專利名稱：注射用長春瑞濱粉針劑及制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及的是一種關于供靜脈注射用的，含有長春瑞濱為活性成份的，用于治療非小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤的一種新制劑，即注射用粉針劑，其制劑包括注射用凍干制品和注射用無菌分裝制品。
長春瑞濱是夾竹桃科植物長春花(Catharanthus roseus或Vinca rosea)中提取的生物堿，經(jīng)化學半合成制得新生物堿，是一種用于治療非小細胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤等的藥物。
長春瑞濱，英文名Vinorelbine，別名去甲長春花堿、長春瑞賓。臨床上已使用的制劑只有注射劑，規(guī)格為每支10mg、50mg，溶劑為水溶液。商品名有諾威本(NAVELBINE，NVB)，蓋諾等。重酒石酸長春瑞濱注射液于1989年首次在法國上市，目前已在哥倫比亞、阿根廷、捷克、斯洛伐克、意大利、秘魯、越南、墨西哥、中國、黎巴嫩、保加利亞、馬爾他、葡萄牙、加拿大、盧森堡、美國、德國等18個國家上市，我國于1993年經(jīng)國家衛(wèi)生部批準進口，國產(chǎn)藥品于1999年上市。
長春瑞濱目前臨床應用其重酒石酸鹽。為白色或類白色結晶性粉末，有引濕性，遇光或熱易變黃，易溶于水，在丙酮中溶解、在乙醇中略溶、在氯仿中幾乎不溶，其水溶液為無色或淡黃色透明液體。
長春瑞濱為周期特異藥物，其抗癌的藥理機理主要作用是與微管蛋白結合，因之使細胞在有絲分裂過程中微管形成障礙。濃度＞12nM時可阻斷G2-M期。除了對有時絲分裂的微管作用以外，對軸突微管也有親合力，因之可引起神經(jīng)毒性，但較長春新堿(VCR)要輕。
長春瑞濱注射液在臨床上已有較多的資料報道，其用于治療非小細胞肺癌單藥應用有效率為14％～33％；與順鉑聯(lián)合應用有效率為36％～52％。對乳腺癌治療也有較好的療效有效率在35％～52％之間；與阿霉素聯(lián)合應用療效有進一步提高，長春瑞濱對卵巢癌、淋巴瘤也都有相當療效。
所述的藥用填充劑為右旋糖酐、甘露醇、氯化鈉、山梨醇、枸櫞酸、葡萄糖、水解蛋白中的至少一種組成，在1份主藥中混合有0.5-1.2重量比例的藥用填充劑，且粉狀制劑的含水量在6％以內(nèi)。
所述的長春瑞濱主藥是至少一種長春瑞濱游離堿或長春瑞濱與酒石酸、檸檬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、磷酸、硫酸、鹽酸、碳酸之一種酸進行反應制得的單鹽或雙鹽化合物。
所述的注射用長春瑞濱粉針劑的制備方法，它是在無菌條件下，選用長春瑞濱作為主藥，先用注射用水、丙酮、乙醇中的至少一種溶劑溶解，并按比例加入或不加入藥用填充劑制取長春瑞濱溶液經(jīng)0-0.3％藥用活性炭脫色，再用0.22-0.45μm微孔濾膜過濾后，進行脫水干燥而制成無菌粉狀制劑。
所述的長春瑞濱溶液用0.1％藥用活性炭脫色，再用0.22μm微孔濾膜過濾，再進行脫水干燥而制成無菌粉狀制劑。
所述的脫水干燥采用的方法包括有直接凍干法、凍干粉未分裝法、噴霧干燥法、吸濕干燥法、微波干燥法、減壓干燥法中的至少一種，并使制成的無菌粉狀制劑中的含水量在12％以內(nèi)。
所述的脫說干燥采用直接凍干法，它是將長春瑞濱溶液經(jīng)藥用活性炭過濾、脫色，再經(jīng)過0.22μm微孔濾膜過濾，制得無菌溶液，將無菌溶液分裝于西林瓶中，經(jīng)冷凍干燥，軋蓋封口、包裝制得注射用長春瑞濱粉狀制劑。
所述的脫水干燥采用減壓干燥法，它是將長春瑞濱溶液經(jīng)藥用活性炭過濾、脫色，再經(jīng)過0.22μm微孔濾膜過濾，制得無菌溶液，將無菌溶液分裝于西林瓶中，減壓干燥，軋蓋封口，包裝制得注射用長春瑞濱粉針劑。
所述的脫水干燥采用凍干粉末分裝法，它是將長春瑞濱溶液經(jīng)藥用活性炭過濾、脫色，再經(jīng)過0.22μm微孔濾膜過濾，制得無菌溶液，將無菌溶液放置于大盤內(nèi)無菌凍干，粉碎，按規(guī)定重量分裝于西林瓶中，軋蓋封口，包裝制得注射用長春瑞濱粉針劑。
