專利名稱：獲得含h的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供含有酸不穩(wěn)定性H+，K+-ATP酶抑制劑的微粒和利用流化床制粒技術(shù)獲得所述微粒的方法。
背景技術(shù)：
開發(fā)已給定藥物的藥物制劑的策略依賴于不同的因素?？傊?，這些因素發(fā)源于1)治療需要，2)藥物的物理和化學(xué)性質(zhì)，和3)制劑將釋放其內(nèi)含物的生物環(huán)境的影響。因此，技術(shù)和生物藥學(xué)的考慮都將有助于成功的治療。
本發(fā)明特別重要的是將酸不穩(wěn)定性H+，K+-ATP酶抑制劑與適宜的載體材料一起配制成微粒。這樣的制劑中包含多個(gè)離散的釋放單元，它們可用適宜的pH敏感膜、半透膜和其他聚合物膜如腸溶衣包衣。與常規(guī)片劑相比，用該種制劑可獲得幾點(diǎn)好處。微粒的小粒徑確?？焖俸涂深A(yù)測地從胃中排空并可控制所吸收藥物的血漿濃度。從技術(shù)的觀點(diǎn)看，微粒更適用于包衣和處理，因?yàn)榧庸み^程中的技術(shù)故障對(duì)于一個(gè)單元的制劑來說是致命的，但對(duì)于包含微粒的多單元制劑來說影響小得多。當(dāng)以不同的劑量濃度應(yīng)用時(shí)，微粒制劑也是更適用的。
一種理想的制備藥物均勻分布的微粒的方法應(yīng)該是簡單的、可重現(xiàn)的、快速的和不依賴于藥物溶解性的。也應(yīng)該獲得在最終的微粒中高收率的活性物質(zhì)。
幾種不同的技術(shù)可用于制備微粒，例如流化床噴霧制粒、噴霧干燥、擠塑-球化、噴霧-冷卻、乳濁液溶劑蒸發(fā)/萃取和包覆完美的球體。Conti等人的綜述STP Pharma.Sci.7，331(1997)中討論了凝聚、噴霧-干燥、乳濁液溶劑萃取和乳濁液溶劑蒸發(fā)。
然而，所有現(xiàn)存技術(shù)都存在一種或多種缺點(diǎn)。在擠塑球化和包覆完美球體中，很難獲得在50-400μm范圍的、具有高藥物含量的可接受的微粒。通過這些方法制備的顆粒狀物含大量的惰性賦形劑。
在乳濁液溶劑蒸發(fā)中，必須制備乳濁液，這限制了藥物的應(yīng)用。另一缺點(diǎn)是所使用溶劑，通常為二氯甲烷的毒性，它可在干燥后仍保留在微粒中。
盡管有很多方法，但尚未公開一種可生產(chǎn)酸不穩(wěn)定H+，K+-ATP酶抑制劑藥物含量高的小微粒和大小均勻的微粒的方法。大小均勻的小微粒在進(jìn)一步加工成膠囊或片劑過程中改善分離和劑量差異。而且，現(xiàn)有的技術(shù)不包括幾個(gè)期望的方面，如生產(chǎn)均勻的、含高含量酸不穩(wěn)定H+，K+-ATP酶抑制劑和足夠大機(jī)械強(qiáng)度(例如經(jīng)得起包衣加工)的不同尺寸范圍球狀微粒成為一項(xiàng)專一技術(shù)的可能性。
有許多已知的利用流化床制備顆粒狀物的方法。例如，所述方法的概述可見于Aulton(Eds)″Pharmaceutics，The science ofdosage form design″Churchill Livingstone，1988。基本上，流化是將固體通過懸浮在氣體中轉(zhuǎn)化成類似流體狀態(tài)的操作。當(dāng)在床中的流體夾帶大量固體顆粒時(shí)，可通過收集所夾帶的顆粒并讓它們返回床中來達(dá)到穩(wěn)態(tài)。這樣的系統(tǒng)通常稱作流化床。流化床通常用于制?；虍a(chǎn)品的包衣。制粒典型地是通過將液體小滴噴霧到保持在流化狀態(tài)的顆粒上進(jìn)行。所噴霧的液體濕潤了固體顆粒的表面，然后通過干燥或冷卻固化。以該方式顆粒長大。包衣通常是通過將包衣劑溶液噴霧到顆粒上進(jìn)行。
一種利用流化床方法制備顆粒的方法描述于美國專利4,946,654中。然而，其中沒有講述如何制備均勻的、至少含80重量％高藥物含量的酸不穩(wěn)定H+，K+-ATP酶抑制劑的微粒。
WO 99\59544中描述了一種利用流化床方法制備顆粒的方法。所述顆?？赏ㄟ^使用糖核，用具有特定作用的包衣劑和腸溶衣包覆該糖核來制備。顆粒的平均粒徑在300-400μm之間。該申請未講述如何制備均勻的、至少含80重量％酸不穩(wěn)定H+，K+-ATP酶抑制劑的微粒。(即無糖核的微粒)。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種制備均勻的、含有酸不穩(wěn)定H+，K+-ATP酶抑制劑或其堿鹽，或其一種單一對(duì)映異構(gòu)體或其堿鹽的微粒的方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種以高收率工藝制備含有高摻入量的H+，K+-ATP酶抑制劑的微粒的方法，例如，提供含微粒干燥內(nèi)容物至少80重量％的H+，K+-ATP酶抑制劑的均勻的微粒。本發(fā)明也提供制備均勻的、含H+，K+-ATP酶抑制劑的具有低脆性和足夠的機(jī)械強(qiáng)度的微粒的方法，使得所述微粒可承受包衣和壓制過程。
