專利名稱：使用脂肪酸/氨基酸皂類提高局部藥物組合物的抗菌效力的制作方法
本申請要求1998年10月27日提交的共同未決美國臨時申請序列號60/105,855的權(quán)益。
近年來，已提出了許多眼用組合物，其含有各種組分，如羧乙烯基聚合物(如Carbopol)、離子交換樹脂(如Amberlite)或其他大的聚電解質(zhì)，這些組分提供了眼科用藥的持續(xù)釋放，并增加了患者的舒適性。這類組合物例如描述于US4,911,920(Jani等人)中。盡管這些組合物是舒適的且具有持續(xù)釋放特性，但常作為此類組合物的防腐劑加入的陽離子抗菌劑，如氯芐烷銨(BAC)趨于與制劑中存在的陰離子聚電解質(zhì)結(jié)合，導致抗菌效力的喪失。
肌氨酸鹽表面活性劑由?；“彼峤M成。肌氨酸(CH3-NH-CH2-COOH)是一種常在海星和海膽中發(fā)現(xiàn)的氨基酸，與甘氨酸(NH2-CH2-COOH)化學相關(guān)，后者為哺乳動物中的堿性氨基酸。用于制造肌氨酸鹽表面活性劑的常見脂肪酸及其衍生物是月桂酸、油酸和肉豆蔻酸及其酯和鹵化物。由于其性質(zhì)溫和，肌氨酸鹽表面活性劑已用于洗發(fā)劑、漱口劑、潔膚劑、防曬劑、氣霧修面泡沫及其他個人護理產(chǎn)品。迄今為止，這類表面活性劑的主要應(yīng)用是在化妝品工業(yè)中。例如，轉(zhuǎn)讓給Procter & Gamble的歐洲專利申請0 194 097(Schmidt等人)提到月桂酰肌氨酸鈉用于氣霧潔膚劑和增濕摩絲(moisturizer mousse)中作為溫和陰離子表面活性劑。
美國專利5,520,920(Castillo等人)公開了使用某些改性肌氨酸鹽和乳酸鹽(lactylate)來提高眼科組合物的抗菌效力，尤其是在陽離子防腐劑否則會與陰離子聚電解質(zhì)結(jié)合的情況下。改性肌氨酸鹽具有下式 其中R1＝C4-C27飽和或不飽和烴；M＝H或可藥用鹽；和N＝1、2或3。
代表性的改性肌氨酸鹽包括以Hamposyl商品名銷售的那些，如月桂酰肌氨酸(HamposylL)、油酰肌氨酸(HamposylO)、肉豆蔻酰肌氨酸(HamposylM)、椰子?；?cocoyl)肌氨酸(HamposylC)、硬脂酰肌氨酸(HamposylS)和壬酰(pelargodoyl)肌氨酸(HamposylP)。代表性乳酸鹽包括辛酰乳酸鈉(Pationic122A)。
需要對在可局部給藥的藥物組合物中陽離子防腐劑-陰離子聚電解質(zhì)結(jié)合這一問題的其他解決方案。
脂肪酸/氨基酸皂類是已知的且包括例如以Aminosoap商品名(日本東京的Ajinomoto Co.，Inc.)銷售的那些表面活性劑。根據(jù)其生產(chǎn)手冊，Aminosoap表面活性劑用于頭發(fā)和身體護理(發(fā)用香波、沐浴露和浴泡)、面部護理(面部清潔劑、洗面泡沫、洗面乳(creme)和卸妝液)、以及家用和健康護理。
盡管申請人不希望局限于特定的理論，但據(jù)信將脂肪酸/氨基酸皂類加入組合物中導致通過形成松散和可逆的表面活性劑-防腐劑配合物而使結(jié)合的陽離子防腐劑從陰離子聚電解質(zhì)中釋放。該表面活性劑-防腐劑配合物具有抗菌效力。另外，該皂類自身可能具有抗菌活性。
不管機理如何，本發(fā)明的脂肪酸/氨基酸皂類改進了可局部給藥的藥物組合物的防腐效力。因此，本發(fā)明還涉及含有一種或多種藥物活性試劑、陰離子聚電解質(zhì)、陽離子防腐劑和脂肪酸/氨基酸皂類的可局部給藥的藥物組合物。發(fā)明詳述除非另有說明，以百分數(shù)表示的所有配方成分量均為重量/重量。
可用于本發(fā)明防腐體系中的脂肪酸/氨基酸皂類是這樣一些，其中脂肪酸組分衍生于C8-C24脂肪酸且氨基酸組分選自賴氨酸和精氨酸。優(yōu)選脂肪酸組分選自椰子?；営王；⒃鹿瘐；⑷舛罐Ⅴ；?、硬脂?；⒂王；腿甚；?pelargodoyl)脂肪酸殘基。此類脂肪酸/氨基酸皂類可市購或可由已知方法制備。例如其中脂肪酸組分為椰子?；野被峤M分衍生于精氨酸的皂可以AMINOSOAP AR-12購自Ajinomoto Co.，Inc.(日本東京)。其中脂肪酸組分為椰子?；野被峤M分衍生于賴氨酸的皂可以AMINOSOAP LYC-12市購。