所述的脫水干燥采用噴霧干燥法，它是將長春瑞濱溶液經(jīng)藥用活性炭過濾、脫色，再經(jīng)過0.22μm微孔濾膜過濾，制得無菌溶液，采用噴霧干燥裝置快速噴霧干燥，按規(guī)定重量分裝于西林瓶中，軋蓋封口，包裝制得注射用長春瑞濱粉針劑。
所述的溶劑的用量以足夠主藥和填充劑溶解即可，根據(jù)凍干固體物的體積可適當增加溶劑量，常用的制劑每瓶的溶劑量可以在1～5ml。
主藥的含量通常以長春瑞濱計，可制備1mg～800mg/瓶，但臨床使用規(guī)格推薦量為10mg、30mg、50mg。
注射用長春瑞濱的制備方法中，可以采用不同的干燥法將長春瑞濱脫水干燥后制成粉針劑。制劑中水份控制在12％以下(重量百分比)，可以獲得較穩(wěn)定的制劑。工業(yè)化生產(chǎn)水份應控制在5％以下。
本發(fā)明的制劑在臨床使用范圍與注射劑相同。在臨床上使用時，粉針劑先用少量生理鹽水溶解(2～5ml)后，必須溶于約125ml生理鹽水中，于短時間內(nèi)(15～20分鐘)靜脈輸入，然后滴注大量生理鹽水沖洗靜脈，減少本藥對靜脈的刺激性。臨床給藥劑量25～30mg/m2，每周一次，連續(xù)4～6次為一療程。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，具有制作工藝先進，產(chǎn)品穩(wěn)定性好，有效活性成份不易分解，特別減少藥品貯藏期降解產(chǎn)物提高產(chǎn)品的療效、減少毒副作用。在4℃以下避光保存，有效期可達3年以上，-20℃避光冷藏可獲得更長的有效期。該產(chǎn)品運輸方便，產(chǎn)品外觀美觀，有利于臨床上大規(guī)模推廣應用。
下面將結合附表對本發(fā)明作詳細的介紹本發(fā)明所述的粉針劑制備方法，主要包括長春瑞濱溶液制劑的制備，經(jīng)過藥用活性炭的過濾、脫色及0.22μm微孔濾膜過濾，制得無菌溶液，將無菌溶液通過干燥法，如凍干法或減壓干燥分裝法脫水制粉，并軋蓋封口，包裝而成。
實施例1、稱取重酒石酸長春瑞濱13.85g(相當于長春瑞濱10g)，和甘露醇10g，加滅菌注射用水2000ml，攪拌使其溶解，測定溶液的pH值3.0～4.5，加入藥用活性炭，過濾，濾液再用裝有0.22μm微孔濾膜過濾器過濾，灌裝于已滅菌的西林瓶中。在-30～-40℃預凍2～3小時，-36～-20℃9小時升華干燥，30℃再干燥25～30小時后，加蓋、軋口，包裝即得以長春瑞濱為主藥，甘露醇為填充劑的粉針劑。
實施例2，用冷凍干燥分裝法制備，在潔凈室中稱取重酒石酸長春瑞濱41.55g(相當于長春瑞濱30g)，右旋糖酐14g、山梨醇6g一起置于已滅菌的容器中，加滅菌注射用水2000ml，攪拌使其溶解，并加入藥用活性炭進行過濾，濾液再用裝有0.22μm微孔濾膜滅菌器過濾，制得無菌溶液。將無菌溶液放置大盤內(nèi)無菌凍干，粉碎，測定凍干粉長春瑞濱含量，按長春瑞濱折算重量分裝于西林瓶中，軋蓋封口，包裝即制得。
實施例3，減壓干燥分裝法，在潔凈室中稱取重酒石酸長春瑞濱27.7g(長春瑞濱20g)，右旋糖酐20g置于已滅菌的容器中，加滅菌注射用水2000ml，攪拌使其溶解，加入藥用活性炭，過濾，濾液再用裝有0.22μm微孔濾膜滅菌器過濾，制得無菌溶液，將無菌溶液放置于大盤內(nèi)，減壓干燥，粉碎，按規(guī)定重量分裝于已滅菌的西林瓶中，軋蓋封口，包裝即得。
本發(fā)明所述的長春瑞濱粉針劑的配方將以如下附表表示

本發(fā)明上述的長春瑞濱可以是一種游離堿，也可以是一種與酒石酸、檸檬酸、馬來酸、磷酸、硫酸、鹽酸、碳酸之一種酸進行反應制得的單鹽或雙鹽化合物。這種單鹽或雙鹽化合物作為長春瑞濱主藥，它是由長春瑞濱與不同摩爾濃度的上述酸混合，并在丙酮溶液中溶解后，用乙醚將其析出，過濾，減壓干燥而成。如1、單酒石酸長春瑞濱的制備，稱取1.0g(1.29mmol)長春瑞濱和酒石酸0.16g(1.25mmol)在25℃條件下加入70ml丙酮溶解，加入適量乙醚，過濾，減壓干燥即得。2、重酒石酸長春瑞濱的制備，稱取1.0g(1.29mmol)長春瑞濱和酒石酸0.38g(2.5mmol)在25℃條件下加70ml丙酮溶解，加入適量乙醚，過濾，減壓干燥即得。
