專利名稱：磷酸肌酸與精氨酸的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及磷酸肌酸與精氨酸組成的組合物，屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
磷酸肌酸，分子式C4HltlN3O5P,分子量211,英文名Creatine Phosphate,化學(xué)名N-[亞胺基(膦氨基)-甲基]-N-甲基甘氨酸。臨床上現(xiàn)使用其鈉鹽制成粉針劑注射用磷酸肌酸鈉，用于心臟手術(shù)時(shí)加入心臟停搏液中保護(hù)心肌或缺血狀態(tài)下的肌代謝異常。
磷酸肌酸在肌肉收縮的能量代謝中發(fā)揮重要作用。它是心肌和骨骼肌的化學(xué)能量儲(chǔ)備，并用于ATP的再合成，ATP的水解為肌動(dòng)球蛋白收縮過程提供能量。氧化代謝減慢導(dǎo)致的能量供給不足是肌細(xì)胞損傷形成和發(fā)展的重要因素。磷酸肌酸水平不足在肌收縮力和功能恢復(fù)能力的損傷中具有重要的臨床意義。實(shí)際上，在心肌損傷中，細(xì)胞內(nèi)高能磷酸化合物的數(shù)量，與細(xì)胞的存活和收縮功能恢復(fù)能力之間存在緊密關(guān)系。所以保持高能磷酸化合物的水平成為各種限制心肌損傷方法的基本原則，同時(shí)也是心臟代謝保護(hù)的基礎(chǔ)。人體靜脈給予磷酸肌酸的平均消除半衰期為O. 09 O. 2小時(shí)。緩慢滴注5g的磷酸肌酸40分鐘后，血藥濃度下降至5nmol/ml以下。IOg劑量給藥40分鐘后，血藥濃度可達(dá)IOnmoI/ml。肌內(nèi)注射磷酸肌酸500mg，5分鐘后磷酸肌酸出現(xiàn)在血液中，30分鐘后達(dá)到峰值，約為10nmol/ml, I小時(shí)后下降至4 5nmol/ml。2小時(shí)后，仍為I 2nmol/ml。750mg劑量給藥的峰值濃度為11 12nmol/ml。對(duì)組織的分析顯示，外源的磷酸肌酸主要分布在心肌和骨骼肌，腦和腎組織次之，肺和肝組織最少。體內(nèi)代謝和排泄過程為磷酸肌酸經(jīng)催化去磷酸化形成肌酸，然后肌酸環(huán)化為肌酐，最后經(jīng)尿排泄。精氨酸，即L-精氨酸，化學(xué)名L-2_氨基-5-胍基戊酸，英文通用名L_ARGININE，分子式C6H14N402，分子量174為一堿性氨基酸，PH值在10. 5-12. O之間。精氨酸是一種常用的藥用輔料，主要用于調(diào)節(jié)酸性藥的PH值至中性，如含精氨酸的頭孢他啶，為頭孢他啶和精氨酸的組合物，添加精氨酸助溶并調(diào)節(jié)注射劑PH值至中性，使之適合于注射。磷酸肌酸本身的水溶解性不太好，而且顯較強(qiáng)酸性，顯然不適合于直接作注射制齊U。現(xiàn)在臨床上廣泛使用的是磷酸肌酸的二鈉鹽(四水合物)，簡稱磷酸肌酸鈉，其粉針制劑名為注射用磷酸肌酸鈉，易溶于水，pH值在8. 0-9. O之間，穩(wěn)定性不太好，需陰涼處(20°以下)保存。 磷酸肌酸鈉偏堿性(pH值在8. 0-9. O之間)，所以注射時(shí)血管刺激性比較大，而且其含鈉量比較高，部分病人不太適合。針對(duì)磷酸肌酸鈉的這些缺點(diǎn)，CN101012240(申請(qǐng)?zhí)?00710026641. I)(發(fā)明名
稱磷酸肌酸精氨酸鹽及其制備方法)申請(qǐng)了磷酸肌酸精氨酸鹽的發(fā)明專利，以克服磷酸肌酸鈉刺激性比較大、含鈉量比較高的缺點(diǎn)。同時(shí)還有一些磷酸肌酸鈉的其它專利，以提高、改善其某些缺陷，在此不一一贅述，但所有已申報(bào)磷酸肌酸鈉相關(guān)的專利，基本上都是基于對(duì)磷酸肌酸成鹽改變酸根、改變結(jié)晶、改變成有機(jī)胺鹽等所做出的各種改進(jìn)，他們和本發(fā)明的組合物有著本質(zhì)的區(qū)別和不同。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明不以成鹽來改善磷酸肌酸的溶解性及其它缺陷，而是通過磷酸肌酸和藥用輔料精氨酸的一定比例的組合，達(dá)到讓磷酸肌酸快速溶解成中性、澄清、透明可供注射使用的溶液，當(dāng)然該組合物也具有良好的溶出性，可用于制備成口服制劑。本發(fā)明所提供的為一種磷酸肌酸和精氨酸的組合物。