發(fā)明公開已發(fā)現(xiàn)，具有低脆性的球狀、自由流動(dòng)的、均勻的含H+，K+-ATP酶抑制劑的微?？赏ㄟ^將含有H+，K+-ATP酶抑制劑的懸浮液/溶液/乳濁液噴霧到流化床中，形成具有適宜粒度的顆粒，例如尺寸分布低于250μm，如尺寸分布在50-200μm，50-150μm或100-180μm之間，并從流化床中選擇/分離出這些微粒來獲得。通過本文所描述的方法制備的微粒形狀接近球形，具有平滑的表面和具有窄的尺寸分布。這些特性確保微?？梢砸钥深A(yù)測的和可重現(xiàn)的方式包衣。
更具體地說，本發(fā)明方法包括將具有高干燥物體積含量的液體介質(zhì)噴霧到流化床中成為小液滴。所述液體介質(zhì)包含(i)含酸不穩(wěn)定H+，K+-ATP酶抑制劑或其堿鹽，或其一種單一對(duì)映異構(gòu)體或其堿鹽的液體介質(zhì)，(ii)水溶性或非水溶性聚合物，其中所述聚合物至少為干燥物重量含量的5％，和(iii)聚合物溶解或可分散于其中的液體。液體介質(zhì)中的干燥物含量可在15-60體積％范圍。所述固體含量也可以表示為15-70重量％(相當(dāng)于10-60體積％)。H+，K+-ATP酶的含量可為干燥微粒重量的80-95重量％。聚合物可以是水溶性或非水溶性聚合物。優(yōu)選地，聚合物是水溶性聚合物。本發(fā)明所使用的聚合物可用作粘合劑、增塑劑和\或分散劑，并且可以是本領(lǐng)域已知的的任何聚合物，例如纖維素衍生物，如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、多糖、天然聚合物、合成聚合物、表面活性劑及其混合物。聚合物可溶解于其中的液體可以是水、叔丁基醇、環(huán)己烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇及其混合物。
意外地發(fā)現(xiàn)，可生產(chǎn)低于250μm的粒徑分布很小的微粒。這些顆粒具有良好的機(jī)械強(qiáng)度并且可用一種或多種聚合物膜包衣劑如腸溶衣包衣。在包溶腸衣前可施用或不施用隔離層。
除非另外定義，本文所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域的任一普通技術(shù)人員通常理解的相同的含義。在有沖突的情況下，本發(fā)明、包括定義將調(diào)節(jié)。本文所提到的所有的出版物、專利和其他參考文獻(xiàn)均通過引用引入本文。
H+，K+-ATP酶抑制劑H+，K+-ATP酶抑制劑，也稱作胃質(zhì)子泵抑制劑是例如，已知普通名為奧美拉唑、依索美拉唑(esomeprazole)、南索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑和來明拉唑的化合物。
本文所描述的方法中使用的H+，K+-ATP酶抑制劑包括通式I化合物或其堿鹽，或其一種單一對(duì)映異構(gòu)體或其堿鹽。
其中Het1為 或 Het2為 或 或 X＝ 或 其中在苯并咪唑部分中的N是指可任選地由R6-R9取代的碳原子之一可以用無任何取代基的氮原子交換；R1、R2和R3是相同的或不同的并且選自氫、烷基、任選地由氟取代的烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶子基、嗎啉基、鹵素、苯基和苯基烷氧基；
R4和R5是相同的或不同的并且選自氫、烷基和芳烷基；R′6為氫、鹵素、三氟甲基、烷基和烷氧基；R6-R9是相同的或不同的并且選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、噁唑基、三氟烷基或相鄰的基團(tuán)R6-R9形成可進(jìn)一步被取代的環(huán)結(jié)構(gòu)；R10為氫或與R3一起形成亞烷基鏈并且R11和R12是相同的或不同的并且選自氫、鹵素、烷基或烷氧基。
烷基和烷氧基取代基或取代基的部分獨(dú)立地為支鏈或直鏈的C1-C9鏈或環(huán)狀烷基。
特別令人感興趣的式I化合物的實(shí)例為

本發(fā)明方法中所使用的H+，K+-ATP酶抑制劑可以是中性的形式或堿鹽形式如Mg2+、Ca2+、Na+或K+鹽，優(yōu)選Mg2+鹽?；蛘?，本發(fā)明方法中使用一種單一的對(duì)映異構(gòu)體或其堿鹽。
本發(fā)明方法中所使用的H+，K+-ATP酶抑制劑可以是一種特定的H+，K+-ATP酶抑制劑(例奧美拉唑，其堿鹽，依索美拉唑或其堿鹽)，不同的H+，K+-ATP酶抑制劑的組合，或者H+，K+-ATP酶抑制劑與另外的藥學(xué)活性組分的組合。
各種不同種類的H+，K+-ATP酶抑制劑公開于EP-A1-0005129、EP0652872、EP-0124495、EP-0707580、EP-A1-174726、EP-A1-166287和GB 2163747中。
