性。
實(shí)施例111，4-雙-[2-(5-叔丁基-7-辛-2-基-苯并噁唑)-基]-苯的制備向帶有有效攪拌器和低壓氫氣入口的50ml三口反應(yīng)燒瓶中加入0.5g1，4-雙-[2-(5-叔丁基-7-辛-3-烯-2-基-苯并噁唑)-基]-苯(參見實(shí)施例8)和痕量5％Pd/碳催化劑(Fluka)的己烷(20ml)溶液。在氫氣壓力下氫化混合物4小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾并濃縮，定量得到液體。
UV(EtOH)350nm(E＝804)，368nm(E＝518)。
該產(chǎn)物易與常規(guī)化妝品用溶劑混合。用150W汞燈(Heraeus)照射產(chǎn)物高度稀釋的溶液，表明產(chǎn)物具有光穩(wěn)定性。
實(shí)施例12根據(jù)上述實(shí)施例，還可制得的下述式I化合物1，4-雙-[2-(5-甲基-7-辛-2-基-苯并噁唑)-基]-苯；1，4-雙-[2-(4-叔丁基-7-辛-2-基-苯并噁唑)-基]-苯；1，4-雙-[2-(5-叔丁基-7-辛-2-基-苯并噁唑)-基]-苯；1，4-雙-[2-(4-或5-叔戊基-7-辛-2-基-苯并噁唑)-基]-苯；1，4-雙-[2-(5-叔丁基-7-己-2-基-苯并噁唑)-基]-苯；和1，4-雙-[2-(5-叔丁基-7-戊-2-基-苯并噁唑)-基]-苯。
實(shí)施例13O/W UV-B和UV-A防曬液的制備含有1.5％式I化合物的廣譜防曬液。
在反應(yīng)器中加熱A部分至85℃。
在10分鐘內(nèi)，緩慢加入B部分，然后加入KOH，將乳劑冷卻并脫氣。
實(shí)施例14O/W UV-B和UV-A陰離子防曬液的制備含有3％式I化合物的廣譜防曬液。
將A部分在反應(yīng)器中加熱至85℃。在達(dá)到均勻時(shí)，加入B部分，然后加入預(yù)熱的KOH(75℃)，將乳劑冷卻并脫氣。
權(quán)利要求
1.式I化合物， 其中，R1是氫、C1-20-烷基或C2-20-鏈烯基；R2和R3各自獨(dú)立地是基團(tuán)-C(R4，R5)C(R6)＝C(R7，R8)(a)或基團(tuán)-C(R4′，R5′)CH(R6′)CH(R7，R8′)(b)，其中R4、R5、R6、R7、R8、R4′、R5′、R6′、R7′和R8′各自獨(dú)立地是氫、C1-10-烷基、C2-10-鏈烯基，或是含至少一個(gè)中斷烴鏈的氧原子的C2-10-烷基或C3-10-鏈烯基；或者，其中R4、R5、R6、R4′、R5′、R6′是氫、C1-10-烷基、含至少一個(gè)中斷烴鏈的氧原子的C2-10-烷基，或被硅烷或低聚硅氧烷基團(tuán)取代的烷基，及R7和R8或R7和R8′中的一個(gè)為硅烷或低聚硅氧烷基團(tuán)，R7和R8或R7′和R8′中的另一個(gè)為氫；和X是亞苯基、亞萘基或是取代的亞苯基或亞萘基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X對-亞苯基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1、R2或R3是親脂或空間位阻取代基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3是基團(tuán)(a)。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3是基團(tuán)(b)。
6.1，4-雙-[2-(5-叔丁基-7-烯丙基-苯并噁唑)-基]-苯；1，4-雙-[2-(5-叔丁基-7-{3-(1，1，3，3，3-五甲基-二硅噁烷基)-1-丙基}苯并噁唑)-基]-苯；1，4-雙-[2-(7-{3-1，1，3，3，3-五甲基-二硅噁烷基}-1-異丁基}-苯并噁唑)-基]-苯；1，4-雙-[2-(5-叔丁基-7-甲代烯丙基-苯并噁唑)-基]-苯；1，4-雙-[2-(5-叔丁基-7-{3-(1，3，3，3-四甲基-1-[(三甲基甲硅烷基)-氧基]-二硅噁烷基)-1-異丁基}-苯并噁唑)-基]-苯；1，4-雙-[2-(5-甲基-7-辛-3-烯-2-基-苯并噁唑)-基]-苯；1，4-雙-[2-(5-叔丁基-7-(1-戊基-烯丙基)(和/或-7-辛-3-烯-2-基)-苯并噁唑)-基]-苯；1，4-雙-[2-(5-叔丁基-7-辛-3-烯-2-基-苯并噁唑)-基]-苯；1，4-雙-[2-(7-辛-3-烯-2-基-苯并噁唑)-基]-苯；1，4-雙-[2-(4-(或5-)叔戊基-7-(1-戊基-烯丙基)(和/或-7-辛-3-烯-2-基)-苯并噁唑)-基]-苯；或1，4-雙-[2-(5-叔戊基-7-辛-2-基)-苯并噁唑)-基]-苯。
7.一種UV掩蔽組合物，其含有權(quán)利要求1的式I化合物作為UV掩蔽劑。
8.權(quán)利要求1的式I化合物作為UV掩蔽劑，特別是用于保護(hù)人皮膚或頭發(fā)的UV掩蔽劑的用途。
9.式III化合物， 其中，R1是氫、C1-20-烷基或C2-20-鏈烯基；R21是-C(R4，R5)C(R6)＝C(R7，R8)，其中R4、R5、R6、R7和R8獨(dú)立地是氫、C1-10-烷基、C2-10-鏈烯基，或含至少一個(gè)中斷烴鏈的氧原子的C2-10-烷基或C3-10鏈烯基；X是亞苯基、亞萘基或是取代的亞苯基或亞萘基。
10.基本上如上文所述，尤其是參照實(shí)施例所描述的新的組合物、化合物和用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)所示的苯并噁唑基苯衍生物，其中，R
文檔編號A61K8/49GK1531530SQ02804405
公開日2004年9月22日 申請日期2002年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月5日
發(fā)明者烏爾里克·休伯, 烏爾里克 休伯 申請人:羅奇維生素股份公司