專利名稱：：含丹參脂溶性成分的口服組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥配制品，具體涉及以丹參的脂溶性成分為活性成分制成的口服組合物。
背景技術(shù)：
：丹參為唇形科鼠尾草屬植物(SalviamiltiorrhizaBge)的干燥根及根莖，其化學(xué)成分主要分為水溶性成分和脂溶性成分，丹參用水提取法得到的提取物主要含水溶性成分，用60％以上的乙醇提取或用超臨界CO2提取獲得的提取物主要是脂溶性成分。丹參的脂溶性成分具有優(yōu)良的藥理活性，在新編中藥志卷1第213頁中公開了丹參的脂溶性成分主要是指丹參酮I(tanshinoneI)，丹參酮IIA(tanshinoneIIA)，丹參酮IIB(tanshinoneIIB)，二氫丹參酮I(dihydrotanshinoneI)，丹參新酮(miltirone)，隱丹參酮(cryptotanshinone)，異丹參酮I(isotanshinoneI)，異丹參酮II(isotanshinoneII)，二氫異丹參酮I(dihydroisotanshinoneI)，異隱丹參酮(isocryptotanshinone)，羥基丹參酮IIA(hydroxytanshinoneIIA)，丹參酸甲酯(methyltanshinone)，次甲丹參醌(methylenetanshinquinone)，丹參新醌甲、乙、丙、丁(danshenxinkunA、B、C、D)等或它們的混合物。這些物質(zhì)中，新編藥物學(xué)第15版第353頁提到丹參酮IIA、丹參酮IIB、隱丹參酮、丹參酮I、丹參酸甲酯、羥基丹參酮IIA、二氫丹參酮I等作為中藥丹參的主要脂溶性有效成分來用于防治心肌缺血、動(dòng)脈硬化等病癥，亦可用于治療金黃色葡萄球菌引起的瘡、癰、蜂窩組織炎、痤瘡等疾病和作為抗菌藥治療其它細(xì)菌感染性疾病。已知的含丹參脂溶性成分的口服制劑有丹參酮片和丹參酮膠囊，這些藥物在腸胃道不能很好的吸收和利用。在文獻(xiàn)“隱丹參酮及其代謝物在豬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究”薛明等人(藥學(xué)學(xué)報(bào)1992，34(2)81～84)研究結(jié)果表明給豬灌服40mg/kg丹參脂溶性成分后血藥濃度幾乎為零，說明口服吸收很差。已記載了人們試圖用一些方法來提高丹參的脂溶性成分的生物利用度，但這些技術(shù)往往存在一些難以克服的局限。如有人提到可以采用脂質(zhì)體技術(shù)來提高丹參酮的生物利用度(“丹參酮脂質(zhì)體的穩(wěn)定性及包封率研究”.中藥材，2004，27(4)293)，但該技術(shù)存在難以克服的穩(wěn)定性及包封率問題，而且工藝比較復(fù)雜。中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)2001年05期公開了一種將丹參酮-預(yù)膠化淀粉共研磨的方法來提高“難溶性藥物丹參酮的溶出度”的方法，但該方法使丹參酮的溶出度提高幅度有限，仍然不能解決丹參酮口服吸收差的問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是制備一種新的藥物組合物，使丹參脂溶性成分在體內(nèi)能很好吸收，使之更好發(fā)揮其藥效作用。為達(dá)到本發(fā)明的目的，所采用的技術(shù)方案是含丹參脂溶性成分制成的口服組合物是由下列重量百分比的原料組成丹參脂溶性成分0.3～3％油20～70％乳化劑25～75％助乳化劑0～20％這種組合物特別適合制成口服制劑，如軟膠囊劑、硬膠囊等。