通常而言，脂肪酸/氨基酸皂類在本發(fā)明組合物中的存在量為約0.001％-約1％，優(yōu)選約0.01％-約0.2％，最優(yōu)選約0.03％-約0.12％。對于局部眼用制劑，脂肪酸/氨基酸皂類的濃度不應(yīng)高到引起嚴重不適。
本發(fā)明組合物包含陽離子抗菌劑和陰離子聚電解質(zhì)。陽離子抗菌劑包括季銨化合物，如氯芐烷銨和聚季銨-1(polyquaternium-1)。陰離子聚電解質(zhì)包括高分子量陰離子擬粘膜(mucomimetic)聚合物(如羧乙烯基聚合物，如Carbopol)、聚苯乙烯磺酸聚合物、陽離子交換樹脂(例如Amberlite或Dowex)等。
高分子量陰離子擬粘膜聚合物的分子量約為50,000-6,000,000。這些聚合物的特征在于具有羧酸官能基且每個官能基優(yōu)選含有2-7個碳原子。合適的高分子量陰離子聚合物是羧乙烯基聚合物，優(yōu)選稱作Carbomer的那些，如Carbopol(B.F.Goodrich Co.，Cleveland，Ohio)。特別優(yōu)選Carbopol934P、Carbopol974P和Carbopol940。其他合適的高分子量陰離子聚合物包括藻酸鹽、角叉菜膠、天然樹膠(黃原膠、刺梧桐樹膠和黃耆膠)以及羧甲基纖維素。這類聚合物通常以約0.05％-約6％的量使用，取決于所需組合物粘度?？蓛A注的液體組合物通常包含約0.05％-約2％的該聚合物。
陽離子交換樹脂的特征在于強酸性，如具有磺酸或硫酸官能度的那些，或弱酸性，如具有羧酸官能度的那些。這類樹脂易于從例如Rohm & Haas(Philadelphia，Pennsylvania)以名稱Amberlite和從Dow Chemical Co.(Midland，Michigen)以名稱Dowex購得。這些市售樹脂的平均粒度為約40-150微米。該樹脂的粒度對可局部給藥的眼用組合物是至關(guān)重要的。因此，對于可局部給藥的眼用組合物，市售樹脂顆粒通過已知技術(shù)如球磨而降至約20微米或更低的粒度，以使平均粒度小于等于10微米，且優(yōu)選降至約10微米或更低的粒度。離子交換樹脂通常以約0.05％-約10％的量使用。
陰離子擬粘膜聚合物和陽離子交換樹脂在US4,911,920(1990年3月27日授權(quán))中更詳細地討論，其整個公開內(nèi)容在此引作參考。
可用于本發(fā)明組合物中的聚苯乙烯磺酸聚合物(及其鹽)包含下列重復(fù)單元其中W＝H或CH3；和x＝使聚苯乙烯磺酸聚合物的分子量為約10,000-1,600,000的整數(shù)。
在優(yōu)選的式I聚苯乙烯磺酸聚合物中，W＝H且分子量為約500,000-約1,000,000，優(yōu)選約600,000。若存在于本發(fā)明組合物中，式I的聚苯乙烯磺酸聚合物占低于約8％，優(yōu)選低于約5％。
可包含在本發(fā)明組合物中的一種或多種組分活性成分包括所有可局部施用的眼用藥、皮膚病用藥、耳用藥或鼻用藥。例如，這類眼用藥包括(但不限于)抗青光眼藥，如β-阻斷劑(如倍他洛爾和噻嗎洛爾)，毒蠅堿性藥(muscarinics)(如匹魯卡品)，前列腺素，碳酸酐酶抑制劑(如乙酰唑胺、甲醋唑胺和乙氧苯唑胺)，多巴胺能激動劑和拮抗劑，以及α腎上腺素能受體激動劑如對氨基clonidine(也稱為阿普尼定)和布莫尼定；抗感染藥，如環(huán)丙沙星；非甾類和甾類抗炎藥，如噻丙吩、酮咯酸、地塞米松、雙甲丙酰龍和四氫皮質(zhì)醇；蛋白質(zhì)；生長因子，如EGF；以及抗過敏藥，如咳樂鈉、依美司汀和奧洛帕他汀(olopatadine)。本發(fā)明組合物還可包含活性成分的組合。最優(yōu)選的是可局部給藥的眼用組合物。
