專利名稱：苦味藥劑的掩蓋了味道的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于掩蓋了味道的組合物，這些組合物是新的并且具有實用價值，其中帶有苦味的藥劑的苦味和/或服藥后口中的余味減少了。本發(fā)明還涉及含有苦味藥劑的、掩蓋了味道的藥物組合物，該組合物可以被咀嚼或喝下而不產(chǎn)生苦味或余味。
有很多種活性藥劑，在口服的時候或口服之后立即產(chǎn)生令人不快的苦味。屬于這類的有各種各樣的藥劑，例如醋氨酚、α-氨基芐青霉素、阿西霉素(azithromycin)、氯屈米通、西咪替丁、右甲嗎南、苯海拉明、紅霉素、布洛芬、青霉素、保泰松、假麻黃堿、雷尼替丁、螺內(nèi)酯和茶堿。阿扎利得(azalide)和衣里絲利得(erythrolide)是兩種味道特別苦的藥劑，而阿扎利得阿西霉素(azalideazithromycin)則是已知的最苦的藥劑之一。
帶有苦味的藥劑，如果是以懸浮液的形式提供的話，那么在喝藥的過程中或咽下去之后立即不可避免地會感覺到苦味。另外，以片劑、膠囊劑、懸浮液或其它口服劑型提供的苦味的藥劑，在服用時，如果在口中停留時間過長、無意中咀嚼、或者由于其它原因使苦味的藥劑釋放出來與味蕾接觸，也會感覺到苦味。
對于上面列舉的許多種藥劑來說，以口服劑型給藥通常是優(yōu)選的給藥途徑，因為它方便并且成本低。但是，有的時候，當(dāng)要求病人吞服藥片、膠囊或懸浮液時，病人可能會不順從。他們提出許多理由來拒絕接受口服給藥，例如討厭的外觀、過大的尺寸、不良的味道、或者只是害怕不加咀嚼的劑型會卡在嗓子里。對于口服劑型有困難的病人常常會表現(xiàn)出嘔反射，妨礙口服給藥。這種問題在兒童中是常見的，但并不限于兒童。
鑒于以上所述，有必要以能夠克服上述問題的方式配制藥劑。為此，有人研制出可以咀嚼的藥片，采用這種片劑，兒童病人以及吞服整個藥片或膠囊有困難的其它病人表現(xiàn)得比較順從了。但是，經(jīng)常會有一些藥劑非常之苦，以至在咀嚼時讓人無法忍受，而且這些苦味的藥劑所產(chǎn)生的不良味道或余味令病人不愿自己服用這些口服的藥劑。因此，必須掩蓋住這些苦味藥劑的味道，以便減少乃至徹底消除可能要求服用的任何口服劑型的苦味。
常規(guī)的做法是，利用甜味劑和食用香料來掩蓋味道，它們通常是通過賦予組合物另一種味道以期壓倒任何苦味，從而發(fā)揮其作用。這種方法有時能掩蓋住輕微的苦味藥物，但是傳統(tǒng)的甜味劑在掩蓋具有強烈苦味的藥劑例如阿西霉素的苦味時往往沒有效果。
另外一些用來掩蓋某些藥物苦味的方法包括，將味道令人厭惡的活性藥劑用乙基纖維素涂層或乙基纖維素與羥丙基纖維素或其它纖維素衍生物的混合物涂層微囊包封起來，制成可以咀嚼并且掩蓋了味道的劑型。但是，這些先有技術(shù)產(chǎn)品的缺點是，聚合物涂層不連續(xù)地釋放出活性藥劑，并且不能立即(或及時)釋放。另外，對于具有強烈苦味的活性藥劑例如阿西霉素，采用上述纖維素衍生物常常不足以完全掩蓋住其苦味。
阿西霉素是9-去氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的屬名(美國采用的名稱)，它是一種廣譜抗菌素，是已知的苦味最強的藥劑之一，美國專利4，517，539(kobrehel等)中公開了這種藥，該文獻(xiàn)可供參考。阿西霉素也稱為N-甲基-11-氮雜-10-去氧-10-二氫紅霉素。