所說的丹參脂溶性成分的市售產(chǎn)品通常是丹參用60％以上的乙醇溶液提取或丹參用超臨界二氧化碳提取獲得。不管用什么方法得到，本發(fā)明所指的丹參的脂溶性成分，以采用含丹參酮IIA和隱丹參酮重量含量之和不小于20％(用高效液相色譜法測定)HPLC法測定丹參酮IIA和隱丹參酮的含量方法，參照2005版中國藥典一部394頁。本發(fā)明所說的油采用醫(yī)藥允許的油，可以是豆油、玉米油、菜油、花生油、椰子油、橄欖油、麻油、向日葵油、杏仁油、氫化玉米油、椰子油C8～10甘油酯、甘油單/雙油酸酯、亞油酸乙酯、十四酸異丙酯等其中的一種或幾種油的混合油。以采用2～4種的混合油為佳。本發(fā)明所說的乳化劑采用醫(yī)藥允許的乳化劑，可以是甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、去水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯縮合物、聚氧乙烯脂肪酸縮合物、聚氧乙烯脂肪醇縮合物、聚氧乙烯脂肪油縮合物、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物的一種或幾種的混合乳化劑。以采用2～4種的混合乳化劑為佳。以上這些乳化劑具體可以是甘油脂肪酸酯如甘油單硬脂酸酯、甘油單月桂酸酯等；聚甘油脂肪酸酯如聚甘油硬脂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油月桂酸酯等；蔗糖脂肪酸酯如蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯等；去水山梨醇脂肪酸酯司盤類(spans)。聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯縮合物吐溫類(Tweens)；聚氧乙烯脂肪酸縮合物賣澤類(Myrjs)；聚氧乙烯脂肪醇縮合物芐澤類(Myrjs)、平平加0~20、乳化劑OP；聚氧乙烯脂肪油縮合物聚氧乙烯蓖麻油CremophorEL、聚氧乙烯氫化蓖麻油CremophorRH等。聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物普流羅尼類(Pluronics)。以下提到的市售產(chǎn)品尤其適用于本發(fā)明組合物的制備。單、雙、三油酸(C18:1，指含18個(gè)碳原子和一個(gè)雙鍵，以下類同)甘油酯和單、雙油酸聚乙二醇酯混合物，例如有商品名稱為LabrafilM1944CS的產(chǎn)品，單、雙、三亞油酸(C18:2)甘油酯和單、雙亞油酸聚乙二醇酯混合物，例如有商品名稱為LabrafilM2125CS的產(chǎn)品，單、雙、三辛/癸酸(C8-C10)甘油酯和單、雙辛/癸酸聚乙二醇酯混合物，例如有商品名稱為Labrasol的產(chǎn)品，椰子油C8/C10羧酸聚乙二醇甘油酯，例如有商品名稱為LabrafacCM10的產(chǎn)品，單、雙、三月桂酸(C12)甘油酯和單、雙月桂酸聚乙二醇酯混合物，例如有商品名稱為Gelucire44/14的產(chǎn)品，單、雙、三棕櫚酸-硬脂酸(C16-C18)甘油酯和單、雙棕櫚酸-硬脂酸聚乙二醇酯混合物，例如有商品名稱為Gelucire50/13的產(chǎn)品，單月桂酸聚乙二醇酯，例如有商品名稱為Lauroglycol90的產(chǎn)品；聚甘油硬脂酸酯，聚甘油油酸酯，聚甘油月桂酸酯；油酸失水山梨糖醇酯，例如產(chǎn)品名稱為Arlacel80；二油酸縮水甘油酯-6，例如產(chǎn)品名稱為PlurolOleiqueCC497；單油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