本發(fā)明組合物還可包括其他組分，如可藥用緩沖劑；補強劑(tonicity agent)；舒適加強劑；加溶助劑；pH調(diào)節(jié)劑；抗氧劑和穩(wěn)定劑。組合物還可含有額外的防腐劑(與上述陽離子防腐劑組合)。正如本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所能理解的，組合物可以各種適于局部給藥的劑型(包括溶液、懸浮液、乳液和凝膠)配制。
下列實施例用于說明本發(fā)明的其他各方面，但并不限制本發(fā)明的范圍。
實施例1成分 濃度(％)鹽酸倍他洛爾 0.28Amberlite IRP-69 0.25Carbopol 974P 0.45椰子?；鵑-賴氨酸*0.03硼酸 0.4甘露糖醇 4.5乙二胺四乙酸二鈉 0.01氯芐烷銨 0.01NaOH和/或HCl 適量至pH6.5純水 適量至100*Aminosoap LYC-12制備將0.42g鹽酸倍他洛爾、0.375gAmberlite IRP69樹脂、0.60g硼酸、6.75g甘露糖醇、0.015gEDTA二鈉在40ml水中混合并攪拌30分鐘。向其中加入1.06g1％BAC儲液、33.8g2％Carbopol 974P原漿和0.15g椰子?；嚢彼?購自Ajinomoto的Aminosoap LYC-12)的30％溶液。通過加入2.2ml5N氫氧化鈉將pH調(diào)至6.5并加入水使最終的物料量為150ml。在高壓烘箱中于121℃對制劑滅菌60分鐘。
實施例2成分濃度(％)鹽酸倍他洛爾0.28Amberlite IRP-690.25Carbopol 974P 0.45椰子?；鵑-賴氨酸*0.03硼酸0.4甘露糖醇4.5乙二胺四乙酸二鈉0.01氯芐烷銨0.01+10％xs氨基丁三醇 適量至pH6.5純水適量至100*Aminosoap LYC-12制備將0.84g鹽酸倍他洛爾和0.75gAmberlite IRP69樹脂在約30ml水中混合并攪拌30分鐘。向其中(以所示順序)加入67.5g2％Carbopol974P原漿、13.5g甘露糖醇、0.03gEDTA二鈉、1.20g硼酸和2.97g1.11％氯芐烷銨儲液。向其中加入25ml10％氨基丁三醇溶液并將混合物攪拌2小時。加入水使制劑達到260g，并通過滴加10％氨基丁三醇溶液將pH調(diào)節(jié)至6.0。向制劑中加入0.3g椰子?；嚢彼?購自Ajinomoto的Aminosoap LYC-12)的30％溶液。通過滴加10％氨基丁三醇溶液將pH調(diào)至6.5并加入水使最終的物料量為300g。在高壓烘箱中于121℃對制劑蒸汽滅菌60分鐘。
發(fā)現(xiàn)實施例2的制劑具有下列特性。
％標記(label)氯芐烷銨 110％(制備成含有過量10％)％未結(jié)合氯芐烷銨 0.76％％標記倍他洛爾100％％未結(jié)合倍他洛爾 28％摩爾滲透壓(osmolality)312mOsm/Kg粘度 138cps
實施例3代表性配方成分 濃度(％)鹽酸倍他洛爾 0.28Amberlite IRP-69 0.25Carbopol 974P 0.45椰子?；鵑-賴氨酸*0.06硼酸 0.4甘露糖醇 4.5乙二胺四乙酸二鈉 0.01氯芐烷銨 0.01NaOH和/或HCl 適量至pH7.2純水 適量至100*Aminosoap LYC-12實施例4成分 濃度(％)鹽酸倍他洛爾 0.28Amberlite IRP-69 0.25Carbopol 974P 0.45椰子?；鵑-精氨酸*0.03硼酸 0.4甘露糖醇 4.15乙二胺四乙酸二鈉 0.01氯芐烷銨 0.01+10％xs氨基丁三醇 適量至pH6.5純水 適量至100*Aminosoap AR-12
