專利名稱：柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種穩(wěn)定、高效的柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑及其制備工藝。
背景技術(shù)：
柴胡是大宗常用中藥，《神農(nóng)本草經(jīng)》列為上品，為傘形科植物柴胡Bupleurumchinense DC或狹葉柴胡Bupleurum scorzonerifolium Willd的干燥根，味苦，微寒，歸肝、膽經(jīng)，是和解表里，疏肝，升陽之要藥。柴胡主要用于感冒發(fā)熱，寒熱往來，胸脅脹痛，月經(jīng)不調(diào)，子宮脫垂，脫肛等病癥的治療?，F(xiàn)代化學研究發(fā)現(xiàn)柴胡的主 要化學成分為揮發(fā)油、柴胡阜苷(saikosapoins a、b、c、d四種)、多糖及黃酮等,現(xiàn)代藥理學研究表明柴胡揮發(fā)油和柴胡皂苷均對傷寒、副傷寒疫苗、大腸桿菌液、發(fā)酵牛奶、酵母等所致發(fā)熱有明顯解熱作用，且能使動物正常體溫下降。目前市售單味柴胡制劑都以揮發(fā)油為主要有效成分，由于揮發(fā)油濃度低，容易氧化產(chǎn)生變質(zhì)，因此，現(xiàn)有的柴胡制劑存在工藝復雜、病人順應性差、不良反應發(fā)生率高、用藥途徑有限等缺點。中國發(fā)明專利申請CN1628834A (
公開日2005年6月22日)公開了一種柴胡凍干粉針劑及其制備方法。前述柴胡凍干粉針劑是由柴胡揮發(fā)油的ΗΡ-β -CD包合物6 15重量份、提取物40 85重量份和藥用輔料254 200重量份制備而成，所述提取物中柴胡皂苷a、d的重量百分含量之和大于或等于25%。前述技術(shù)方案提供了含有柴胡揮發(fā)油HP-β -CD包合物與柴胡皂苷的藥物組合物，其中柴胡揮發(fā)油包合物與柴胡皂苷的重量比為1:2. 7 14. 2。但該技術(shù)方案未明確其中柴胡揮發(fā)油與柴胡皂苷的配伍比例。通過比較有關(guān)羥丙基-β -環(huán)糊精和揮發(fā)油的近400篇文獻，其中近30篇文獻涉及到揮發(fā)油與羥丙基-β-環(huán)糊精的包合比例，縱觀文獻，包合比例均大于1:6 (ml/g)，多為1:10 (ml/g)，因此以柴胡揮發(fā)油的比重為1，按最低比例1:6 (ml/g)推算，前述技術(shù)方案中柴胡揮發(fā)油與柴胡皂苷的配伍比例約為l:15.9 83.5(ml/g)。然而，通過試驗發(fā)現(xiàn)，前述柴胡揮發(fā)油與柴胡皂苷的配伍比例不盡合理，影響了藥物的治療效果；同時，該技術(shù)方案只適用于凍干粉針劑劑型，用藥途徑非常有限。因此，仍需繼續(xù)研究尋找配伍合理，療效顯著，用藥途徑廣泛的柴胡制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目的是針對上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的柴胡制劑治療效果不佳、用藥途徑有限的問題，提供一種解熱鎮(zhèn)痛效果顯著，適應多種用藥途徑的柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑。進一步，本發(fā)明提供前述柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑的制備工藝。為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑，含有柴胡揮發(fā)油和柴胡皂苷，所述柴胡揮發(fā)油與柴胡皂苷的體積重量比為1:0. 5 10(ml/g)。