這種阿西霉素，除非在配制成口服劑型時能掩蓋或減少上述的苦味，否則會給病人順從地服藥帶來嚴(yán)重的困難。目前，阿西霉素是以不能咀嚼的膠囊形式銷售的。正如上面所說的那樣，這給某些病人帶來了困難。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種減少藥劑苦味的方法。
本發(fā)明的另一目的是，提供一種可以口服的液體以及各種苦味藥劑的可以咀嚼并且掩蓋了味道的制劑。
本發(fā)明還有一個目的是，提供可以咀嚼且掩蓋了味道的阿西霉素的制劑，它沒有阿西霉素原有的苦而令人不快的味道。
本發(fā)明涉及苦味被減弱了的藥物組合物，它含有苦味的藥劑、選自堿土金屬氧化物和堿土金屬氫氧化物的堿性化合物以及可以藥用的載體或稀釋劑。
在上面所述的本發(fā)明的組合物中，優(yōu)選的是其中的堿性化合物是堿土金屬氧化物而苦味的藥劑是阿扎利德的組合物。
在上述優(yōu)選的本發(fā)明的組合物中，更進(jìn)一步優(yōu)選的是其中的堿土金屬氧化物是氧化鎂的那些組合物。
在這些進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明的組合物中，特別優(yōu)選的是本發(fā)明的組合物中阿扎利德是阿西霉素或其可藥用的鹽的那些組合物。
本發(fā)明的藥物組合物最好是另外還含有醛糖酸或其可藥用的鹽。在本發(fā)明中使用的優(yōu)選醛糖酸是葡糖酸，特別優(yōu)選的實施方案是采用葡萄糖酸鈣。
另外，本發(fā)明還包含減少苦味藥劑的苦味的方法，該方法包括，將帶有苦味的藥劑配制成上面所述的藥物組合物。
本發(fā)明還包括治療患有細(xì)菌感染的哺乳動物的細(xì)菌感染的方法，該方法包括，將抗菌有效量的上述藥物組合物對所說患有細(xì)菌感染的哺乳動物給藥。
本發(fā)明的掩蓋了味道的制劑可以以可咀嚼的藥片的形式給藥，也可以以懸浮液的形式給藥，在這兩種情況下，本發(fā)明的組合物都會帶來顯著的好處，即苦味藥劑尤其是阿西霉素的苦味和服藥后的余味被有效地掩蓋住，這樣病人就不會感覺到苦味。此外，本發(fā)明的掩蓋味道的組分不會損害該組合物中的藥劑的預(yù)期治療效果。
本發(fā)明涉及苦味被減少了的藥物組合物，它含有苦味的藥劑、掩蓋味道的組分、以及可以藥用的載體或稀釋劑。掩蓋味道的組分可以由上文中所述的堿性化合物單獨構(gòu)成，或者也可以由這些堿性化合物與醛糖酸或其可藥用的鹽組合而成。一般地說，優(yōu)選的掩蓋味道的組分是上述堿性化合物與醛糖酸的可藥用鹽的組合物。
制備本發(fā)明的藥物組合物的工藝方法十分簡單，只要將所需要的藥劑與掩蓋味道的組分混合并充分共混就可以了。更準(zhǔn)確地說，是將藥劑與選自堿土金屬氧化物和堿土金屬氫氧化物的堿性化合物相混合，有時候，通過添加醛糖酸或其可藥用的鹽，將進(jìn)一步提高該組合物的掩蓋味道的效果。
所用藥劑的用量依所使用的具體藥劑的劑量要求而有所不同。通常，所說藥劑的用量范圍是組合物總重量的大約10%-約90%，優(yōu)選約10%-約50%。所說堿性化合物的量隨著所用苦味藥劑的用量及其苦味程度而有所不同。然而通常該堿性化合物的用量范圍是組合物總重量的大約1%-約25%，優(yōu)選約1%-約16%。所用醛糖酸(或其可藥用鹽)的用量也是取決于藥劑的使用量及其苦味程度，通常，醛糖酸(或其可藥用的鹽)的用量范圍是藥物組合物總重量的大約0%-約25%。在使用醛糖酸(或其可藥用的鹽)的情況下，其用量優(yōu)選約5-約20%。通常，如果是與醛糖酸(或其鹽)結(jié)合起來使用，那么，所需堿性化合物的量要減少一些，在這種情況下，該堿性化合物的優(yōu)選用量范圍是大約1%-約10%。
上面所述的藥物組合物足以掩蓋種類繁多的苦味藥物的味道，它包括象阿扎利德類抗菌素(阿西霉素是其中的一員)這樣一些具有強烈苦味的物質(zhì)。