聚合物本文所使用的術(shù)語聚合物包括可用作粘合劑、分散劑或增塑劑的任何物質(zhì)。聚合物可以是，但不限制于以下列出的賦形劑-纖維素衍生物，如乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、乙基羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、乙酸丁酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基纖維素等-其他的多糖，如藻酸鹽；黃原膠；角叉菜膠；硬葡聚糖(scleroglucan)；支鏈淀粉(pullulan)；葡聚糖；透明質(zhì)酸；殼多糖；脫乙酰殼多糖；淀粉等-其他天然的聚合物，如蛋白質(zhì)(例如白蛋白，明膠)；天然橡膠；阿拉伯膠等-合成的聚合物，如丙烯酸酯類(例如聚甲基丙烯酸酯，聚(甲基丙烯酸羥基乙酯)，聚(甲基丙烯酸甲酯)，甲基丙烯酸羥基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，Carbopol934等)；聚酰胺(例如聚丙烯酰胺，聚(亞甲基雙丙烯酰胺)等)；聚酐(例如聚(雙羧基苯氧基)甲烷等)；PEO-PPO嵌段共聚物(例如泊咯沙姆等)；聚氯乙烯；聚乙烯吡咯烷酮；聚醋酸乙烯酯；聚乙烯醇；聚乙烯，聚乙二醇及其共聚物；聚氧化乙烯及其共聚物；聚丙烯及其共聚物；聚苯乙烯；聚酯(例如聚(乳酸)，聚(羥基乙酸)，聚(己內(nèi)酯)等及其共聚物，和聚(原酸酯)及其共聚物)；聚碳酸酯；玻璃紙(cellophane)，聚硅氧烷(例如聚(二甲基硅氧烷)等)；聚氨酯；合成橡膠(例如丁苯橡膠，異戊二烯橡膠)等-表面活性劑，即陰離子表面活性劑，如硫酸化脂族醇(例如十二烷基硫酸鈉)，硫酸化聚氧乙烯醇或磺化油等；陽離子表面活性劑，如季銨陽離子表面活性劑和吡啶鎓陽離子表面活性劑等；非離子表面活性劑，如含有聚山梨醇酯(polysorbate)(例如吐溫)，脫水山梨糖醇酯(例如司盤)，聚氧乙烯直鏈脂族醇(例如Brij)，聚氧乙烯蓖麻油(例如Cremophor)，聚氧乙烯硬脂酸(例如Myrj)等的表面活性劑；等-其他表面活性劑，如蟲膠；蠟(例如巴西棕櫚蠟，蜂蠟，glycowax，蓖麻蠟等)；尼龍；硬脂酸酯(例如甘油硬脂酸棕櫚酸酯，甘油單硬脂酸酯，甘油三硬脂酸酯，硬脂醇等)；脂類(例如甘油酯，磷脂等)；石蠟；木素磺酸鹽類；單糖或二糖(例如乳糖等)；糖醇(例如甘露糖醇等)等。
也可能是這些賦形劑的組合。
可通過引入增塑劑使得上述賦形劑變得韌性更強(qiáng)。
增塑劑可以是但不限制于以下提到的增塑劑-甘油，聚乙二醇，丙二醇，檸檬酸三乙酯，鄰苯二甲酸二乙酯(diethyl phthatate)，鄰苯二甲酸二丁酯，癸二酸二丁酯，山梨糖醇，甘油三乙酸酯等。
也可能是這些增塑劑的組合。
低脆性含酸不穩(wěn)定H+，K+-ATP酶抑制劑的微粒通常下列條件用于按照本發(fā)明方法獲得低脆性微粒。
為了獲得低脆性微粒，懸浮液/溶液/乳濁液的固體含量應(yīng)該高，并且可以例如，在10-70重量％，10-60重量％，15-70重量％和20-60重量％的范圍。另一表達(dá)方式為，當(dāng)懸浮液/溶液/乳濁液的固體體積含量等于或高于10體積％，優(yōu)選高于15體積％，更優(yōu)選高達(dá)60體積％時(shí)，可獲得低脆性微粒，該低脆性微粒例如，可經(jīng)得起用聚合物膜包衣?？色@得高H+，K+-ATP酶抑制劑總含量，例如，多達(dá)80重量％，如85重量％、90重量％或95重量％(基于干燥的微粒的重量計(jì))的微粒。所獲得微粒的孔徑優(yōu)選低于5.0μm。固體含量和固體體積含量分別為懸浮液/溶液/乳濁液中干燥材料的重量％和體積％(干燥材料/(干燥材料+液體))，其中干燥材料為H+，K+-ATP酶抑制劑+聚合物和/或分散劑。
按照本發(fā)明，可獲得均勻的微粒，其中固體體積含量為10-60體積％，得到的干燥密實(shí)的微粒(dry compact microparticles)。固體的含量也可以表示為15-70重量(相當(dāng)于10-60體積％)。
按照干燥的微粒的重量計(jì)算，H+，K+-ATP酶抑制劑的含量為80-95重量％，例如90-95重量％。
液體介質(zhì)中的固體含量定義為在110℃下干燥2小時(shí)后的殘?jiān)愿稍锴暗目偭?。固體含量可以用重量百分?jǐn)?shù)或優(yōu)選用體積百分?jǐn)?shù)表示。
本發(fā)明微粒包含分散在微粒內(nèi)的一種(或多種)H+，K+-ATP酶抑制劑和一種(或多種)其他活性或非活性物質(zhì)。