發(fā)明人經(jīng)過大量研究和篩選，得到了本發(fā)明的柴胡揮發(fā)油與柴胡皂苷的配伍比例。通過柴胡揮發(fā)油與柴胡皂苷的精當配伍，本發(fā)明的柴胡制劑解熱鎮(zhèn)痛效果有顯著提高，用藥途徑更加廣泛。作為優(yōu)選，前述柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑，所述柴胡揮發(fā)油與柴胡皂苷的體積重量比為1:1 6 (ml/g)。通過進一步優(yōu)選柴胡揮發(fā)油與柴胡皂苷的配伍比例，本發(fā)明的柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑的有效性、安全性和可控性得到進一步優(yōu)化。作為優(yōu)選，前述柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑，所述柴胡皂苷中柴胡皂苷a質(zhì)量百分比含量^ 40%，柴胡皂苷d質(zhì)量百分比含量> 30%，柴胡總皂苷質(zhì)量百分比含量> 80%。通過提高柴胡皂苷a、柴胡皂苷d的含量，本發(fā)明的柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑的有效性得到了更進一步的提聞。作為優(yōu)選，前述柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑，所述制劑選自顆粒劑、片劑、膠囊劑、口服液體制劑、鼻用液體制劑、注射劑或凍干粉針劑的任一種。作為本發(fā)明的第二個目的，本發(fā)明提供前述柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑的制備工藝。柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑的制備工藝，包括如下步驟( I)取柴胡藥材粉碎至20 60目，二氧化碳超臨界萃取法、水蒸氣蒸餾法或溶劑法提取柴胡揮發(fā)油；(2)取粉碎至20 60目的柴胡藥材或所述步驟(I)提取揮發(fā)油后的藥渣，乙醇滲漉，大孔樹脂與氧化鋁分離純化，提取柴胡皂苷；(3)量取配方量步驟(I)所得的柴胡揮發(fā)油與配方量步驟(2)所得的柴胡皂苷，和配方量可藥用輔料混合，制成柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑。作為優(yōu)選，前述柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑的制備工藝，步驟(I)所述提取方法為二氧化碳超臨界萃取法。通過優(yōu)選柴胡揮發(fā)油的提取方法，可有效提高柴胡揮發(fā)油的收率，改善柴胡揮發(fā)油的溶解性。作為優(yōu)選，前述柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑的制備工藝，步驟(2)所述氧化鋁分離純化包 括取大孔樹脂分離純化后的柴胡皂苷粗品，用3 5倍量(mL/g)溶劑分散，加入相當于所述柴胡皂苷粗品2 5倍量(g/g)氧化鋁，拌干溶劑，得拌樣氧化鋁；或取所述柴胡皂苷粗品，加入5 20倍量(mL/g)溶劑溶解，得柴胡皂苷上樣溶液；取相當于所述柴胡皂苷粗品8 20倍量(g/g)氧化鋁，干法裝柱；將所述拌樣氧化鋁或所述柴胡皂苷上樣溶液加入柱頂，所述溶劑以每小時5 IOBV速度洗脫，收集洗脫液，薄層檢識，合并含有柴胡皂苷的流分，濃縮回收溶劑，得柴胡皂苷；所述溶劑選自水、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿或丙酮的任一種或它們的任意混合物。