所述的本發(fā)明的堿性化合物是堿土金屬氧化物或堿土金屬氫氧化物。適用的堿性化合物的例子有(但不限于)氫氧化鈣、氧化鎂、氧化鈣等。所有本發(fā)明所述的堿性化合物都很容易獲得。
本發(fā)明中使用的醛糖酸是很容易得到的糖類衍生物，如葡糖酸、甘露糖酸、半乳糖酸等。醛糖酸如果不易得到，可以簡單地采用本專業(yè)的普通技術(shù)人員熟知的方法制備。例如，醛糖很容易買到，使用溴在水中的溶液或在弱硝酸中的溶液將醛糖氧化即可得到相應(yīng)的醛糖酸衍生物。
所說醛糖酸的可藥用的鹽按以下所述的方法制備使醛糖酸與適宜的堿(通常是一個當(dāng)量)在共溶劑中反應(yīng)，典型的堿有氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、芐星、膽堿、二乙醇胺、1，2-乙二胺、葡甲胺、苯乙芐胺、二乙胺、哌嗪以及三甲醇氨基甲烷。通過濃縮至干燥或者添加非溶劑，分離出鹽。在某些情況下，可按下述方法制備這些鹽將醛糖酸的溶液與各種陽離子的鹽(乙基己酸鈉、油酸鎂或油酸鈣)的溶液相混合，混合時使用所需要的陽離子鹽在其中產(chǎn)生沉淀的溶劑，或者也可以通過濃縮并添加非溶劑，離析出這些鹽。通常，優(yōu)選的醛糖酸鹽例如葡萄糖酸鈣，可以很容易得到。
本文所稱“可藥用鹽”是指象下面所列的這樣一些鹽堿金屬鹽(如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鎂鹽和鈣鹽)、鋁鹽、銨鹽、以及與有機胺形成的鹽例如芐星，膽堿，二乙醇胺，1，2-乙二胺，葡甲胺，苯乙芐胺，二乙胺，哌嗪，三甲醇氨基甲烷等。
本發(fā)明中的苦味藥劑包括(但不限于)醋氨酚，α-氨基芐青霉素、阿西霉素、氯屈米通、西咪替丁、克萊霉素(clarithromycin)、苯海拉明、紅霉素、布洛芬、青霉素、保泰松、雷尼替丁、螺內(nèi)酯、茶堿等。上面所列的苦味藥劑，除了克萊霉素和阿西霉素之外，都可以按MerckIndex，TenthEdition，MerckandCo.，Rahway，NewJersey(1983)中描述的方法制備，或按其中所引的參考文獻(xiàn)中的方法制備。阿西霉素可以按美國專利4，474，468(Bright)中所述的方法制備。阿西霉素二水合物按國際專利公開WO89/00576中所述的方法制備?？巳R霉素按Watanabeetal.，Heterocycles，1990，31，2121-4中所述的方法制備。
上面所述的組合物提供了本發(fā)明所期望的掩蓋味道的特性。為了制造片劑或粉劑(用于調(diào)制)往往需要向上述組合物中添加其它的賦形劑。這些賦形劑可以包括甜味劑、食用香料、粘合劑、穩(wěn)定劑、增塑劑、著色劑、填充劑等等。
有時候需要使用甜味劑來賦予掩蓋了味道的組合物以合意的味道。由甜味劑所賦予的甜味不會因掩蓋味道的組分而改變或減弱。所述的掩蓋味道的組分是專門用來掩蓋苦味藥劑的味道的。優(yōu)選的甜味劑包括人工合成的甜味劑，如天冬酰苯丙氨酸甲酯、糖精、環(huán)己基氨基磺酸酯等，以及天冬酰苯丙氨酸甲酯與糖精的混合物。有時候，優(yōu)選使用天然的甜味劑，例如蔗糖、果糖、葡萄糖、甘醇酸鈉以及其它的單糖和二糖。優(yōu)選使用的還有人工合成的甜味劑與天然的甜味劑的混合物，例如天冬酰苯丙氨酸甲酯與蔗糖的混合物及其它這類混合物。依據(jù)所使用的甜味劑種類，甜味劑占片劑重量的大約0.02%-約75%。當(dāng)然，天冬酰苯丙氨酸甲酯和糖精在單獨使用時，其用量通常要比上述的其它甜味劑用量少得多，優(yōu)選低于將要服用的片劑重量的大約5%。