該組合物含有磷酸肌酸和精氨酸，磷酸肌酸和精氨酸的最佳重量比為I : 1.65(按磷酸肌酸鈉藥品標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下含量測(cè)定 方法折干折純計(jì)算)。在最佳重量比I : I. 65時(shí)，磷酸肌酸和精氨酸的摩爾比為I : 2，該比例的組合物溶解性好，溶解后澄清、透明，幾乎沒有顏色，溶解于注射用水后為中性，PH值在7左右，最適合注射時(shí)使用。該組合物在最佳比例附近上下，組合物中磷酸肌酸也可充分溶解，溶解后呈溶液呈弱酸或弱堿性，雖有一定的酸堿性，但在一定范圍內(nèi)時(shí)(一般要求pH值在5-9范圍內(nèi))，組合物溶解后的酸堿性比較弱，仍可以作為注射劑使用，組合物的合適重量比例范圍為I : 0.8到I : 2. 5 (按磷酸肌酸鈉藥品標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下含量測(cè)定方法折干折純計(jì)算)。該組合物和現(xiàn)在市場(chǎng)上所使用的磷酸肌酸鈉相比，有兩個(gè)意想不到的效果一是熱穩(wěn)定性有明顯改善；二是在加入到5%葡萄糖或(和)0. 9%氯化鈉大輸液中使用時(shí)，溶液的穩(wěn)定性也較磷酸肌酸鈉有明顯的提高，產(chǎn)品更為穩(wěn)定、安全，儲(chǔ)存、使用更為方便。同時(shí)該組合物也適宜大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，產(chǎn)品容易混合均勻，不易分層，所得產(chǎn)品流動(dòng)性、均勻性良好。該組合物的特征是I.該組合物由磷酸肌酸和精氨酸組合而成；2.該組合物中磷酸肌酸和精氨酸的最佳重量比為I : 1.65(按磷酸肌酸鈉藥品標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下含量測(cè)定方法折干折純計(jì)算)。3..該組合物的合適重量比例范圍(按磷酸肌酸鈉藥品標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下含量測(cè)定方法折干折純計(jì)算)為I : 0.8至I : 2.5。現(xiàn)市場(chǎng)上的磷酸肌酸鈉，通過成鈉鹽使之較易溶解，可供注射使用，但溶解后的的溶液偏堿性，血管刺激性較大，同時(shí)磷酸肌酸鈉含鈉量較高，存在高鈉血癥的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然也可以采用其鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽或有機(jī)胺鹽如精氨酸鹽、賴氨酸鹽、氨丁三醇鹽等進(jìn)行替代，降低其血管刺激性，除去高鈉的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明不采用成鹽的方法和工藝，直接用磷酸肌酸和精氨酸物理混合而組成一種新的組合物磷酸肌酸精氨酸的組合物，較現(xiàn)使用的注射用磷酸肌酸鈉，具有以下明顯特
占-
^ \\\ ·I.該組合物加注射用水或用O. 9%氯化鈉或(和)5%葡萄糖后，能迅速溶解且澄清、透明、幾乎沒有顏色，適合于注射使用；2.該組合物可調(diào)節(jié)pH值穩(wěn)定在6. 5-7. 5的中性范圍，較pH值顯堿性(范圍在8. 0-9. O)的磷酸肌酸鈉血管刺激性小，更適合于注射；3.該組合物中不含有鈉離子，適合于不宜攝取鈉離子的病人如腎病患者使用，增加了使用范圍；4.該組合物也可用于口服制劑，溶出性良好，添加適當(dāng)輔料可制成口服固體制劑。同時(shí)還通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的該組合物具有以下兩個(gè)意想不到效果I.該組合物熱穩(wěn)定性好，經(jīng)40°和60°高溫考察試驗(yàn)證實(shí)，該組合物的穩(wěn)定性較磷酸肌酸鈉和磷酸肌酸精氨酸鹽有明顯改善，更穩(wěn)定。