作為進一步優(yōu)選，前述柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑的制備工藝，所述的氧化鋁柱的徑高比為 I :3 1:5。通過在大孔樹脂分離純化步驟后增加氧化鋁分離純化步驟，并選擇流動相及固定相用量、流速，柴胡皂苷a、柴胡皂苷d、柴胡總皂苷質(zhì)量百分比含量均有顯著提高。通過進一步篩選徑高比，本發(fā)明制得的柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑中，柴胡皂苷a、柴胡皂苷d、柴胡總皂苷質(zhì)量百分比含量可達到最佳。作為優(yōu)選，前述柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑的制備工藝，步驟(3)中，量取配方量步驟(I)所得的柴胡揮發(fā)油先進行包合。量取配方柴胡揮發(fā)油，先加入包合溶液(如HP-β-CD溶液)進行包合，得到柴胡揮發(fā)油包合物再與配方量柴胡皂苷，及可藥用輔料進行混合，制成柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑。如此得到的柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑的有效性、穩(wěn)定性和安全性進一步提高，并有助于提聞患者的順應性?？伤幱幂o料，是本領(lǐng)域常用的藥劑輔料，具體可由本領(lǐng)域技術(shù)人員，根據(jù)劑型進行選擇?？伤幱幂o料在前述柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑中的比例，優(yōu)選質(zhì)量百分比含量為20 99%。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是一、發(fā)明人通過篩選柴胡揮發(fā)油和柴胡皂苷的精當配伍，本發(fā)明的柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑的解熱鎮(zhèn)痛效果較現(xiàn)有技術(shù)有顯著提高，并進一步保證了藥物的穩(wěn)定性、安全性；二、本發(fā)明柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑的制劑類型廣泛，可根據(jù)不同需要制備成各種制劑，應用方便，增加了患者順應性； 三、本發(fā)明通過改進柴胡皂苷的提取方法，柴胡皂苷a、柴胡皂苷d、柴胡總皂苷質(zhì)量百分比含量均有顯著提高，并因此進一步提高了本發(fā)明柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑的療效。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明的上述發(fā)明內(nèi)容作進一步的詳細描述。但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于下述實施例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識和慣用手段，做出各種替換和變更，均應包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。以下列舉的實施例中所使用的柴胡藥材為儲藏期不超過半年、符合《中國藥典》2010年版要求的柴胡藥材，其產(chǎn)地為四川省青川縣馬公鄉(xiāng)，經(jīng)四川省藥檢所鑒定為北柴胡。以下列舉的實施例中，所使用的二氧化碳超臨界萃取設(shè)備為杭州華黎泵業(yè)有限公司生產(chǎn)的HL-CS-2L/50- II A型超臨界萃取裝置。以下列舉的實施例的檢測方法(I)柴胡皂苷a、柴胡皂苷d測定方法HPLC測定方法高效液相色譜柱條件色譜柱DiamonsiIC18 (250 X 4. 6mm)；流動相乙腈-水，梯度洗脫，洗脫程序見表I :表I.洗脫程序
