專(zhuān)利名稱(chēng)：優(yōu)選以微球形式存在的蓋侖基質(zhì)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為化妝品和藥物活性物質(zhì)使用的化妝品和藥物的基質(zhì)。特別是，本發(fā)明涉及的基質(zhì)，可以保護(hù)易受化學(xué)分解的活性物質(zhì)。
特別是，本發(fā)明涉及用作活性物質(zhì)的賦形劑基質(zhì)，可用作化妝品或藥物活性物質(zhì)的靶向釋放，或緩控釋放。進(jìn)而，本發(fā)明涉及用作活性物質(zhì)賦形劑基質(zhì)的制備方法，及其在化妝品和藥物方面的應(yīng)用。
最后，本發(fā)明涉及包含有化妝品或藥物基質(zhì)的化妝品或藥物制品。
本發(fā)明特別涉及局部給藥。
用于化妝品或藥物活性物質(zhì)的賦形劑體系已被熟知并已廣泛應(yīng)用。顆粒劑體系的代表有微囊、毫微囊和脂質(zhì)體或毫微球粒。最簡(jiǎn)單的用于活性物質(zhì)的賦形劑體系是化妝品或藥物乳劑，其中，活性物質(zhì)被加入到分散相中。
這些藥物劑型區(qū)別的大體標(biāo)準(zhǔn)在于它們的大小。微囊和分散的乳劑液滴的大小在微米范圍內(nèi)。毫微囊的大小在毫微米范圍內(nèi)。脂質(zhì)體和毫微球粒的大小為幾個(gè)毫微米至幾個(gè)微米。毫微球粒是脂質(zhì)體的變體，區(qū)別在于膜的特定組成。
使用活性物質(zhì)的賦形劑一方面是保護(hù)活性物質(zhì)免受環(huán)境因素如氧化或光線的影響，另一方面，在賦形劑的幫助下，使活性物質(zhì)在給用部位靶向釋放。比如，在化妝品脂質(zhì)體制劑的幫助下，通過(guò)擴(kuò)散使活性物質(zhì)從皮膚表層轉(zhuǎn)移入皮膚深層，而不是留在皮膚表面，脂質(zhì)體壁在皮膚深層溶解，并釋放出活性物質(zhì)。如果沒(méi)有這一系統(tǒng)即將活性物質(zhì)用于皮膚上，活性物質(zhì)將會(huì)留在皮膚表面不被利用，或大部分不被利用，或是在實(shí)際作用部位，不能以最佳的或準(zhǔn)確的方式起作用。
微囊是流動(dòng)性的粉末，或是具有顆粒直徑范圍約1μm～1，000μm的粉末。它們是通過(guò)一系列的包覆過(guò)程制備，其中，使用了充分分散的固體、流體甚至氣體物質(zhì)。高分子物質(zhì)通常用來(lái)作包料或囊膜材料。因此，微囊包括兩個(gè)不同的部分，囊心部分和包料部分。
適于微囊包封的制備方法有相分離法(單凝聚法和復(fù)凝聚法)、界面縮聚法(從分散體的縮聚作用或加成聚合作用)、物理機(jī)械法(流化床法和噴霧干燥)。
常規(guī)微囊化的根本缺點(diǎn)是其制備過(guò)程相對(duì)復(fù)雜。
微球是與微囊相關(guān)的體系，其中囊心和包料之間無(wú)明顯區(qū)別。但是，體積大小約1μm～1，000μm的微球相當(dāng)于微囊。在微球中，包埋的活性物質(zhì)，以分散或溶解的形式被加入到固體賦形劑基質(zhì)中。因而，微球是一類(lèi)特殊的微囊。
美容皮膚護(hù)理應(yīng)該理解為，首先，增強(qiáng)或修復(fù)皮膚作為防御環(huán)境因素(如灰塵、化學(xué)品、微生物)和體內(nèi)物質(zhì)流失(如水份、天然脂肪、電解質(zhì))屏障的自然功能。