制備微粒的方法利用任何已知的流化床制粒方法，例如美國專利4,946,654中所描述的方法，可獲得本文所描述的球形、自由流動(dòng)的均勻的微粒。優(yōu)選的形成均勻的微粒的方法包括使用連續(xù)的流化床制粒過程，它具有整合微粒選擇系統(tǒng)，該系統(tǒng)選擇具有預(yù)期的尺寸分布的微粒，例如，尺寸分布低于250μm。在所述連續(xù)流化床制粒過程中，有制粒液供給與排出微粒之間的外平衡和制粒與成核過程之間的內(nèi)平衡。兩平衡狀態(tài)彼此直接相關(guān)。在制粒液供給方面，制粒液的最佳噴霧創(chuàng)造了制粒和發(fā)生成核的條件，在選擇微粒方面，故意地連續(xù)選擇確保只有需要粒度的微粒從所述過程中除去。
在以下的實(shí)驗(yàn)部分中進(jìn)一步例舉所述過程的下列一般步驟a)霧化用制粒液體介質(zhì)的制備。該介質(zhì)是酸不穩(wěn)定H+，K+-ATP酶抑制劑的懸浮液、溶液或乳濁液。通過將聚合物溶解或分散在液體(如下定義)中，然后加入酸不穩(wěn)定H+，K+-ATP酶抑制劑的顆粒來制備懸浮液。也可以包含其他分散劑，例如表面活性劑來促進(jìn)活性物質(zhì)的分散。然后，聚合物可以在微粒中的細(xì)活性物質(zhì)顆粒之間發(fā)揮粘合劑的作用并且所述聚合物可以是水溶性的或非水溶性的聚合物。
b)噴霧含酸不穩(wěn)定H+，K+-ATP酶抑制劑的懸浮液/溶液/乳濁液。通過噴嘴，例如氣壓噴嘴、超聲噴嘴、旋轉(zhuǎn)霧化器或加壓噴嘴加入懸浮液/溶液/乳濁液。如果使用兩個(gè)氣壓噴嘴，液體介質(zhì)和空氣或者可在噴嘴外混合。所使用的霧化氣體可以是在操作條件下惰性的任何氣體。通常所期望的噴霧小液滴的直徑具有10-50μm級(jí)。
在流化床制粒過程中，自底向上流動(dòng)的空氣或惰性氣體流化固體酸不穩(wěn)定H+，K+-ATP酶抑制劑。在流化狀態(tài)，固體顆粒彼此分離并且可以有效地被制粒液體介質(zhì)濕潤。如果噴霧小液滴碰撞到顆粒，那么制粒液體介質(zhì)在顆粒的表面展開，理想地形成完整的液體膜。固體顆粒和氣流之間熱和物質(zhì)的充分交換加速干燥并有助于液體膜在整個(gè)顆粒表面固化。液體噴霧的重復(fù)應(yīng)用和固化引起顆粒層層生長并形成微粒。該微粒是密實(shí)的并且也接近球形。
顆粒的生長是在流化床中，從核心開始的。因此，當(dāng)制粒開始時(shí)，流化床裝置中可能已經(jīng)包含起始顆粒，例如酸不穩(wěn)定H+，K+-ATP酶抑制劑的晶狀顆粒。然而，在空流化床中開始制粒是可能的。在該實(shí)施方案中，噴霧小液滴可噴霧到空流化床裝置中。一旦干燥，所述小液滴可充當(dāng)核心。
核心可在流化床中不斷地形成。例如，含酸不穩(wěn)定H+，K+-ATP酶抑制劑的噴霧小液滴在沒有碰撞到固體顆?；蚪佑|到外層已經(jīng)固化(噴霧干燥)的顆粒，使得當(dāng)碰撞時(shí)，小液滴不能與顆粒粘著時(shí)，可充當(dāng)核心。在另一個(gè)實(shí)施方案中，核心可通過顆粒間的碰撞、磨擦和顆粒破壞形成。例如，兩個(gè)固體顆粒的碰撞后產(chǎn)生的粉塵充當(dāng)新顆粒生長的核心。
c)挑選出具有所期望的尺寸分布，例如低于250μm，如尺寸分布在50-200μm，50-150μm或100-180μm之間的微粒。利用任何已知的從流化床中挑選出微粒的方法，從流化床中挑選出所期望大小的微粒。在一個(gè)實(shí)施例中，利用逆流重力粒度分級(jí)器挑選出微粒。例如可利用之字形粒度分級(jí)器選擇微粒。粒度分級(jí)器依靠分級(jí)氣流非常精確地控制顆粒大小。微粒進(jìn)入粒度分級(jí)器，在重力的作用下向下移動(dòng)到分粒導(dǎo)管的底壁。在分粒導(dǎo)管的每個(gè)彎曲處，所述材料必須經(jīng)過分級(jí)氣流到達(dá)相反的管壁。在其移動(dòng)的路上，微粒基本上與分級(jí)氣流垂直移動(dòng)。所以，在分粒導(dǎo)管的每個(gè)彎曲處發(fā)生橫向流動(dòng)分級(jí)。大量較細(xì)的、漂浮速度慢的微粒流被迫離開顆粒流并向上傳送。為了分離完全，挑選過程發(fā)生在分粒導(dǎo)管的幾個(gè)連續(xù)的彎曲處。從流出物中排除的顆粒向上傳送并根據(jù)它們的大小，在距離噴嘴較短處或較大距離處再次進(jìn)入流化床。因此，較小和較輕的顆粒進(jìn)入距離噴嘴較大距離處的床。較大的顆粒被分出來并噴霧更多次直至它們的大小允許它們在向下移動(dòng)時(shí)通過粒度分級(jí)器。
配制和施用微粒本文所描述的微粒可通過與可藥用無毒賦形劑和載體混和配制成藥物組合物。所述組合物可被制備用于通過各種途徑給藥，但優(yōu)選地，該組合物應(yīng)該通過口服給藥。微粒可加工成溶液、懸浮液、乳濁液、凝膠、片劑、泡騰片、裝在小袋中的粉劑、包衣片劑或填充到膠囊中。
因?yàn)镠+，K+-ATP酶抑制劑在酸性或中性介質(zhì)中易于降解/轉(zhuǎn)化，因此，微粒的口服固體劑型必須進(jìn)行保護(hù)以避免酸性胃液和H+，K+-ATP酶抑制劑接觸。這可通過用腸溶衣包覆微粒實(shí)現(xiàn)。本文所描述的小微粒具有良好的機(jī)械強(qiáng)度并且可經(jīng)得起在流化床中用聚合物包衣劑加工。