2.該組合物在加入到5%葡萄糖或O. 9%氯化鈉大輸液中使用時(shí)，溶液的穩(wěn)定性較現(xiàn)臨床上使用的磷酸肌酸鈉有明顯提高，和磷酸肌酸精氨酸鹽接近或略優(yōu)。具體試驗(yàn)結(jié)果如下磷酸肌酸精氨酸組合物為自備品，按本發(fā)明所附方法制備；磷酸肌酸鈉為市售品；磷酸肌酸精氨酸鹽按專利CN101012240(申請(qǐng)?zhí)?00710026641. I)所附方法制備。以下試驗(yàn)檢測(cè)方法及判斷，均依據(jù)注射用磷酸肌酸鈉項(xiàng)下方法。I.磷酸肌酸精氨酸組合物和磷酸肌酸鈉、磷酸精氨酸鹽的指標(biāo)對(duì)比
磷酸肌酸精氨酸組磷酸肌酸鈉I磷酸肌酸精氨酸合物鹽 |量 99.8%99.6%99.5%
有關(guān)物質(zhì)I 0.1%0.3%0.4
澄清、透明澄清、透明澄清、透明
Ε小于黃色I(xiàn)號(hào)小于黃色2號(hào)小于黃色2號(hào)
~pH6^98^471
水分0Λ%20.5%03%2.磷酸肌酸精氨酸組合物和磷酸肌酸鈉、磷酸肌酸精氨酸鹽對(duì)溫度穩(wěn)定性研究對(duì)比將磷酸肌酸精氨酸組合物和磷酸肌酸鈉、磷酸肌酸精氨酸鹽各取10克，分至5個(gè)玻璃表面皿中，每個(gè)約2克，敞口放入烘箱中，分別在40°和60°恒溫進(jìn)行10天的穩(wěn)定性考察試驗(yàn)。然后在O天、I天、2天、5天、10天分別測(cè)定含量和有關(guān)物質(zhì)。結(jié)果如下
權(quán)利要求
1.一種磷酸肌酸的組合物，其特征在于該組合物由磷酸肌酸和精氨酸組成，該組合物中磷酸肌酸和精氨酸的最佳重量比為I : I. 65 (按磷酸肌酸鈉藥品標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下含量測(cè)定方法折干折純計(jì)算)。
2.如權(quán)利要求I所述，.該組合物的重量合適比例范圍(按磷酸肌酸鈉藥品標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下含量測(cè)定方法折干折純計(jì)算)為I : 0.8至I : 2.5。
3.如權(quán)利要求I或2所述的磷酸肌酸組合物，其特征在于所述組合物中可另包含一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料。
4.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的磷酸肌酸組合物，其特征在于該磷酸肌酸組合物是臨床可接受的藥物制劑，包括注射用或口服用制劑。
5.如權(quán)利要求4所述的抗生素組合物，其特征在于所述藥物制劑優(yōu)選注射用無菌粉末制劑或注射用無菌溶液劑。
6.如權(quán)利要求I至5所述的抗生素組合物的制備方法，其特征在于包括將無菌磷酸肌酸和精氨酸粉末混合，得到含有二者混合物的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種由磷酸肌酸和精氨酸組成的組合物。該組合物含有磷酸肌酸和精氨酸，磷酸肌酸和精氨酸的最佳重量比為1∶1.65(按藥品含量測(cè)定方法折干折純計(jì)算)。該組合物可以將溶解性不好的酸性的磷酸肌酸溶解并調(diào)節(jié)pH值至適合于注射的中性，溶液澄清、透明。該組合物具有良好的溶解性和流動(dòng)性，可分裝成實(shí)用的注射用粉針制劑。更為關(guān)鍵的是，該組合物的穩(wěn)定性有意想不到的改善1.該組合物對(duì)高溫具有良好的穩(wěn)定性，可以在室溫條件下儲(chǔ)存，而現(xiàn)使用的磷酸肌酸鈉對(duì)溫度敏感，該組合物的熱穩(wěn)定性有明顯提高；2.在加入到5％葡萄糖或(和)0.9％氯化鈉大輸液中使用時(shí)，該組合物溶液的穩(wěn)定性也比現(xiàn)使用的磷酸肌酸鈉有明顯的提高。因此本發(fā)明組合物較現(xiàn)使用的磷酸肌酸鈉穩(wěn)定性有顯著改善，儲(chǔ)藏時(shí)更為方便、使用時(shí)更為安全，有著現(xiàn)實(shí)的意義。
文檔編號(hào)A61P9/10GK102872061SQ201110196999
公開日2013年1月16日 申請(qǐng)日期2011年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月14日
發(fā)明者王樂 申請(qǐng)人:王樂