如果這一功能被打亂，結(jié)果將是增加對(duì)有毒物質(zhì)或過(guò)敏物質(zhì)的回吸及微生物感染，結(jié)果，引起皮膚的有害的、不適的及過(guò)敏反應(yīng)。
皮膚護(hù)理的另一個(gè)目的是補(bǔ)償皮膚由于日常清洗引起的脂肪和水份的流失，當(dāng)自然再生能力不足時(shí)，這一點(diǎn)尤為重要。此外，皮膚護(hù)理產(chǎn)品旨在保護(hù)皮膚免受日光及風(fēng)沙等環(huán)境因素的影響，以延緩皮膚的衰老。但是，通常只有在使用化妝品活性物質(zhì)才使之可能。在這種情況下，化妝品制劑的開(kāi)發(fā)目的在于將活性物質(zhì)以穩(wěn)定的方式加入到配方中，并在一段較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持其穩(wěn)定性。
然而，化妝品活性物質(zhì)，尤其在濃度高時(shí)，通常不穩(wěn)定，或是與制劑中其它成分不相容。
通常，藥用局部制劑包括作為藥物活性物質(zhì)以有效濃度存在的一種或多種藥物。為簡(jiǎn)明起見(jiàn)，聯(lián)邦德國(guó)的法律要求，在化妝和藥用之間，以及相應(yīng)產(chǎn)品之間有明確的區(qū)別(例如Kosmetikverordn-ung[CosmeticsAct]，Leberismittel-undArzneimittelgesetz[FoodandPharmaceuticalsAct])。
然而，現(xiàn)有技術(shù)的制劑具有一系列缺點(diǎn)在多種相關(guān)的給藥劑型中，許多光敏物質(zhì)和易于氧化或水解的物質(zhì)的穩(wěn)定性不能保證。當(dāng)然，如果使用的是藥物活性物質(zhì)，這一缺點(diǎn)尤為嚴(yán)重。比如，將活性物質(zhì)溶于乳劑中時(shí)，有可能發(fā)生活性物質(zhì)的化學(xué)反應(yīng)或各種活性物質(zhì)之間的化學(xué)反應(yīng)，或活性物質(zhì)和其它物質(zhì)，比如助劑和添加劑的反應(yīng)。
用于制備化妝品制劑時(shí)的突出缺點(diǎn)是，對(duì)揮發(fā)性物質(zhì)如揮發(fā)油、芳香物質(zhì)或油脂的固定通常不充分。相反，化妝品活性物質(zhì)通常具有這一特性甚或具有不加遮蓋就不能被化妝品所接受的難聞氣味。
盡管如此，多數(shù)化妝品活性物質(zhì)是不穩(wěn)定的且需進(jìn)行保護(hù)才能免于變性的缺點(diǎn)，用常規(guī)的活性物質(zhì)賦形劑只能在有限的范圍內(nèi)加以補(bǔ)救。
具有不穩(wěn)定性且用此種方式加以穩(wěn)定化的物質(zhì)有乙酰水楊酸，阿托品，薁，氫化可的松及其衍生物，比如氫化可的松-17-戊酸酯，維生素，如維生素B和D系列，最常見(jiàn)的維生素B1、維生素B12、維生素D3，以及維生素A、E、K，抗壞血酸及其衍生物，紅沒(méi)藥醇，不飽和脂肪酸，即必需脂肪酸(常用術(shù)語(yǔ)維生素F)尤其是γ-亞麻酸，油酸，二十碳五烯酸，二十二碳六烯酸等，以及天然和合成的神經(jīng)酰胺和神經(jīng)酰胺類(lèi)化合物，以及活性物質(zhì)如氯霉素，前列腺素，百里酚，龍腦，動(dòng)物和植物器官的提取物或其它制品，如魚(yú)油，夜櫻草(eveming primrose)的油，琉璃苣的油(borageoil)，blackcur-rant seed oil，魚(yú)肝油等。