實施例5代表性配方成分 濃度(％)鹽酸倍他洛爾 0.28Brinzolamide 1Amberlite IRP-69 0.25Carbopol 974P 0.45硼酸 0.4甘露糖醇 4.5椰子?；鵑-賴氨酸*0.06乙二胺四乙酸二鈉 0.01氯芐烷銨 0.01NaOH和/或HCl 適量至pH6.5純水 適量至100*Aminosoap LYC-12對比例1成分 濃度(％)鹽酸倍他洛爾 0.28Amberlite IRP-69 0.25Carbopol 974P 0.45硼酸 0.4甘露糖醇 4.5乙二胺四乙酸二鈉 0.01氯芐烷銨 0.01NaOH和/或HCl 適量至pH6.5純水 適量至100對比例2成分 濃度(％)鹽酸倍他洛爾 0.28氯芐烷銨 0.01Carbopol 974P 0.45Amberlite IRP-69 0.25三乙醇胺椰子酰基谷氨酸鹽*0.03
硼酸 0.4甘露糖醇 4.5乙二胺四乙酸二鈉 0.01NaOH和/或HCl 適量至pH6.5純水 適量至100*Amisoft CT-12對比例3成分 濃度(％)鹽酸倍他洛爾 0.28氯芐烷銨 0.01+10％xs月桂?；劝彼徕c*0.03Carbopol 974P 0.45Amberlite IRP-69 0.25硼酸 0.4甘露糖醇 4.15乙二胺四乙酸二鈉 0.01氨基丁三醇 適量至pH6.5純水 適量至100*Amisoft LS-11對比例4成分 濃度(％)鹽酸倍他洛爾 0.28氯芐烷銨 0.01+10％xs肉豆蔻?；劝彼徕c*0.03Carbopol 974P 0.45Amberlite IRP-69 0.25硼酸 0.4甘露糖醇 4.15乙二胺四乙酸二鈉 0.01氨基丁三醇 適量至6.5純水 適量至100*Amisoft MS-11
對比例5成分 濃度(％)鹽酸倍他洛爾 0.28氯芐烷銨 0.01+10％xs硬脂?；劝彼徕c*0.03Carbopol 974P 0.45Amberlite IRP-69 0.25硼酸 0.4甘露糖醇 4.15乙二胺四乙酸二鈉 0.01氨基丁三醇 適量至pH6.5純水 適量至100*Amisoft HS-11對比例6成分 濃度(％)鹽酸倍他洛爾 0.28氯芐烷銨 0.01+10％xsCarbopol 974P 0.45三乙醇胺椰子?；劝彼猁}*0.03Amberlite IRP-69 0.25硼酸 0.4甘露糖醇 4.5乙二胺四乙酸二鈉 0.01氨基丁三醇 適量至pH6.5純水 適量至100*Amisoft CT-12對比例7成分 濃度(％)氯芐烷銨 0.01甘露糖醇 5純水 適量至100
對比例8成分濃度(％)氯芐烷銨0.01硼酸0.4甘露糖醇4.9氨基丁三醇 0.726乙二胺四乙酸二鈉0.01純水適量至100實施例6根據(jù)美國藥典(USP)和歐洲藥典(Ph.Eur.)中所述的方法使用有機體侵染試驗測定抗菌防腐效力。用已知水平的一種或多種下列有機體接種樣品革蘭氏陽性(金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)ATCC6538)和革蘭氏陰性(Pseudomonas aeruginosa ATCC9027和大腸桿菌(Escherichia coli)ATCC8739)營養(yǎng)(vegetative)細菌、酵母(白假絲酵母(Candida albicans)ATCC10231)和霉菌(黑曲霉(Aspergillun niger)ATCC16404)。然后以特定間隔培養(yǎng)(pull)樣品以確定抗菌防腐體系是否能夠殺滅或抑制有意引入配方中的有機體的增殖。按USP和/或Ph.Eur.防腐劑效力標準測定眼用制劑的抗菌活性水平。
眼用制劑的簡要防腐劑標準如下對于細菌
對于真菌
NR＝未回收到有機體NI＝在該培養(yǎng)時或該培養(yǎng)后無增加-＝在該培養(yǎng)時未要求微生物侵染試驗的結(jié)果示于下表1和2中。
表1
*基于S.aureus、P.aeruginosa和A.niger數(shù)據(jù)的計算結(jié)果表2