)，例如產(chǎn)品名稱為Arlacel186；單、雙椰子油C8/C10羧酸甘油酯，例如產(chǎn)品名稱為CapmulMCM；三椰子油C8/C10羧酸甘油酯，例如產(chǎn)品為Captex355；Miglyol812；亞油酸甘油酯，例如產(chǎn)品名稱為Myverol；雙椰子油C8/C10羧酸丙二醇酯，例如產(chǎn)品名稱為Captex200；乙酰單甘酯，例如商品Myvacet；油酸聚氧乙烯失水山梨糖醇酯，吐溫80等；三蓖麻醇酸聚氧乙烯甘油酯，例如產(chǎn)品名稱為CremophorEL35；三油酸聚氧乙烯(25)甘油酯，例如產(chǎn)品名稱TagatTO；本發(fā)明的口服組合物的制備方法可以是把丹參脂溶性成分、油及乳化劑等按一定的方式混合即可。這些組合物能在水中或胃腸道體液中自發(fā)形成較小油相粒徑的乳液，可以顯著改善藥物的吸收和生物利用度。下面以生物利用度試驗(yàn)給予證明。試驗(yàn)樣品丹參脂溶性成分膠囊(樣品1)用市售的以超臨界二氧化碳提取法獲得的丹參脂溶性成分1(按上述HPLC法測定，其中含丹參酮IIA的重量含量為50％，隱丹參酮的重量含量為20％)為活性物原料，按本發(fā)明實(shí)施例6制得自乳化組合物，并進(jìn)一步制備成口服自乳化軟膠囊，規(guī)格5.0mg/粒(以丹參酮IIA和隱丹參酮計(jì)算)，即為樣品1。丹參提取物普通膠囊(樣品2)將丹參脂溶性成分1粉碎至粉體粒度小于40μm后與直壓乳糖混合均勻，裝入1號(hào)硬膠囊，即得樣品2。含藥量以含丹參酮IIA和隱丹參酮計(jì)算為10.0mg/粒。試驗(yàn)方法取Beagle雄性犬6只，隨機(jī)分為兩組。分別按劑量5mg.kg-1給以上犬口服自乳化軟膠囊(樣品1)10粒、丹參脂溶性成分物普通膠囊(樣品2)5粒。于給藥前和給藥后0、0.16、0.25、0.50、0.75、1、1.5、2、4、6、9、12、24h從股靜脈取血3ml，肝素抗凝，靜置，離心(3000rpm)，分離，取血漿；于-20℃冰箱保存，待檢測。每次取血完畢后將犬放于籠中呈自由狀態(tài)。測定血漿中的丹參酮IIA含量，并計(jì)算相對(duì)生物利用度，結(jié)果見下表所示<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="801">試驗(yàn)組Cmax(μg/mL)Tmax(h)AUC(mg.h.L-1)相對(duì)生物利用度F(％)樣品10.29381.491.8985523樣品20.0431.980.3630100</table></tables>注上表數(shù)據(jù)說明，動(dòng)物口服本發(fā)明所提供的組合物制成的軟膠囊的血藥濃度和相對(duì)生物利用度都較用同樣量的丹參脂溶性成分制成現(xiàn)有的口服膠囊高出約4倍。本發(fā)明的有益效果是制備方法簡單；產(chǎn)品在口服后在胃腸道會(huì)自動(dòng)變成一種乳液。故本發(fā)明的產(chǎn)品又可稱為自乳化劑，由于乳液中油相的液滴直徑很小，因而表面積很大，同時(shí)也因?yàn)槿榛瘎┑拇嬖谑谷橐褐械乃幬锖苋菀妆蝗梭w的胃腸道吸收，其血藥濃度和藥物的吸收度比口服這些藥物的其它口服制劑高出很多，從而大大提高了藥物的生物利用度。下面通過實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明的技術(shù)方案。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1丹參脂溶性成分1(市售)以丹參為原料，用超臨界二氧化碳提取法獲得。