現(xiàn)有技術(shù)中，制劑的釋藥特性通常也不令人滿意。比如，有可能發(fā)生這種情況，即基質(zhì)以一份方式釋出活性物質(zhì)，而其它釋出該摻入物質(zhì)的速率過(guò)低，使得美容和治療效果很難達(dá)到。
用丙烯酯基質(zhì)作為眼影和胭脂的載體基質(zhì)，及作為吸附皮膚油脂的吸收基質(zhì)的配方是已知的，可見(jiàn)于DowCorning的公司手冊(cè)上，“offeneFragenzurVerarbeitungvonPolytrapR”[OpenquestionsontheprocessingofPolytrapR]，“AcrylatesCopolymerATechniqueforEntrappingCosmeticActives”byW.L.KleinandA.J.Disapio，DowCorning，Montgomery，NewYork。但是，這些配方的缺點(diǎn)是當(dāng)用在皮膚上時(shí)，基質(zhì)很容易起皺。在這種情況下，理想的活性物質(zhì)的均勻分散不可能發(fā)生。
例如，DE-A4，127，665公開(kāi)了下列配方的galenic基質(zhì)(a)微晶纖維素，
(b)高度分散的二氧化硅，(c)至少一種選自油類(lèi)、脂肪和蠟類(lèi)的親油性成分，(d)如果合適，丙烯酸酯聚合物和/或丙烯酸酯共聚物。
盡管在此文獻(xiàn)中提及的蓋侖(galenic)基質(zhì)具有顯著的美容或藥用效能，但它們的長(zhǎng)處主要在于，由于粒子直徑在0.5～5mm數(shù)量級(jí)而造成的優(yōu)良特征。
這意味著所有熟知的顆粒賦形劑體系至少具有下述缺點(diǎn)之一顆粒不易分散，多孔，且多數(shù)情況下形狀高度不規(guī)則，且肯定不是球形。
顆粒通常很大，即＞400μm，故皮膚可以感覺(jué)出顆粒，因此，不能以極好的方式局部使用。
顆粒大小分布高度不均勻，這意味著活性物質(zhì)釋放的靶向控制能力不能保證。
顆粒對(duì)活性物質(zhì)如不飽和脂肪酸或夜櫻草油的穩(wěn)定化作用，即使有也只是不充分的。
顆粒只能在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模得到，在工業(yè)化生產(chǎn)中則不能。
顆粒的制備很復(fù)雜，在其作用濃度下使用時(shí)，通常經(jīng)濟(jì)上不合算。
顆粒，即真正的微囊，其制備、貯存和出售只能以水體系的形式進(jìn)行，這意味著防腐劑必須被加入此體系中。然而，這種防腐劑通常是不希望有的。
顆粒不能充分地分散，和/或其貯存期限不夠長(zhǎng)，這意味著最終配方中所追求的顆粒性質(zhì)不能達(dá)到。
因此，本發(fā)明的目的是提供不存在現(xiàn)有技術(shù)缺點(diǎn)的組合物。
尤其是，提供賦形劑基質(zhì)，這類(lèi)基質(zhì)不僅對(duì)化妝品和藥物活性物質(zhì)具有良好的釋放特性，而且能使這些活性物質(zhì)在貯存和最終產(chǎn)品中性質(zhì)穩(wěn)定。目的是防止貯存中活性物質(zhì)的還原及活性物質(zhì)的分解，即，例如氧化或不適氣味從活性物質(zhì)中釋放。
令人驚奇的是，通過(guò)如下組合物已達(dá)到這一目標(biāo)。
該組合物包括(a)選自分支或不分支的16～22個(gè)碳原子的烷基醇的一種或多種脂肪醇，(b)一種或多種蠟酯，(c)任選的高度分散的二氧化硅，(d)任選的一種或多種化妝品的和/或藥物活性物質(zhì)，(e)任選的常規(guī)的藥物或化妝品的助劑和/或添加劑。