時間(分鐘)乙腈(體積％) 水(體積％)
0-5025-9075
50-559010流速lml/min;檢測波長2IOnm；進樣量10微升。(2)比色法測定總皂苷以柴胡皂苷a為標準品，吸取一定量樣品，加入O. 1%的對二甲氨基苯甲醛的乙醇溶液，在70°C水浴中反應lOmin，放至室溫，加磷酸4ml，在50°C水浴中反應IOmin，在542nm測定吸光度，計算含量即可。
實施例I本實施例列舉的是柴胡顆粒劑350g，配方如下有效成分柴胡揮發(fā)油3ml ;柴胡皂苷6g ；藥用輔料β -CD 30g，蔗糖256g，糊精64g，淀粉漿適量。制備工藝(I)取柴胡藥材lOOOg，粉碎至20 60目，用二氧化碳超臨界萃取設(shè)備萃取柴胡揮發(fā)油將粉碎的柴胡藥材投入萃取釜中，然后將依次經(jīng)過凈化器、冷卻系統(tǒng)、高壓泵的達到超臨界的醫(yī)用級二氧化碳流體以20kg/h左右的流速泵入萃取釜，在溫度為40°C、壓力為 20MPa的條件下萃取I. 5h ;對萃取物進行兩級分離,分離爸I的操作條件為:壓力為12MPa、溫度為40°C，分離釜II的操作條件為壓力為6MPa、溫度為25°C ;從兩級分離釜出口收集得到柴胡超臨界產(chǎn)物；萃取的柴胡超臨界產(chǎn)物用60倍體積的水蒸餾2h，得到柴胡揮發(fā)油3ml ；(2)將步驟(I)萃取剩余的藥渣用pH8的堿性70%乙醇滲漉提取，得提取液，50°C減壓濃縮，濃縮液通過DlOl大孔樹脂，用乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，得柴胡皂苷粗品；柴胡阜苷粗品，加5倍量(mL/g)二氯甲燒:甲醇10:1 (v/v), 5000轉(zhuǎn)離心15min,取上清液，上堿性氧化鋁柱，堿性氧化鋁用量為柴胡總皂苷粗品的10倍量(g/g)，徑高比為1:3，二氯甲烷甲醇6:1 10:1混合溶劑洗脫，洗脫速度每小時8BV，收集洗脫液，薄層檢識，合并含有柴胡皂苷的流分，濃縮回收溶劑；經(jīng)檢測，柴胡皂苷a質(zhì)量百分比含量45%，柴胡皂苷d質(zhì)量百分比含量30. 4%，柴胡總皂苷質(zhì)量百分比含量86. 7% ；(3)將步驟(I)所得柴胡揮發(fā)油加至β_⑶飽和溶液中，使柴胡揮發(fā)油與β_⑶的包合比例為1:10 (ml/g)，于40°C、40kHz條件下超聲處理1.5h后，于4°C溫度下冷藏24h，濾過，所得濾渣為柴胡揮發(fā)油包合物；(4)取步驟(3)柴胡揮發(fā)油包合物，按柴胡揮發(fā)油(ml):柴胡皂苷(g) =1: 2，加入步驟(2)制得的柴胡皂苷6g，10倍量的蔗糖-糊精(4:1)作為稀釋劑，10%的淀粉作為粘合齊[J，過I號篩制粒，50°C干燥，干顆粒過20目篩整粒，制成350g，包裝，即得。實施例2本實施例列舉的是柴胡鼻滴劑1000ml，配方如下有效成分柴胡揮發(fā)油Iml ;柴胡皂苷IOg ；藥用輔料ΗΡ- β -CD 30g，氯化鈉9g。制備工藝(I)取柴胡藥材1000g，粉碎至20 60目，加水10倍量，70°C浸泡8小時，蒸餾，收集揮發(fā)油，約Iml ；(2)取柴胡經(jīng)超臨界萃取揮發(fā)油后藥渣，加入12倍藥材體積的65% (v/v)、pH值為8的乙醇浸泡24小時，進行滲漉，滲漉流速為10mL/min，收集滲漉液，65°C減壓濃縮成相對密度為I. I I. 2的濃縮液；將濃縮液上DlOl大孔樹脂柱，樹脂柱徑高比為1:3，靜態(tài)吸附6小時，攪拌吸附6h，再動態(tài)吸附，吸附流速為I. 