直徑大的顆粒，例如直徑大于400μm的顆粒當(dāng)以液體劑型口服給藥時(shí)在口中產(chǎn)生粗糙感。因?yàn)楸景l(fā)明微粒小于250μm，消除了口中的粗糙感，這使得它們對(duì)于液體和固體制劑是理想的。
液體劑型的實(shí)例可包括可藥用乳濁液、微乳、溶液、懸浮液、糖漿劑和酏劑。例如，液體劑型可包含本領(lǐng)域通常使用的惰性稀釋劑，如水或其他溶劑、增溶劑和乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃甲醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。除了惰性稀釋劑外，口服組合物也可以包含助劑如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑。
口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑，例如泡騰片、速溶\崩解片、丸劑、粉劑和顆粒劑。在所述固體劑型中，本文所描述的微?？梢耘c至少一種下列惰性、可藥用賦形劑或載體混合如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或a)填充劑或增量劑如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合劑如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)濕潤劑如甘油，d)崩解劑如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉，3)溶液阻滯劑如石蠟，f)吸收加速劑如季銨化合物，g)潤濕劑如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑如高嶺土和膨潤土，和I)潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物。在膠囊劑、片劑和丸劑情況下，所述劑型也可以包括緩沖劑。當(dāng)使用賦形劑如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等時(shí)，相似類型的固體組合物也可以在軟和硬明膠膠囊中用作填充劑。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，將本文所描述的微粒加工成具有在口腔中速溶\崩解性質(zhì)，或者可在口服給藥前在水中迅速溶解\崩解的多單元片劑。
包衣本文所描述的微粒優(yōu)選地用腸溶衣包衣。將顆粒包衣的方法是本領(lǐng)域已知的。例如，在施加腸溶包衣層前，微?？蛇x擇性地用一種或多種包含藥用賦形劑，可任選地包括堿性化合物如pH-緩沖化合物的隔離層包衣。這個(gè)/這些隔離層將微粒與是腸溶包衣層的外層分隔開。
可通過包衣或成層方法，利用適宜的裝置如在流化床裝置中，用水和/或用于包衣工藝的有機(jī)溶劑，將隔離層施于芯材料上?；蛘?，可通過使用粉末包衣技術(shù)將隔離層施于芯材料上。隔離層材料是可藥用的化合物，如單獨(dú)或以混合物形式使用的糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、羥丙基纖維素、甲基-纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。隔離層中也可以包括添加劑如增塑劑、著色劑、色素、填充劑、抗粘劑和抗靜電劑，如硬脂酸鎂、二氧化鈦、滑石粉和其他添加劑?？蛇x擇性應(yīng)用的隔離層對(duì)于本發(fā)明不是必需的。然而，隔離層可改善H+，K+-ATP酶抑制劑的化學(xué)穩(wěn)定性和/或新的多單元片劑劑型的物理性質(zhì)。
利用本領(lǐng)域已知的適宜的包衣技術(shù)，將一個(gè)或多個(gè)腸溶包衣層施于微粒上。腸溶包衣層材料可分散或溶解在水或適宜的有機(jī)溶劑中?？墒褂靡环N或多種單獨(dú)的或組合形式的下列物質(zhì)作為腸溶包衣層聚合物例如甲基丙烯酸共聚物、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素、聚鄰苯二甲酸醋酸乙烯酯、苯三酸醋酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、蟲膠或其他適宜的腸溶包衣層聚合物的溶液或分散液。
腸溶衣層可任選性地包含可藥用增塑劑以獲得所期望的機(jī)械性能，如腸溶衣層的撓性和硬度。所述增塑劑例如是但不限制于甘油三乙酸酯、檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、鯨蠟醇、聚乙二醇、聚山梨醇酯或其他增塑劑。