它代表了優(yōu)良的蓋侖基質(zhì)，克服了現(xiàn)有技術(shù)中的問(wèn)題，且優(yōu)于現(xiàn)有的制備方法。
本發(fā)明中優(yōu)選的脂肪醇是十六烷基醇、十八烷基醇、十六烷基/十八烷基醇和山萮醇。
在用此方法生產(chǎn)的技術(shù)過(guò)程中，在指導(dǎo)意義上優(yōu)選的蠟酯是大分子量水不溶性的脂肪醇和脂肪酸的酯。優(yōu)選的蠟酯是其碳原子數(shù)大于22的上述酯類(lèi)，優(yōu)選的大分子量的脂肪酸是那些碳原子數(shù)大于14的脂肪酸。
鯨蠟醇十六酸酯已證明是特別優(yōu)選的。
本發(fā)明中高度分散的二氧化硅優(yōu)選超純、X-線無(wú)定型的二氧化硅類(lèi)型，特別是通過(guò)在氧氫焰中水解SiCl4所制備的，特別優(yōu)選自商業(yè)名稱(chēng)為Aerosil的產(chǎn)品。
優(yōu)選涉及下列組合物的制劑(a)選自分支或不分支的含16～22個(gè)碳原子的烷基醇的一種或多種脂肪醇，占重量的5～90%，(b)一種或多種蠟酯，占重量的1～90%，(c)高度分散的二氧化硅，占重量的0～20%，(d)任選的包括一種或多種化妝品的和/或藥物的活性物質(zhì)，(e)及根據(jù)需要，常規(guī)的藥物或化妝品助劑和/或添加劑(適量)。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選包括(a)選自分支或不分支的含16～22個(gè)碳原子的烷基醇的一種或多種脂肪醇，占重量的40～80%，(b)一種或多種蠟酯，占重量的2～50%，(c)高度分散的二氧化硅，占重量的0.5～5%，(d)任選的包括一種或多種化妝品的和/或藥物的活性物質(zhì)，(e)及根據(jù)需要，常規(guī)的藥物或藥妝品助劑和/或添加劑(q.s.)。
本發(fā)明的組合物代表優(yōu)先的蓋侖基質(zhì)，“galenic基質(zhì)”一詞應(yīng)理解為一種固體或半固體物質(zhì)，用作化妝品和/或藥物的賦形劑。這一術(shù)語(yǔ)包括用作活性物質(zhì)賦形劑的基質(zhì)，如果需要，也可作為吸附劑或者作為去除不需要物質(zhì)的吸附劑。
本發(fā)明的組合物可通過(guò)簡(jiǎn)單方法加在活性物質(zhì)上，并用其它不太復(fù)雜的優(yōu)選的方法進(jìn)行微球制作。
用來(lái)區(qū)分微球的特征在開(kāi)始時(shí)已經(jīng)提及。在任何情況下，本發(fā)明意義的微球應(yīng)該理解為精細(xì)顆粒體系，理想的是球狀顆粒，其中沒(méi)有球心部分和包料部分的區(qū)分。相反，這類(lèi)微球旨在表示基質(zhì)體系，其中任意包括的活性物質(zhì)，以分散或溶解的形式被加入。并不排除在眾多的微球中，可以觀察到眾多的相系，尤其是當(dāng)活性物質(zhì)是以固體分散的形式存在時(shí)。
本發(fā)明中微球的大小優(yōu)選1μm～1，000μm，如果需要，也可以根據(jù)本發(fā)明的組合物制備稍大或稍小的顆粒。本發(fā)明中直徑≤400μm的微球尤其適合局部用藥。
因此，根據(jù)本發(fā)明，用于化妝品或藥品制劑的微球，其特征在于它們基本上包括(a)一種或多種脂肪醇，選自分支或不分支的16～22個(gè)碳原子的烷基醇，(b)一種或多種蠟酯，(c)任選的高度分散的二氧化硅，(d)任選的一種或多種化妝品和/或藥物的活性物質(zhì)，(e)任選的常規(guī)藥物或化妝品的助劑和/或添加劑。