另外，還可以使用食用香料來增加組合物的香味，如同使用甜味劑時的情況一樣，食用香料產(chǎn)生的怡人的香味也不會因為本發(fā)明的掩蓋味道的成分而改變或削弱。下面所列舉的食用香料可以單獨使用，也可以組合使用。優(yōu)選的食用香料包括(但不限于)櫻桃、草莓、葡萄、奶油、香草、巧克力、摩加咖啡、留蘭香、可樂果等。一般地說，要使組合物產(chǎn)生令人愉快的香味，食用香料的總量至多占藥物組合物重量的3%。
可以用于制備本發(fā)明的片劑的粘合劑包括象羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基甲基纖維素鈉和甲基纖維素這樣的粘合劑。粘合劑的用量取決于所要制備的特定藥劑的性質(zhì)，但通常，粘合劑的量不超過藥物組合物總重量的5%。
這一組合物中還可以含有著色劑，用來改善藥片的外觀，因為有時著色劑所賦予的好看的顏色可以有助于使病人順從地服藥。在使用著色劑的情況下，其顆粒大小一般在5微米至10微米之間，可以使用的著色劑有例如二氧化鈦、氧化鐵以及各種其它顏色的著色劑，包括植物染料。通常，借助于著色劑和遮光劑的穩(wěn)定作用可以增加光敏的或其它不穩(wěn)定的藥劑的貯存期限。在使用著色劑或遮光劑的時候，如果有時需要使用增塑劑的話，首選的增塑劑是非離子型增塑劑，例如吐溫60、吐溫80、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇等。
在本發(fā)明的許多實施方案中，有可能需要向組合物中添加稀釋劑或填充劑。適合于在本發(fā)明的實施方案中使用的稀釋劑有右旋糖、山梨糖醇、蔗糖、乳糖和甘露糖醇、脲、鹽例如氯化鉀、氯化鈉、磷酸鹽，明膠、淀粉、天然的以及合成的纖維素衍生物例如甲基纖維素、乙基纖維素、丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素、硅膠，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸及其鹽例如硬脂酸鎂。通常，稀釋劑或填充劑的種類和數(shù)量取決于所要配制的藥劑的生化特性。一般情況下，稀釋劑構(gòu)成組合物重量的大約0.1%-約95%，優(yōu)選大約10%-約35%。
這種藥物組合物可以采用本專業(yè)的普通技術(shù)人員熟知的種類繁多的先有技術(shù)方法中的任何一種來制備，優(yōu)選的方法是，將活性的藥劑與掩蓋味道的組分、甜味劑及其它賦形劑混合起來，放入摻合機中摻合，然后將這一摻合物添加到盛在濕式塊化裝置(例如HobartA200T型混合器)中的粘合劑或填充劑(如羥丙基纖維素)的水溶液中。通常優(yōu)選將該摻合物分成幾部分添加到所述的水溶液中。每次添加摻合物之后，由濕式塊化裝置充分混合其中的內(nèi)含物，直至達(dá)到濕式塊化的終點。所述的濕式塊化終點用肉眼觀察確定，這是本專業(yè)的任何普通技術(shù)人員都知道的。
由濕式塊化工序得到的濕塊化的顆粒被干燥，干燥的摻合物一般還要進(jìn)一步加工，即通過碾機篩分上述顆粒使之具有一定的大小，然后將其放入摻合機中，這時，一面摻合一面添加可能需要的任何食用香料，其它的需要添加而未添加的賦形劑通常也是在這時候加入的。