相對(duì)于所選擇的腸溶衣層聚合物、所選擇的增塑劑和所述聚合物的應(yīng)用量以這樣一種方式來優(yōu)化各腸溶衣層配方中增塑劑的量，即調(diào)節(jié)腸溶衣層的機(jī)械性能，即撓性和硬度，如維氏(Vickers)硬度，使得用腸溶衣層包衣的顆粒狀物的耐酸性在將顆粒狀物壓制成片劑的過程中不會(huì)顯著降低。增塑劑的量通常超過腸溶衣層聚合物重量的10％，優(yōu)選15-50％，更優(yōu)選20-50％。腸溶衣層中也可以包含添加劑如分散劑、著色劑、色素、聚合物如聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)、抗粘劑和抗泡沫劑。還可以加入其他化合物來增加膜的厚度和減少酸性胃液進(jìn)入到易受酸性影響的材料中的擴(kuò)散。
為了保護(hù)H+，K+-ATP酶抑制劑和獲得可接受的耐酸性，腸溶衣層構(gòu)成至少大約10μm，優(yōu)選大于20μm的厚度。所施用的腸溶衣層的最大厚度通常僅受加工條件的限制。
外包衣層用腸溶衣層包衣的微?？蛇M(jìn)一步用一個(gè)或多個(gè)外包衣層包衣。外包衣層可通過包衣或成層方法，在適宜的裝置，如在流化床裝置中使用水和/或用于成層工藝的有機(jī)溶劑施于包腸溶衣層的顆粒狀物上。外包衣層的材料是例如可藥用化合物，如單獨(dú)或以混合物形式使用的糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。外包衣層中也可以包括添加劑如增塑劑、著色劑、色素、填充劑、抗粘劑和抗靜電劑，如硬脂酸鎂、二氧化鈦、滑石粉和其他添加劑。所述外包衣層可進(jìn)一步防止可能的包腸溶衣層的顆粒狀物聚集，避免腸溶衣層在壓制過程中裂開和促進(jìn)壓片進(jìn)程。所涂外包衣層的最大厚度通常僅受加工條件的限制。
所獲得的微?？捎镁酆衔锇乱垣@得定時(shí)釋放、定位釋放或pH-依賴性釋放。適宜的包衣聚合物可以是但不限制于以上所列出的相同類型的聚合物。
含H+，K+-ATP酶抑制劑微粒的應(yīng)用本文所描述的含H+，K+-ATP酶抑制的藥物組合物可用于抑制哺乳動(dòng)物和人的胃酸分泌。一般來說，他們可用于預(yù)防和治療哺乳動(dòng)物和人與胃酸有關(guān)的疾病，包括例如反流性食管炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍。此外，它們可用于治療其他需要胃酸抑制作用的胃腸疾病，例如進(jìn)行NSAID治療的病人，患有非潰瘍性消化不良的病人，患有癥狀性胃-食管反流疾病的病人和患有g(shù)astrinomas的病人。它們也可用于處于加強(qiáng)護(hù)理情形的病人，患有急性上部胃腸出血的病人，術(shù)前和術(shù)后預(yù)防胃酸的酸吸入和預(yù)防和治療緊張性潰瘍。此外，它們可用于治療牛皮癬以及治療螺桿菌(Helicobacter)感染和與這些有關(guān)的疾病。
H+，K+-ATP酶抑制劑微粒組合物典型的每日劑量可改變并依賴于多種因素如病人的個(gè)體需要、給藥方式和疾病。通常，每日劑量在1-400mgH+，K+-ATP酶抑制劑的范圍。
工作實(shí)施例下列實(shí)施例用于舉例說明本發(fā)明不同的方面但不限制本發(fā)明范圍。
實(shí)施例1依索美拉唑鎂制備顆粒在連續(xù)的流化床系統(tǒng)(Glatt AGT 150，Weimar，德國)中，周依索美拉唑鎂(Mg)的懸浮液制備微粒(見EP 9592608.8)。通過將羥丙基甲基纖維素6cps(223g)和聚山梨醇酯80(29g)溶解在水(6955g)中和通過用高剪切混合器(Silverson)分散依索美拉唑鎂三水合物(1486g)制備懸浮液。懸浮液的固體含量為20％w/w。所懸浮的依索美拉唑鎂的顆粒大小進(jìn)一步通過濕法制粉減小到用激光衍射方法測定為5μm的中值粒度。
將懸浮液以20-30g/min的速度噴霧到Glatt AGT 150流化床中。噴嘴具有0.8mm的孔。入口氣流大約為80-100m3/h，入口空氣的溫度為80-88℃，霧化空氣的壓力為4.8bar，篩粉機(jī)空氣的壓力為45mbar并且篩粉機(jī)的氣流為1.1m3/h。未包衣顆粒的中值粒徑為140μm，通過激光衍射方法測定，90％的顆粒小于173μm并且10％的顆粒小于113μm。由掃描電子顯微圖判斷，顆粒表面上的孔小于5μm。
將顆粒包衣這些微粒(100g)在流化床中包底衣。底衣分散體的組成為
此外，用腸溶衣包覆這些包底衣的顆粒(100g)。腸溶衣分散體的組成為
包腸溶衣顆粒的藥物含量為124mg依索美拉唑/g。包溶腸衣顆粒在0.1M鹽酸中2小時(shí)后耐酸度為90％。
EC-包衣顆粒的壓片依索美拉唑微粒片劑的組成
將硬脂?；获R酸鈉通過0.5mm篩過篩，然后在Turbula混合器中與其他組分混合10min。在Korsch PH106儀器上，用三對(duì)7×14的長橢圓形沖壓片。片劑的目標(biāo)重量為400mg。藥物含量為20.1mg依索美拉唑/片并且結(jié)果與此一致20.08mg/片。上沖力的最大值為6.3-6.9kN，它壓制成的片劑斷裂力為95N，RSD 6％。片劑的平均重量為397mg。片劑在0.1M鹽酸中2小時(shí)后耐酸度為88.5％。這與壓片前包腸溶衣微粒的耐酸度沒有顯著的不同，表明包衣微粒經(jīng)得起壓片。