5BV/h，然后用6BV水洗柱除雜，再用4BV30%(v/v)乙醇除雜；80% (v/v)乙醇6BV洗脫，洗脫流速lBV/h，收集80% (v/v)乙醇洗脫液，50°C減壓濃縮回收溶劑得柴胡皂苷粗品，檢測可得柴胡皂苷a+d含量為36. 5%，柴胡總皂苷含量為56. 8% ；上述柴胡皂苷粗品，加3倍量(mL/g)乙醇分散，加相當于所述柴胡皂苷粗品2倍量(g/g)中性氧化鋁，拌干溶劑得拌樣氧化鋁；取相當于所述柴胡皂苷粗品20倍量(g/g)中性氧化鋁，干法裝柱，徑高比為I :5，二氯甲烷甲醇6:1-10:1 (v/v)混合溶劑洗脫，洗脫速度8BV，收集洗脫液，薄層檢識，合并 含有柴胡皂苷的流分，濃縮回收溶劑，檢測可得柴胡皂苷a質(zhì)量百分比40%、柴胡皂苷d質(zhì)量百分比含量為30. 1%，柴胡總皂苷質(zhì)量百分比含量為83. 2%ο(3)將步驟(I)萃取的柴胡揮發(fā)油加至濃度為3g/100ml的HP-β -⑶，包合比例為1:10 (ml/g)，于50°C、40kHz條件下超聲處理2h后于6°C溫度下冷藏12h，濾過，得到柴胡揮發(fā)油包合液約IOOOml ；(4)取步驟(3)所得柴胡揮發(fā)油包合液，按柴胡揮發(fā)油(ml):柴胡皂苷(g) =1:10，加入步驟(2)制得的柴胡皂苷10g，氯化鈉9g，加水至1000ml，攪勻，用O. 45 μ m孔徑微孔濾膜精濾，即得。實施例3本實施例列舉的是柴胡口服液1000ml，配方如下有效成分柴胡揮發(fā)油4ml ;柴胡皂苷4g ；藥用輔料ΗΡ_β -CD 50g，阿斯巴甜2g。制備工藝(I)取柴胡藥材lOOOg，粉碎至20 60目，用二氧化碳超臨界萃取設(shè)備萃取柴胡揮發(fā)油萃取工藝同實施例1，其中所述超臨界醫(yī)用級二氧化碳流體的流速為20kg/h，萃取條件為35°C、25MPa，萃取時間為lh，分離釜I的操作條件為壓力為12MPa、溫度為35°C，分離釜II的操作條件為壓力為6MPa、溫度為30°C ;從兩級分離釜出口收集得到以柴胡揮發(fā)油為主要組分的超臨界產(chǎn)物；將萃取的柴胡超臨界產(chǎn)物用40倍質(zhì)量的水蒸餾2h，收得柴胡揮發(fā)油4ml ；(2)取柴胡經(jīng)超臨界萃取揮發(fā)油后藥渣，加入12倍藥材體積的65% (v/v)、pH值為8的乙醇浸泡24小時，進行滲漉，滲漉流速為10mL/min，收集滲漉液，65°C減壓濃縮成相對密度為I. I I. 2的濃縮液；將濃縮液上DlOl大孔樹脂柱，樹脂柱徑高比為1:3，靜態(tài)吸附6小時，攪拌吸附6h，再動態(tài)吸附，吸附流速為I. 5BV/h，然后用6BV水洗柱除雜，再用4BV30%(v/v)乙醇除雜；80% (v/v)乙醇6BV洗脫，洗脫流速lBV/h，收集80% (v/v)乙醇洗脫液，50°C減壓濃縮回收溶劑得柴胡皂苷粗品，檢測可得柴胡皂苷a+d含量為36. 5%，柴胡總皂苷含量為56. 8% ；上述柴胡皂苷粗品，加20倍量(mL/g)乙醇溶解，5000轉(zhuǎn)離心15min，取上清液，上堿性氧化鋁柱，堿性氧化鋁用量為柴胡皂苷粗品的10倍量(g/g)，干法裝柱，徑高比為I :5，二氯甲烷甲醇6:1-10:1 (V/V)混合溶劑洗脫，洗脫速度每小時6BV，收集洗脫液，薄層檢識，合并含有柴胡皂苷的流分，濃縮回收溶劑，薄層檢識，合并含有柴胡皂苷的流分，濃縮回收溶劑，得高純度柴胡皂苷，檢測可得柴胡皂苷a質(zhì)量百分比含量40. 6%、柴胡皂苷d質(zhì)量百分比含量為30. 2%，柴胡總皂苷質(zhì)量百分比含量為85. 7% ；(3)將步驟(I)萃取的柴胡揮發(fā)油加至濃度為5g/100ml的HP-β -⑶，包合比例為1:10 (ml/g)，于30°C、40kHz條件下超聲處理I. 