按上述HPLC法測定，其中含丹參酮IIA的重量含量為50％，隱丹參酮的重量含量為20％。組合物組成表制備方法按表中原料量的椰子油中鏈脂肪酸甘油酯、吐溫80、單、雙、三辛/癸酸(C8-C10)甘油酯和單、雙辛/癸酸聚乙二醇酯等用旋渦混合器振蕩混勻。另取丹參脂溶性成分1加入至上述混合液中，再用旋渦混合器振蕩混合均勻，40℃水浴加熱10分鐘使其主藥充分溶解。放冷至室溫，濾過，即得。用HPLC法測定該自乳化組合物樣品含活性物質(zhì)為6.6mg/ml(以含丹參酮IIA和隱丹參酮之和計(jì)量)。實(shí)施例2組合物組成表操作依次加入表中所列的乳化劑、油，采用旋渦混合器振蕩，使其混合均勻。加入丹參脂溶性成分，再用旋渦混合器振蕩混合均勻，40℃水浴中加熱，使主藥充分溶解。放冷至室溫，濾過，棄去殘?jiān)?，濾液即得。用HPLC法測定該自乳化組合物樣品含活性物濃度為10.7mg/ml(以含丹參酮IIA和隱丹參酮計(jì)量)，取該產(chǎn)品加入到水中(按照組合物∶水＝1∶100重量比)，用旋渦混合器振蕩混合均勻，得弱談紅紫色半透明液體。取這種液體檢測油相粒徑。檢測結(jié)果取樣品用Malvern激光粒徑測定儀測得樣品粒徑在0.3μm～10μm之間，粒徑主要集中在2μm～3μm之間(占粒子分布比例約55％)。實(shí)施例3丹參脂溶性成分2是用丹參為原料，以90％的乙醇溶液提取獲得的丹參脂溶性提取物，按上述HPLC法測定，其中含丹參酮IIA的重量含量為18％，隱丹參酮的重量含量為7％。組合物組成表操作把上表中所列乳化劑、油、乙醇用旋渦混合器振蕩，使其混合制成均勻的油性液體。取丹參脂溶性成分2，加入至上述油性液體中，再用旋渦混合器振蕩混合，并在40℃水浴加熱20分鐘，使主藥充分溶解。冷卻后溶液變?yōu)樯罴t色透明狀，用0.45μm濾膜濾過，取續(xù)濾液即是。經(jīng)HPLC方法檢測樣品含丹參脂溶性成分以含丹參酮IIA和隱丹參酮計(jì)算)為3.5mg/ml。實(shí)施例4組合物組成表操作把上表中所列乳化劑、油、乙醇用旋渦混合器振蕩，使其混合制成均勻的油性液體。丹參脂溶性成分2，加入至上述油性液體中，再用旋渦混合器振蕩混合，并在40℃水浴加熱20分鐘，使主藥充分溶解。冷卻后溶液變?yōu)樯罴t色透明狀，用0.45μm濾膜濾過，取續(xù)濾液即是。經(jīng)HPLC方法檢測樣品含丹參脂溶性成分(以含丹參酮IIA和隱丹參酮計(jì)算)為6.9mg/ml。將上述液體1ml逐漸滴加至37℃，50轉(zhuǎn)/分鐘攪拌狀態(tài)下的1000ml雙蒸餾水中。滴加完畢，繼續(xù)攪拌10分鐘左右。取樣品用Malvern激光粒徑測定儀測定樣品的粒徑在0.3μm-10μm之間分布，以3μm左右分布較多(占粒子分布比例61％)。實(shí)施例5組合物組成表操作將丹參脂溶性成分加入到上表所列的乳化劑和油的混合物中，采用旋渦混合器振蕩，使其混合均勻。在40℃水浴中加熱至變澄明狀。經(jīng)HPLC方法檢測樣品含丹參脂溶性成分(以含丹參酮IIA和隱丹參酮計(jì)算)為0.7mg/ml。取1ml上述液體逐漸滴加至37℃，50轉(zhuǎn)/分鐘攪拌狀態(tài)下的1000ml雙蒸餾水中。滴加完畢，繼續(xù)攪拌10分鐘左右。取樣品用Malvern激光粒徑測定儀測定樣品的粒徑在0.1μm-10μm之間分布，以0.2μm左右分布較多(占粒子分布比例53％)。實(shí)施例6組合物組成表操作將上表中單、雙、三辛/癸酸(C8-C10)甘油酯和單、雙辛/癸酸聚乙二醇酯混合物(Labrasol)、三蓖麻醇酸聚氧乙烯甘油酯(CremophorEL35)、椰子油中鏈脂肪酸甘油酯(MCT)、吐溫80、二甘醇單乙基醚(TranscutolP)用旋渦混合器振蕩混合均勻。