權利要求
1.一種注射用長春瑞濱粉針劑，特征在于它包括有以長春瑞濱作為主藥，在1份主藥中至多混合有0-10份重量比例藥用填充劑并制成粉狀制劑，其中含水量在12％以內(nèi)。
2.根據(jù)權利要求1所述的注射用長春瑞濱粉針劑，其特征在于所述的藥用填充劑為右旋糖酐、甘露醇、氯化鈉、山梨醇、枸櫞酸、葡萄糖、水解蛋白中的至少一種組成，在1份主藥中混合有0.5-1.2重量比例的藥用填充劑，且粉狀制劑的含水量在6％以內(nèi)。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的注射用長春瑞濱粉針劑，其特征在于所述的長春瑞濱主藥是至少一種長春瑞濱游離堿或長春瑞濱與酒石酸、檸檬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、磷酸、硫酸、鹽酸、碳酸之一種酸進行反應制得的單鹽或雙鹽化合物。
4.一種制備如權利要求1或2或3所述的注射用長春瑞濱粉針劑的方法，它是在無菌條件下，選用長春瑞濱作為主藥，先用注射用水、丙酮、乙醇中的至少一種溶劑溶解，并按比例加入或不加入藥用填充劑制取長春瑞濱溶液經(jīng)0-0.3％藥用活性炭脫色，再用0.22-0.45μm微孔濾膜過濾后，進行脫水干燥而制成無菌粉狀制劑。
5.根據(jù)權利要求4所述的注射用長春瑞濱粉針劑的制備方法，其特征在于所述的長春瑞濱溶液用0.1％藥用活性炭脫色，再用0.22μm微孔濾膜過濾，再進行脫水干燥而制成無菌粉狀制劑。
6.根據(jù)權利要求5所述的注射用長春瑞濱粉針劑的制備方法，其特征在于所述的脫水干燥采用的方法包括有直接凍干法、凍干粉未分裝法、噴霧干燥法、吸濕干燥法、微波干燥法、減壓干燥法中的至少一種，并使制成的無菌粉狀制劑中的含水量在12％以內(nèi)。
7.根據(jù)權利要求4或5或6所述的注射用長春瑞濱粉針劑的制備方法，其特征在于所述的脫說干燥采用直接凍干法，它是將長春瑞濱溶液經(jīng)藥用活性炭過濾、脫色，再經(jīng)過0.22μm微孔濾膜過濾，制得無菌溶液，將無菌溶液分裝于西林瓶中，經(jīng)冷凍干燥，軋蓋封口、包裝制得注射用長春瑞濱粉狀制劑。
8.根據(jù)權利要求4或5或6所述的注射用長春瑞濱粉針劑的制備方法，其特征在于所述的脫水干燥采用減壓干燥法，它是將長春瑞濱溶液經(jīng)藥用活性炭過濾、脫色，再經(jīng)過0.22μm微孔濾膜過濾，制得無菌溶液，將無菌溶液分裝于西林瓶中，減壓干燥，軋蓋封口，包裝制得注射用長春瑞濱粉針劑。
9.根據(jù)權利要求4或5或6所述的注射用長春瑞濱粉針劑的制備方法，其特征在于所述的脫水干燥采用凍干粉末分裝法，它是將長春瑞濱溶液經(jīng)藥用活性炭過濾、脫色，再經(jīng)過0.22μm微孔濾膜過濾，制得無菌溶液，將無菌溶液放置于大盤內(nèi)無菌凍干，粉碎，按規(guī)定重量分裝于西林瓶中，軋蓋封口，包裝制得注射用長春瑞濱粉針劑。
10.根據(jù)權利要求4或5或6所述的注射用長春瑞濱粉針劑的制備方法，其特征在于所述的脫水干燥采用噴霧干燥法，它是將長春瑞濱溶液經(jīng)藥用活性炭過濾、脫色，再經(jīng)過0.22μm微孔濾膜過濾，制得無菌溶液，采用噴霧干燥裝置快速噴霧干燥，按規(guī)定重量分裝于西林瓶中，軋蓋封口，包裝制得注射用長春瑞濱粉針劑。
全文摘要
注射用長春瑞濱粉針劑及制備方法，它是以長春瑞濱為主藥，或加入右旋糖酐、甘露醇、山梨醇等至少一種藥用填充劑，并一起用注射用水、丙酮、乙醇中至少一種溶劑進行溶解制備溶液；通過活性炭脫色，微孔濾膜過濾，再進行凍干或減壓干燥等脫水干燥方法制成粉針劑，它具有制備方法先進，提高產(chǎn)品穩(wěn)定性，運輸方便，產(chǎn)品使用更安全、有效等特點，有利于大規(guī)模推行應用，在臨床上用于治療非小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤等。
文檔編號A61K31/4375GK1437942SQ0310364
公開日2003年8月27日 申請日期2003年2月8日 優(yōu)先權日2003年2月8日
發(fā)明者黃弈 申請人:杭州華衛(wèi)制藥技術開發(fā)有限公司