5h后于4°C溫度下冷藏24h，濾過，得到柴胡揮發(fā)油包合液，約IOOOml ；(4)取步驟(3)制備的柴胡揮發(fā)油包合液，按柴胡揮發(fā)油(ml):柴胡皂苷(g)=l:l，加入步驟(2)制得的柴胡皂苷4g，阿斯巴甜2g，加水至1000ml，攪勻，濾過，灌封，滅菌，SP得。實施例4本實施例列舉的是柴胡分散片30g，配方如下有效成分柴胡揮發(fā)油2ml ;柴胡皂苷12g ；藥用輔料β-CD 20g, CMS-Na I. 2g，PVPP 2. 4g，MCC 0. 56g，微粉硅膠 0. 24g，70%乙醇適量。制備工藝(I)取柴胡藥材lOOOg，粉碎至20 60目，加正己烷8倍量，微波提取30min，濾過，回收正己烷，得濃縮物；將所得濃縮物用50倍體積的水蒸餾2h，得到柴胡揮發(fā)油2ml ；(2)取柴胡經(jīng)超臨界萃取揮發(fā)油后藥渣，加入12倍藥材體積的65% (v/v)、pH值為8的乙醇浸泡24小時，進行滲漉，滲漉流速為10mL/min，收集滲漉液，65°C減壓濃縮成相對密度為I. I I. 2的濃縮液；將濃縮液上DlOl大孔樹脂柱，樹脂柱徑高比為1:3，靜態(tài)吸附6小時，攪拌吸附6h，再動態(tài)吸附，吸附流速為I. 5BV/h，然后用6BV水洗柱除雜，再用4BV30%(v/v)乙醇除雜；80% (v/v)乙醇6BV洗脫，洗脫流速lBV/h，收集80% (v/v)乙醇洗脫液，50°C減壓濃縮回收溶劑得柴胡皂苷粗品，檢測可得柴胡皂苷a+d含量為36. 5%，柴胡總皂苷含量為56. 8% ；取上述柴胡皂苷粗品，加5倍量(mL/g) 二氯甲烷甲醇5:1 (v/v)分散，加相當于上述柴胡皂苷粗品5倍量(g/g)酸性氧化鋁，拌干溶劑，得拌樣氧化鋁；取相當于上述柴胡皂苷粗品8倍量(g/g)酸性氧化鋁，干法裝柱，徑高比為1:3，二氯甲烷甲醇6:1 10:1(V/V)混合溶劑洗脫，洗脫速度每小時5BV，收集洗脫液，薄層檢識，合并含有柴胡皂苷的流分，濃縮回收溶劑，檢測可得柴胡皂苷a質(zhì)量百分比含量為41%、柴胡皂苷d質(zhì)量百分比含量為33. 4%，柴胡總皂苷質(zhì)量百分比含量為83. 3% ；(3)將步驟(I)所得柴胡揮發(fā)油加至β_⑶飽和溶液中，使柴胡揮發(fā)油與β_⑶的包合比例為1:10 (ml/g)，于40°C、40kHz條件下超聲處理1.5h后，于4°C溫度下冷藏24h，濾過，所得濾渣為柴胡揮發(fā)油包合物；(4)取步驟(3)所得柴胡揮發(fā)油包合物，按柴胡揮發(fā)油(ml):柴胡皂苷(g)=l:6，加入步驟(2)制得的柴胡皂苷12g，CMS-Na I. 2g，PVPP 2. 4g，MCC O. 56g，微粉硅膠O. 24g，以70%乙醇作為稀釋劑，過I號篩制粒，50°C干燥，干顆粒過20目篩整粒，壓片，即得。實施例5本實施例列舉的是柴胡凍干粉針劑100g，配方如下有效成分柴胡揮發(fā)油4ml ;柴胡皂苷2g ；藥用輔料ΗΡ-β-CD100g。制備工藝
(I)取柴胡藥材lOOOg，粉碎至20 60目，用二氧化碳超臨界萃取設(shè)備萃取柴胡揮發(fā)油萃取工藝同實施例1，其中所述超臨界醫(yī)用級二氧化碳流體的流速為25kg/h，萃取條件為45°C、25MPa，萃取時間為lh，分離釜I的操作條件為壓力為12MPa、溫度為40°C，分離釜II的操作條件為壓力為8MPa、溫度為25 V ;從兩級分離釜出口收集得到以柴胡揮發(fā)油為主要組分的超臨界產(chǎn)物；將步驟(I)萃取的柴胡超臨界產(chǎn)物用50倍質(zhì)量的水蒸餾2h，收得揮發(fā)油4ml ；(2)將步驟(I)萃取剩余的藥渣用pH9的堿性75%乙醇滲漉提取，得提取液，40°C減壓濃縮，濃縮液通過DlOl大孔樹脂，用乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，回收液通過氧化鋁柱(柴胡皂苷粗品加11倍量(mL/g)二氯甲烷甲醇10:1 (v/v)溶解，其他同實施例1，)，收集過柱液，濃縮，干燥，即得柴胡皂苷；經(jīng)檢測，柴胡皂苷a質(zhì)量百分比含量47%，柴胡皂苷d質(zhì)量百分比含量40%，柴胡總皂苷質(zhì)量百分比含量90% ；(3)將步驟(I)萃取的柴胡揮發(fā)油加至濃度為10g/100ml的ΗΡ_β_⑶，包合比例為1:10 (ml/g),于35°C、40kHz條件下超聲處理2h后于5°C溫度下冷藏12h，濾過，得到柴胡揮發(fā)油包合液，近IOOOml ；

(4)取步驟(3)所得柴胡揮發(fā)油包合液，按柴胡揮發(fā)油(ml):柴胡皂苷(g)=l:0. 5，加步驟(2)制得的柴胡皂苷2g，加水至1000ml，攪勻，切向流超濾系統(tǒng)過濾，分裝于滅菌注射用瓶中，冷凍干燥，制得柴胡凍干粉針500支。試驗例試驗例I本試驗例是關(guān)于本發(fā)明柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑解熱作用的對比試驗柴胡凍干粉針對2，4- 二硝基苯酚致發(fā)熱家兔的解熱作用試驗動物健康的大耳白家兔36只，雌雄兼用，體重2. 02±0. 20kg。試驗分組隨機分為空白對照組、模型組、對照組I、對照組2、樣品組I、樣品組2。凍干粉針劑的制備方法同前述實施例5。其中，對照組I的柴胡凍干粉針劑，柴胡揮發(fā)油(ml):柴胡皂苷(g)=l 16 ;對照組2的柴胡凍干粉針劑，柴胡揮發(fā)油(ml):柴胡皂苷(g)=l 20 ;樣品組I的柴胡凍干粉針劑，柴胡揮發(fā)油(ml):柴胡皂苷(g) =1:0.5 ;樣品組2的柴胡凍干粉針劑，柴胡揮發(fā)油(ml):柴胡皂苷(g) =1:6。試驗方法每組6只，分籠飼養(yǎng)。實驗之前連續(xù)測量三天家兔體溫，選擇體溫在38. 5 39. 5°C之間的合格家兔，稱重、固定，待其穩(wěn)定后每隔IOmin測一次家兔體溫，連續(xù)測三次，求其平均值作為基礎(chǔ)體溫。樣品組I、樣品組2、對照組I、對照組2、模型組背部皮下注射I. 25%2，4 一二硝基苯酹水溶液25mg/kg,空白組注射2ml/kg生理鹽水,后每半小時測量一次體溫，待體溫上升TC左右時，空白對照組與模型組均肌肉注射生理鹽水LOmL/kg，對照組I、對照組2、樣品組I、樣品組2均臨用前取I支加2ml生理鹽水溶解，分別肌肉注射，給藥后第2h測定體溫。各給藥組家兔的體溫以均數(shù)加減標準差表示，以SPSS 12.0統(tǒng)計學軟件統(tǒng)計，結(jié)果見表2。表2.柴胡凍干粉針劑對2，4 一二硝基苯酚致家兔發(fā)熱反應的影響( 土s, n=6)
權(quán)利要求
1.柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑，含有柴胡揮發(fā)油和柴胡皂苷，其特征在于，所述柴胡揮發(fā)油與柴胡皂苷的體積重量比為1:0. 5 10 (ml/g)。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑，其特征在于，所述柴胡揮發(fā)油與柴胡皂苷的體積重量比為1:1 6 (ml/g)。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑，其特征在于，所述柴胡皂苷中柴胡皂苷a質(zhì)量百分比含量>40%，柴胡皂苷d質(zhì)量百分比含量>30%，柴胡總皂苷質(zhì)量百分比含量≥80%ο