經(jīng)過這最后一道摻合之后，該組合物已準(zhǔn)備就緒，可以被加工成最終的劑型。如果所要求的劑型只是粉末，隨后由藥劑師或其它有資格的人員配制成懸浮液，那么制備過程到此已經(jīng)結(jié)束。另外，如果所需要的劑型是懸浮液的話，濕式塊化的造粒工藝是任選的。如果最終的劑型是可咀嚼的片劑，則將按上述方法制備的組合物送往壓片機(例如ManestryF3壓片機)。藥片的大小根據(jù)每一次服藥時所要求的給藥量來確定，并依據(jù)具體藥劑的效力大小而有所不同。對于阿西霉素來說，藥片的大小一般是大約250mg-約1500mg，藥片中活性試劑的含量為大約100mg-約500mg。
本發(fā)明的制劑是采用普通的口服方式給藥，即將藥片放入口中，嚼啐，然后吞咽。也可以將藥片碾成粉未并摻混、放入或撒在谷物、冰淇淋或其它食品或飲料中，然后攝入體內(nèi)。另外，如果愿意的話，也可以不加咀嚼或摻合，將藥片整個咽下去。如果是將可以重新調(diào)制的組合物以懸浮液的形式給藥，那么通常只要把該懸浮液喝下去就可以了。作為一種供選擇的方案，如果愿意的話，也可以將該懸浮液與食品和飲料混合起來，就象上面對于片劑所述的那樣。
本文中所稱的阿扎利得，是指任何含有氮原子作為環(huán)狀系統(tǒng)一部分的半合成的紅霉素衍生物(例如參見Brightetal.，JournalofAntibiotics，1988，41，1029-47)。
下列實施例用于示例說明，不應(yīng)解釋為對本發(fā)明的限定，在本發(fā)明的范圍之內(nèi)可以有許多變動。
實施例1
可咀嚼的阿西霉素藥片＃1將蔗糖(1433.216g)、阿西霉素二水合物(530，784g，占組合物總量的13.4%)、甘露糖醇(1200g)、預(yù)膠凝的淀粉(200g)和氧化鎂(280g，占組合物總量的7.0%)放入摻合機中，摻混15分鐘。使摻合物通過一個篩子，再摻合15分鐘，向濕式塊化機的容器中加入10%(重量/重量)的羥丙基纖維素溶液(在攪拌條件下將40g羥丙基纖維素添加到360g溫水(60℃)中制成)，在混合器以低速運轉(zhuǎn)的情況下，將上述摻合物分成四等份加入。每次添加之后，充分?jǐn)嚢鑳?nèi)含物直至達(dá)到濕造粒終點。將濕造粒的摻合物送至襯有聚乙烯的料盤中，在50℃下干燥。干燥的摻合物通過一臺碾機進(jìn)一步?；梢欢ù笮?。然后將此成粒摻合物送到摻合機中，摻合5分鐘。向該摻合物中添加天冬酰苯丙氨酸甲酯(100g)、人工合成的櫻桃味食用香料(32.000g)、人工合成的奶油味食用香料(32，000g)和人工合成的草莓味食用香料(32.000g)，將該混合物摻合10分鐘。向該摻合物中添加硬脂酸鎂(120.000g)，然后將這一混合物進(jìn)一步摻合5分鐘。將摻合機中的物料排出，用壓片機壓制，得到4000個1g重的藥片，每片中含有125mg阿西霉素。
實施例2可咀嚼的阿西霉素藥片＃2將阿西霉素二水合物(1619.870g，占組合物總量的60%)、F.D.和C.Red＃40(1.125g)、氧化鎂(309.757g，占組合物總量的11.5%)、葡萄糖酸鈣(46.4160mg，占組合物總量的1.7%)和淀粉甘醇酸鈉(139.248g)混入一個8夸脫的“V”型摻合機中，摻合30分鐘。使該摻合物以中等速度通過一個前面具凹面的＃0板(開孔直徑為0.027吋)的FitzpatrickJT造粒機，然后返回?fù)胶蠙C中，再摻合30分鐘。將這一摻合物送到一臺8夸脫的Hobart行星式混合器(C-100型)中，設(shè)定在慢速位置(＃1)進(jìn)行摻混，在摻混過程中通過添加450g羥丙基纖維素溶液(在攪拌下向405g溫水(60℃)中加入45g羥丙基纖維素制備而成)使該混合物濕塊化。加入水(108g)，將這一混合物混合10分鐘。再向顆粒中添加85g水以達(dá)到終點?；旌掀骼^續(xù)以慢速再運轉(zhuǎn)5分鐘，使物料塊成粒。然后將濕的混合物送到襯有聚乙烯的料盤中，在50℃下及強制空氣流中加熱一夜以上(16小時)。使干燥的物料慢速通過一個Fitzpatrick JT造粒機，該機裝有一個前面有刀頭的＃2A板(開孔直徑為0.093吋)。將成粒物輸送到一臺8夸脫的“V”型摻合機中，添加食用香料，然后將此具有香味的成粒物摻合30分鐘。加入硬脂酸鎂(45g)，所得混合物摻合5分鐘。將這一混合物壓制成片，得到最終的片劑，重量為750mg±3%。