取丹參脂溶性成分加入至以上油性溶液中，再用旋渦混合器振，并在40℃水浴加熱，使主藥充分溶解，冷卻至20℃，3000轉(zhuǎn)/分鐘離心10分鐘，取上清液為組合物(下層殘?jiān)鼦壢?。取以上組合物液體滴加入雙蒸水中(組合物∶水＝1∶100V/V)，旋渦混合器振蕩，觀察。具有微弱的淡紫色乳光。用Malvern激光粒徑測定儀測定樣品油相的粒徑，粒徑大小較均勻，在0.3μm～2μm之間(占粒子分布比例79％)。取以上自乳化組合物液體用HPLC法檢測，該自乳化組合物含丹參脂溶性成分8.8mg/ml(以含丹參酮IIA和隱丹參酮計(jì)算)，按每粒含活性物5.0mg(每粒裝量約0.63ml組合物)裝量，制成軟膠囊，稱為丹參脂溶性成分自乳化軟膠囊。自乳化能力試驗(yàn)取以上制備的軟膠囊，采用中國藥典2000版二部溶出度測定裝置，1000ml蒸餾水(內(nèi)含1％吐溫80)為介質(zhì)，37℃，漿法，100轉(zhuǎn)/分進(jìn)行溶出度試驗(yàn)。在10分鐘、15分鐘、30分鐘時(shí)間點(diǎn)分別取樣，用Malvern激光粒徑測定儀測定樣品的粒徑，粒徑大小較均勻，均在0.3μm-2μm之間。用HPLC法測定溶出度，結(jié)果各取樣點(diǎn)溶出度分別為標(biāo)示量的95％、98％、97％。權(quán)利要求1.一種含丹參脂溶性成分制成的口服組合物，其特征在于，所說的口服組合物由下列重量百分比的原料組成丹參脂溶性成分0.3～3％油20～70％乳化劑25～75％助乳化劑0～20％2.根據(jù)權(quán)利要求1所說的口服組合物，其特征在于，所說的丹參的脂溶性成分中丹參酮IIA和隱丹參酮重量含量之和不小于20％。3.根據(jù)權(quán)利要求1所說的口服組合物，其特征在于所說的油是豆油、玉米油、氫化玉米油、菜油、花生油、椰子油、橄欖油、麻油、向日葵油、杏仁油、椰子油C8～10甘油酯、甘油單/雙油酸酯、亞油酸乙酯、十四酸異丙酯等其中的一種或幾種油的混合油。4.根據(jù)權(quán)利要求1所說的口服組合物，其特征在于，所說的乳化劑是甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、去水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯縮合物、聚氧乙烯脂肪酸縮合物、聚氧乙烯脂肪醇縮合物、聚氧乙烯脂肪油縮合物、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物的一種或幾種的混合乳化劑。5.根據(jù)權(quán)利要求1所說的口服制劑，其特征在于，所說的助乳化劑為乙醇或丙二醇、聚乙二醇400、異丙醇。全文摘要含丹參的脂溶性成分的口服組合物，屬于制藥領(lǐng)域，它由下列百分重量的原料制成的組合物丹參脂溶性成分0.3～3％、油20～70％、乳化劑25～75％、助乳化劑0～20％。產(chǎn)品在口服后在胃腸道會(huì)自動(dòng)變成一種乳液，故可稱為自乳化劑。由于乳液中油相的液滴直徑很小，因而表面積很大，同時(shí)也因?yàn)槿榛瘎┑拇嬖谑谷橐褐械乃幬锖苋菀妆蝗梭w的胃腸道吸收，其血藥濃度和藥物的吸收度比口服這些藥物的其它口服制劑高，從而大大提高了藥物的生物利用度。文檔編號(hào)A61K31/343GK1736412SQ20051003648公開日2006年2月22日申請(qǐng)日期2005年8月12日優(yōu)先權(quán)日2005年8月12日發(fā)明者張霖澤,溫新國,朱少璇,胡國慧,李云峰申請(qǐng)人:廣州市醫(yī)藥工業(yè)研究所