實(shí)施例2奧美拉唑Mg制備顆粒在連續(xù)的流化床系統(tǒng)(Glatt AGT 150，Weimar，德國)中，用奧美拉唑Mg的懸浮液制備微粒(EP 97921045.7)。通過將羥丙基甲基纖維素6cps(225g)和聚山梨醇酯80(30g)溶解在水(4246g)中和通過在該混合物中分散奧美拉唑Mg(1500g)制備懸浮液。懸浮液的固體含量為29％重量/重量。所懸浮的奧美拉唑Mg的顆粒大小進(jìn)一步通過濕法制粉減小。
將懸浮液以20-30g/min的速度噴霧到Glatt AGT 150流化床中。噴嘴具有0.8mm的孔。入口氣流大約為100-115m3/h，入口空氣的溫度為82-85℃，霧化空氣的壓力為4.8bar，篩粉機(jī)空氣的壓力為45-62mbar并且篩粉機(jī)的氣流為1.1-1-3m3/h。未包衣顆粒的中值粒徑為164μm，通過激光衍射方法測定，90％的顆粒小于206μm并且10％的顆粒小于126μm。由顆粒橫截面的掃描電子反向散射圖判斷，顆粒的內(nèi)部結(jié)構(gòu)是緊密的和均勻的。由顆粒表面的掃描電子顯微圖判斷，孔小于5μm。
將顆粒包衣這些微粒(100g)在流化床中包底衣至102w/w％。底衣分散體的組成為
通過過篩除去大于315μm的附聚物。用腸溶衣將這些包底衣的顆粒(100g)包衣。腸溶衣分散體的組成為
包腸溶衣顆粒的藥物含量為115mg奧美拉唑/g。包溶腸衣顆粒在0.1M鹽酸中2小時(shí)后耐酸度為95％。
EC-包衣顆粒的壓片將包腸溶衣的顆粒在Turbula混合器(W.A.Bachofen，瑞士)中與微晶纖維素混合10min。然后，通過篩加入硬脂?；获R酸鈉，將最終的混合物混合2min?；旌衔锏慕M成如下
將每片436mg相當(dāng)于奧美拉唑的含量為15.0mg的混合物在分析天平上分別稱出并用手填充到單沖壓的模子(Korsch EK 0，德國)中。然后用11.3mm平面的沖，以4.0±0.2kN的最大壓縮力壓片。片劑的硬度大約為40N(Schleuniger，瑞士)。
由壓片引起的包腸溶衣顆粒的耐酸度減小是1％。
實(shí)施例3依索美拉唑Mg制備顆粒在連續(xù)的流化床系統(tǒng)(Glatt AGT 150，Weimar，德國)中，用依索美拉唑Mg三水合物的兩種懸浮液制備微粒。通過將羥丙基甲基纖維素6cps(223g和225g)和聚山梨醇酯80(29.3g和29.6g)溶解在水(6955g和7020g)中和通過在高剪切混合器(Silverson)中分散依索美拉唑Mg三水合物(1486g和1500g)制備懸浮液。懸浮液的固體含量為20％w/w。所懸浮的依索美拉唑Mg的顆粒大小進(jìn)一步通過濕法制粉減小。
將懸浮液以20-30g/min的速度噴霧到Glatt AGT 150流化床中。噴嘴具有0.8mm的孔。入口氣流大約為80-100m3/h，入口空氣的溫度為82-85℃和86-87℃，霧化空氣的壓力為4.8bar，篩粉機(jī)空氣的壓力為43-46mbar并且篩粉機(jī)的氣流為1.1m3/h。所測定的未包衣顆粒的中值粒徑的平均值為137μm，通過激光衍射方法測定，90％的顆粒小于170μm并且10％的顆粒小于109μm。由顆粒表面的掃描電子顯微圖判斷，孔小于5μm。
將顆粒包衣將由兩種懸浮液獲得的微?；旌喜⒊ゴ笥?15μm的附聚物。微粒(100g)在流化床中包底衣至104w/w％。底衣分散體的組成為
將這些包底衣的顆粒(100g)用腸溶衣包衣。腸溶衣分散體的組成為
包腸溶衣顆粒的藥物含量為117mg依索美拉唑/g。包腸溶衣顆粒在0.1M鹽酸中2小時(shí)后耐酸度為90％。
包腸溶衣顆粒的壓片將包腸溶衣的顆粒在Turbula混合器(W.A.Bachofen，瑞士)中與微晶纖維素混合10min。然后，通過篩加入硬脂酰基富馬酸鈉，將最終的混合物混合2min?；旌衔锏慕M成如下
將每片436mg相當(dāng)于奧美拉唑的含量為15.0mg的混合物在分析天平上分別稱出并用手填充到單沖壓的模子(Korsch EK 0，德國)中。然后用11.3mm平面的沖，以4.1±0.2kN的最大壓縮力壓片。片劑的硬度大約為40N(Schleuniger，瑞士)。
由壓片引起的包腸溶衣顆粒的耐酸度減小是1％。
權(quán)利要求
1.一種制備含酸不穩(wěn)定的H+/K+-ATP酶抑制劑的均勻的微粒的方法，該方法包括提供一種制粒液體介質(zhì)，所述液體介質(zhì)含有固體內(nèi)含物并且包含(i)酸不穩(wěn)定H+/K+-ATP酶抑制劑、其堿鹽，或其一種單一對(duì)映異構(gòu)體或其堿鹽，(ii)選自水溶性或水不溶性聚合物的聚合物，其中所述聚合物至少為固體內(nèi)含物重量的5％，和(iii)聚合物溶解或可分散于其中的液體，和將液體介質(zhì)噴霧到流化床中；和挑選出具有所期望尺寸分布的微粒，由此獲得干燥均勻的微粒，其中基于微粒干燥內(nèi)含物重量計(jì)，其重量的至少80％為酸不穩(wěn)定H+/K+-ATP酶抑制劑、其堿鹽，或其一種單一對(duì)映異構(gòu)體或其堿鹽。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所期望的微粒尺寸分布在50-250μm之間。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所期望的微粒尺寸分布在50-150μm之間。