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3任一項所述的柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑，其特征在于，所述制劑選自顆粒劑、片劑、膠囊劑、口服液體制劑、鼻用液體制劑、注射劑或凍干粉針劑的任一種。
5.權(quán)利要求I至4任一項所述的柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑的制備工藝，其特征在于，包括步驟 (1)取柴胡藥材粉碎至20 60目，二氧化碳超臨界萃取法、水蒸氣蒸餾法或溶劑法提取柴胡揮發(fā)油； (2)取粉碎至20 60目的柴胡藥材或所述步驟(I)提取揮發(fā)油后的藥渣，乙醇滲漉，大孔樹脂與氧化鋁分離純化，提取柴胡皂苷； (3)量取配方量步驟(I)所得的柴胡揮發(fā)油與配方量步驟(2)所得的柴胡皂苷，和配方量可藥用輔料混合，制成柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑的制備工藝，其特征在于，步驟(I)所述提取方法為二氧化碳超臨界萃取法。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑的制備工藝，其特征在于，步驟(2)所述氧化鋁分離純化包括取大孔樹脂分離純化后的柴胡皂苷粗品，用3 5倍量(mL/g)溶劑分散，加入相當于所述柴胡皂苷粗品2 5倍量(g/g)氧化鋁，拌干溶劑，得拌樣氧化鋁；或取所述柴胡皂苷粗品，加入5 20倍量(mL/g)溶劑溶解，得柴胡皂苷上樣溶液；取相當于所述柴胡皂苷粗品8 20倍量(g/g)氧化鋁，干法裝柱；將所述拌樣氧化鋁或所述柴胡皂苷上樣溶液加入柱頂，所述溶劑以每小時5 IOBV速度洗脫，收集洗脫液,薄層檢識,合并含有柴胡皂苷的流分，濃縮回收溶劑，得柴胡皂苷；所述溶劑選自水、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿或丙酮的任一種或它們的任意混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑的制備工藝，其特征在于，步驟(3)中，量取配方量步驟(I)所得的所述柴胡揮發(fā)油先進行包合。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑的制備工藝，其特征在于，所述的氧化鋁柱的徑高比為I :3 1:5。
全文摘要
本發(fā)明涉及中藥制劑領(lǐng)域，具體公開了一種柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑及其制備工藝。本發(fā)明的柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑，含有柴胡揮發(fā)油、柴胡皂苷和可藥用輔料，所述柴胡揮發(fā)油與柴胡皂苷的體積重量比為1:0.5～10(ml/g)。作為優(yōu)選，所述柴胡揮發(fā)油與柴胡皂苷的體積重量比為1:1～6(ml/g)。同時，本發(fā)明公開了前述柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑的制備工藝。本發(fā)明的柴胡解熱鎮(zhèn)痛制劑，解熱鎮(zhèn)痛效果顯著，用藥途徑廣泛。
文檔編號A61P29/00GK102631386SQ20121014429
公開日2012年8月15日 申請日期2012年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月10日
發(fā)明者張翠鰲, 楊興旺, 索志榮, 馬家驊, 馬璇 申請人:四川德培源中藥科技開發(fā)有限公司