實施例3阿西霉素懸浮液＃1將蔗糖(1433.216g)、阿西霉素二水合物(530.784g)、甘露糖醇(1200g)、預(yù)膠凝的淀粉(200g)和氧化鎂(280g)放入摻合機中，摻合15分鐘。使該摻合物通過一篩子，再摻合15分鐘。向這一摻合物中添加天冬酰苯丙氨酸甲酯(100g)、人工合成的櫻桃味食用香料(8.000g)、人工合成的奶油味食用香料(8.000g)和人工合成的草莓味食用香料(8.000g)，將所得混合物摻合10分鐘。向這一摻合物中添加硬脂酸鎂(30.000g)，再將此混合物摻合5分鐘。排出摻合機中的內(nèi)含物，包裝好以備使用時用水調(diào)制。
實施例4-15采用與實施例1中所述基本上相同的工藝方法，但使用下面所述阿西霉素二水合物和氧化鎂與實施例1有所不同的用量(用占組合物總量的百分比表示)，制備下列實施例。
實施例16-29除了下面所給出的阿西霉素二水合物、氧化鎂和葡萄糖酸鈣的量(組合物總量的百分比)之外，按照與實施例2中所述基本上相同的工藝方法，制備下列實施例。
實施例30-34阿西霉素懸浮液將阿西霉素與氧化鎂混合，所得混合物懸浮于50ml水中，得到口服用的懸浮液。
實施例35-39將阿西霉素、氧化鎂和葡萄糖酸鈣混合，懸浮于水(50ml)中，得到用于口服的懸浮液。
權(quán)利要求
1.一種制備具有減少了苦味的藥物組合物的方法，包括(a)將藥劑、掩蓋味道的組分和賦形劑摻混，形成摻合物；(b)將該摻合物加到填充劑的水溶液中，進(jìn)行濕塊化，得到濕塊化的成粒物；(c)干燥所述濕塊化的成粒物，得到干燥的成粒物；和(d)在定徑機中將干燥的成粒物進(jìn)行篩分，得到一定大小的成粒物。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中掩蓋味道的組分選自由堿土金屬氧化物和堿土金屬氫氧化物組成的一組。
3.權(quán)利要求2所述的方法，其中掩蓋味道的組分還包括醛糖酸或其可藥用的鹽。
4.權(quán)利要求3所述的方法，其中堿土金屬氧化物是氧化鎂，醛糖酸是葡糖酸的鈣鹽。
5.權(quán)利要求4所述的方法，其中藥劑是阿扎利得。
6.權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的阿扎利得是阿西霉素。
7.權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的堿土金屬氧化物是氧化鎂。
8.權(quán)利要求7所述的方法，其中的藥劑是阿扎利得。
9.權(quán)利要求8所述的方法，其中所述的阿扎利得是阿西霉素。
全文摘要
一種具有減少苦味的藥物組合物，它由苦味的藥劑、掩蓋味道的組分以及可藥用的載體構(gòu)成。掩蓋味道的組分是堿土金屬氧化物、堿土金屬氫氧化物或堿性氫氧化物，該組分不會影響藥劑的活性。
文檔編號A61K33/08GK1083728SQ9310931
公開日1994年3月16日 申請日期1993年7月29日 優(yōu)先權(quán)日1992年7月30日
發(fā)明者J·S·卡塔尼亞, A·D·約翰遜 申請人:美國輝瑞有限公司