4.權(quán)利要求1的方法，其中固體的含量為15-70重量％。
5.權(quán)利要求4的方法，其中固體的含量為15-60重量％。
6.權(quán)利要求5的方法，其中固體的含量為20-50重量％。
7.權(quán)利要求1的方法，其中制粒液體介質(zhì)是懸浮液。
8.權(quán)利要求1的方法，其中制粒液體介質(zhì)是溶液。
9.權(quán)利要求1的方法，其中制粒液體介質(zhì)是乳濁液。
10.上述任一權(quán)利要求的方法，其中基于干燥微粒的重量計(jì)，酸不穩(wěn)定H+/K+-ATP酶抑制劑、其堿鹽，或其一種單一對(duì)映異構(gòu)體或其堿鹽的量為80-95重量％。
11.上述任一權(quán)利要求的方法，其中介質(zhì)中固體的含量為15-70重量％并且基于干燥微粒的重量計(jì)，酸不穩(wěn)定H+/K+-ATP酶抑制劑、其堿鹽，或其一種單一對(duì)映異構(gòu)體或其堿鹽的重量為80-95重量％。
12.上述任一權(quán)利要求的方法，其中聚合物選自纖維素衍生物、多糖、天然聚合物、合成聚合物、表面活性劑及其混合物。
13.上述任一權(quán)利要求的方法，其中聚合物溶解或分散于其中的液體選自水、叔丁基醇、環(huán)己烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇及其混合物。
14.上述任一權(quán)利要求的方法，其中酸不穩(wěn)定H+，K+-ATP酶抑制劑選自奧美拉唑、其堿鹽、依索美拉唑及其堿鹽。
15.上述任一權(quán)利要求的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括用腸溶衣層包覆所選擇的微粒。
16.按照權(quán)利要求1-15的任一方法制備的微粒。
17.一種含酸不穩(wěn)定的H+，K+-ATP酶抑制劑的均勻的微粒，其中所述微粒包含(i)按微粒的干燥內(nèi)含物計(jì)，至少80重量％的酸不穩(wěn)定H+，K+-ATP酶抑制劑或其堿鹽，或其一種單一對(duì)映異構(gòu)體或其堿鹽，和(ii)按聚合物的固體含量計(jì)，至少5重量％的聚合物，其中所述聚合物是水溶性或水不溶性聚合物。
18.權(quán)利要求17的微粒，其中所述微粒具有50-250μ范圍的尺寸分布。
19.權(quán)利要求17的微粒，其中所選擇的微粒具有50-150μ范圍的尺寸分布。
20.權(quán)利要求17的微粒，進(jìn)一步包含腸溶衣。
21.權(quán)利要求17的微粒，其中所述酸不穩(wěn)定H+，K+-ATP酶抑制劑選自奧美拉唑、其堿鹽，依索美拉唑及其堿鹽。
22.包含權(quán)利要求17微粒的藥物組合物。
23.一種預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物與胃酸有關(guān)的疾病的方法，它包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量權(quán)利要求22的藥物組合物。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述與胃酸有關(guān)的疾病是反流性食管炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍或十二指腸潰瘍。
25.權(quán)利要求18的微粒在制備用于預(yù)防或治療與胃酸有關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
26.權(quán)利要求25微粒的應(yīng)用，其中所述與胃酸有關(guān)的疾病是反流性食管炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍或十二指腸潰瘍。
全文摘要
一種利用流化床制粒術(shù)制備含H
文檔編號(hào)A61K9/20GK1507343SQ02809598
公開日2004年6月23日 申請日期2002年3月6日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月9日
發(fā)明者H·格拉德, M·舍德波姆, H 格拉德, 虜 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司