在其更寬的方面，本發(fā)明并不限于上面所示和所述的具體細節(jié)。在不背離本發(fā)明原理且不犧牲其優(yōu)點的情況下可以對所附書的范圍進行改變。
權(quán)利要求
1.一種改進或提高可局部給藥的藥物組合物的抗菌效力的方法，該藥物組合物包含陽離子抗菌劑、陰離子聚電解質(zhì)和活性成分，其中該方法包括向該組合物中加入提高抗菌量的脂肪酸/氨基酸皂類，所述皂類具有衍生于C8-C24脂肪酸的脂肪酸組分和選自賴氨酸和精氨酸的氨基酸組分。
2.權(quán)利要求1的方法，其中脂肪酸組分選自椰子?；営王；?、月桂?；?、肉豆蔻酰基、硬脂?；⒂王；腿甚；舅釟埢?。
3.權(quán)利要求2的方法，其中脂肪酸組分為椰子?；?。
4.權(quán)利要求1的方法，其中脂肪酸/氨基酸皂類的提高抗菌量為約0.001％-約1％。
5.權(quán)利要求4的方法，其中脂肪酸/氨基酸皂類的提高抗菌量為約0.01％-約0.2％。
6.權(quán)利要求5的方法，其中脂肪酸/氨基酸皂類的提高抗菌量為約0.03％-約0.12％。
7.權(quán)利要求1的方法，其中陰離子聚電解質(zhì)選自羧乙烯基聚合物；黃原膠；聚苯乙烯磺酸聚合物；和陽離子交換樹脂。
8.權(quán)利要求1的方法，其中可局部給藥的藥物組合物進一步包含一種或多種選自眼用藥；皮膚病用藥；耳用藥和鼻用藥的活性成分。
9.權(quán)利要求8的方法，其中可局部給藥的藥物組合物包含選自抗青光眼藥；抗感染藥；非甾類和甾類抗炎藥；蛋白質(zhì)；生長因子；和抗過敏藥的眼用藥。
10.權(quán)利要求8的方法，其中可局部給藥的藥物組合物進一步包含一種或多種選自可藥用緩沖劑；補強劑；舒適加強劑；加溶助劑；pH調(diào)節(jié)劑；抗氧劑和穩(wěn)定劑的成分。
11.一種包含陽離子抗菌劑、陰離子聚電解質(zhì)、活性成分和提高抗菌量的脂肪酸/氨基酸皂類的可局部給藥的藥物組合物，所述皂類具有衍生于C8-C24脂肪酸的脂肪酸組分和選自賴氨酸和精氨酸的氨基酸組分。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中脂肪酸組分選自椰子酰基、亞油?；?、月桂?；?、肉豆蔻酰基、硬脂?；?、油?；腿甚；舅釟埢?。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中脂肪酸組分為椰子?；?br> 14.權(quán)利要求11的方法，其中脂肪酸/氨基酸皂類的提高抗菌量為約0.001％-約1％。
15.權(quán)利要求14的方法，其中脂肪酸/氨基酸皂類的提高抗菌量為約0.01％-約0.2％。
16.權(quán)利要求15的方法，其中脂肪酸/氨基酸皂類的提高抗菌量為約0.03％-約0.12％。
17.權(quán)利要求11的方法，其中陰離子聚電解質(zhì)選自羧乙烯基聚合物；黃原膠；聚苯乙烯磺酸聚合物；和陽離子交換樹脂。
18.權(quán)利要求11的方法，其中可局部給藥的藥物組合物包含選自抗青光眼藥；抗感染藥；非甾類和甾類抗炎藥；蛋白質(zhì)；生長因子；和抗過敏藥的眼用藥。
19.權(quán)利要求11的方法，其中可局部給藥的藥物組合物進一步包含一種或多種選自可藥用緩沖劑；補強劑；舒適加強劑；加溶助劑；pH調(diào)節(jié)劑；抗氧劑和穩(wěn)定劑的成分。
全文摘要
使用脂肪酸/氨基酸皂類提高可局部給藥的藥物組合物的抗菌效力,該組合物含有至少一種活性成分、一種陽離子防腐劑和一種陰離子聚電解質(zhì)如羧乙烯基聚合物、黃原膠、聚苯乙烯磺酸聚合物和陽離子交換樹脂。
文檔編號A61K31/14GK1374874SQ00813117
公開日2002年10月16日 申請日期2000年9月11日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月21日
發(fā)明者E·J·卡斯特羅, S·H·格爾森, W·W·漢 申請人:愛爾康實驗室公司