進(jìn)而，化妝品或藥物制劑，特征在于含有微球，該微球基本上由下列成分組成(a)一種或多種脂肪醇，選自分支或不分支的16～22個(gè)碳原子的烷基醇，(b)一種或多種蠟酯，(c)任選的高度分散的二氧化硅，(d)任選的一種或多種化妝品的和/或藥物的活性物質(zhì)，(e)任選的常規(guī)的藥物或化妝品的助劑和/或添加劑。
這類(lèi)化妝品或藥物制劑被認(rèn)為是本發(fā)明的優(yōu)選方案。
盡管本發(fā)明中局部使用微球是優(yōu)選的，但其它的劑型如胃腸外給藥或口服如以凝膠膠囊給藥也是可行的。
本發(fā)明的微球可以以簡(jiǎn)單方式用已知方法制備，所謂的噴霧干燥或噴霧固化法已成為特別優(yōu)選的制備方法，可以采用常用于這類(lèi)方法的儀器，例如，NIROATOMIZER(Soborg，Denmark)的產(chǎn)品。
因此，制備微球的方法，特征為下列組分的熔融物被機(jī)械分割，并且該分割的熔融物被固化，因而，根據(jù)本發(fā)明，該方法被認(rèn)為是有利的方法，用于制備本發(fā)明的微球。所述組分為(a)一種或多種脂肪醇，選自分支或不分支的16～22個(gè)碳原子的烷基醇，(b)一種或多種蠟酯，(c)任選的高度分散的二氧化硅，(d)任選的一種或多種溶解或分散形式的化妝品的和/或藥物的活性物質(zhì)，(e)以及任選的常規(guī)的藥物或化妝品的助劑和/或添加劑。
根據(jù)本發(fā)明，該熔融物的機(jī)械分割，優(yōu)選的是該熔融物通過(guò)一個(gè)噴嘴、一個(gè)霧化盤(pán)或一個(gè)二噴嘴(two-substancenozzle)霧化器進(jìn)行霧化得到微滴。
最終的微球通過(guò)將所得的液滴盡快冷卻直至固化而制得。
優(yōu)選的冷卻過(guò)程方式是將熔融物或熔融物分散體噴入冷卻氣體中，例如空氣或惰性氣體。微粒噴霧產(chǎn)品最好和冷卻氣流一起移出，冷卻氣流用安排在下游的排氣機(jī)保持。
細(xì)小物質(zhì)可在旋風(fēng)分離器中分離并排出。安置在噴塔頂上的進(jìn)口用來(lái)供給冷氣或熱氣，就溫度和數(shù)量方面來(lái)精確控制該氣體是可能的并有利的，而且這種控制要使得大量微球不可能附著在噴霧裝置或霧化裝置的外壁。
令人驚奇且不可能被本領(lǐng)域技術(shù)人員預(yù)知的是，本發(fā)明的化妝品和/或藥物組合物能夠代表這種微球的基本構(gòu)成，該微球不僅能以極好的方式使不穩(wěn)定物質(zhì)或具有不適氣味的物質(zhì)穩(wěn)定化，且對(duì)于摻入的活性物質(zhì)具有突出的釋放特性。
本發(fā)明也涉及使用下列組合物，使化妝品的和/或藥物的活性物質(zhì)穩(wěn)定，不至于分解。該組合物包括(a)一種或多種脂肪醇，選自分支或不分支的16～22個(gè)碳原子的烷基醇，(b)一種或多種蠟酯，(c)任選的高度分散的二氧化硅，(d)一種或多種易于分解的化妝品的和/或藥物的活性物質(zhì)，(e)任選的常規(guī)的藥物或化妝品的助劑和/或添加劑。
本發(fā)明描述了在制藥技術(shù)意義上的固/固或固/半固或液/固或液/半固或半固/半固型的區(qū)域化。
將本發(fā)明的微球加入到本發(fā)明的最終處方(如凝膠、乳劑、水分散系)中，形成一種穩(wěn)定的兩相體系，使在同一個(gè)制劑中化學(xué)不相容的物質(zhì)得以分離，因此具有特別的穩(wěn)定性。以此取得活性物質(zhì)在本發(fā)明的組合物或微球中的固定，從而減小了該物質(zhì)與其周?chē)合?比如凝膠劑、乳劑、脂凝膠劑等)潛在不希望的反應(yīng)的危險(xiǎn)。
這類(lèi)反應(yīng)，如易于酸敗(不飽和脂肪酸、夜櫻草油、Eucerit、神經(jīng)酰胺結(jié)構(gòu))的產(chǎn)物的自氧化反應(yīng)，根據(jù)本發(fā)明可以被遏制或至少基本被延緩。
易于氧化分解的物質(zhì)，通過(guò)摻入本發(fā)明的組合物，優(yōu)選本發(fā)明的微球形式，在與通常化妝品或藥物的常規(guī)貯存期相應(yīng)的一段時(shí)間內(nèi)，是完全穩(wěn)定的。
根據(jù)本發(fā)明，使用基本上由下列成分組成的微球，使化妝品的和/或藥物的活性物質(zhì)穩(wěn)定，避免分解。這些成分為(a)一種或多種脂肪醇，選自分支或不分支的含有16～22個(gè)碳原子的烷基醇，(b)一種或多種蠟酯，(c)任選的高度分散的二氧化硅，(d)一種或多種易于分解的化妝品的和/或藥物的活性物質(zhì)，(e)任選的常規(guī)的藥物或化妝品的助劑和/或添加劑。
進(jìn)而具有優(yōu)點(diǎn)且令人驚奇的是本發(fā)明用噴霧/固化法得到的蓋侖基質(zhì)是以球形物或至少大致球形物存在的，其可通過(guò)不煩瑣的方法加入到常規(guī)的化妝品或藥物主體中。
該基質(zhì)內(nèi)的彈性特性使其適合皮膚的彈性，這就是本發(fā)明的制劑有特別舒適感覺(jué)的原因。
最后，令人驚奇的是，根據(jù)本發(fā)明的組合物制成的本發(fā)明的微球，按照需要，甚至在不加乳化劑的水中的表現(xiàn)和O/W型乳劑(水包油型)油滴相似。
這意味著從根據(jù)本發(fā)明的組合物制成的本發(fā)明的微球和未加入添加劑的水，在本質(zhì)上可制得乳劑型制劑，嚴(yán)格地講，即藥物制劑體系意義上的固/液或固/半固態(tài)分散系。
將根據(jù)本發(fā)明的組合物制成的本發(fā)明的微球加入到常規(guī)的化妝品或藥物制劑，如凝膠劑、水分散體或乳劑基質(zhì)中，也是優(yōu)選的。因此，將該微球加入到現(xiàn)有技術(shù)的常規(guī)制劑中，例如，加入到親水凝膠、賦形劑體系、脂凝膠、軟膏劑、霜?jiǎng)?、單?W/O和O/W型)，復(fù)乳(W/O/W，O/W/O型等)、混合乳、水分散體系、懸劑和溶液劑中是優(yōu)選的。
將本發(fā)明的基質(zhì)加入無(wú)乳化劑的體系中，即，特別是凝膠、水分散體系或溶液劑中，也認(rèn)為是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。
本發(fā)明的細(xì)小顆粒微球可以作為中間體以固體和干燥的形式使用，而不需再加入如防腐劑類(lèi)的穩(wěn)定劑，因而，它們的應(yīng)用是不存在問(wèn)題的。
如果本發(fā)明的組合物其性質(zhì)是美容的，則特別優(yōu)選下述施用方法美容凝膠，美容乳劑，特別是O/W和W/O型，各種類(lèi)型的面部和身體護(hù)理制劑，磨砂產(chǎn)品(peelingproducts)，清洗型制劑，營(yíng)養(yǎng)型制劑，改善或修復(fù)皮膚狀態(tài)的制劑，含活性物質(zhì)的制劑，不含乳化劑的制劑，日光浴制劑，驅(qū)蟲(chóng)劑，按摩凝膠，運(yùn)動(dòng)凝膠。
這類(lèi)產(chǎn)品中任意一種化妝品基底的配方，對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)講都是已知的。
如果根據(jù)本發(fā)明的制劑是乳劑，這些乳劑中的油性成分選自常規(guī)用于化妝品和藥物的各種油類(lèi)、脂肪和蠟，如液體石蠟、石蠟、植物和動(dòng)物油，脂肪和蠟，如大麻蠟、亞麻蠟、蜂蠟等，硅油，合成蠟如鯨蠟醇十六烷酸酯、鯨蠟醇硬質(zhì)酸酯等等，單、雙和三甘油酯，脂肪酸，脂肪醇，褐煤蠟及其類(lèi)似物。
活性物質(zhì)優(yōu)選親油活性物質(zhì)，特別選自下列物質(zhì)乙酰水楊酸，阿托品，薁，氫化可的松及其衍生物，如氫化可的松-17-戊酸酯，維生素，如維生素C及其衍生物，選自維生素B和D系列的維生素，特別是維生素B1、維生素B12、維生素D3，以及維生素A和E，特別是α-維生素E乙酸酯，紅沒(méi)藥醇，不飽和脂肪酸，即必需脂肪酸(也常用維生素F表示)，特別是γ-亞麻酸，油酸，二十碳五烯酸，二十二碳六烯酸及它們的衍生物，氯霉素，咖啡因，前列腺素，百里酚，龍腦，植物和動(dòng)物器官提取物或其它產(chǎn)品，如夜櫻草油，blackcurrant種子油，魚(yú)油，魚(yú)肝油，以及神經(jīng)酰胺和神經(jīng)酰胺樣化合物及其類(lèi)似物。
從潤(rùn)滑物質(zhì)如Eucerit和Neocerit選出活性物質(zhì)也是特別優(yōu)選的。
當(dāng)然，上述列舉物質(zhì)并未窮盡本發(fā)明的潛力，相反，本領(lǐng)域的技術(shù)人員使用其它活性物質(zhì)，并未離開(kāi)本發(fā)明的范圍，也不構(gòu)成任何創(chuàng)造性貢獻(xiàn)。
本發(fā)明的組合物，特別是本發(fā)明的微球中，活性物質(zhì)的含量占重量的約至60%，這也是本發(fā)明中可能并優(yōu)選的。
本發(fā)明的組合物，特別是本發(fā)明的微球中，活性物質(zhì)占重量的0.1%至50%是特別優(yōu)選的。
進(jìn)而，在根據(jù)本發(fā)明的化妝品或藥物組合物中，本發(fā)明微囊的含量，占整個(gè)制劑重量的0.1%～60%是優(yōu)選的，1%～40%則最好。
作為附加劑和助劑，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員熟知的物質(zhì)來(lái)自這些物類(lèi)的是可行的，并被優(yōu)先使用。
優(yōu)選的助劑和附加劑是，增稠劑、填充劑、香料、著色劑、活性物質(zhì)包括維生素或蛋白質(zhì)、類(lèi)脂成分，尤其是與皮膚相關(guān)的類(lèi)脂或構(gòu)成皮膚類(lèi)脂的類(lèi)脂、分離劑、藥用活性物質(zhì)、輕質(zhì)穩(wěn)定劑、穩(wěn)定劑如紫外光穩(wěn)定劑、驅(qū)蟲(chóng)劑、乙醇、水、鹽、分解蛋白或溶解蛋白活性物質(zhì)等。
根據(jù)需要，乳劑可以用作本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。
根據(jù)本發(fā)明不加防腐劑和抗氧劑也是可能且優(yōu)選的。如果合適，可以用這些物質(zhì)作為助劑或附加劑，但不是優(yōu)選的。
進(jìn)而，通過(guò)常用于乳劑技術(shù)中的混合體系，將本發(fā)明的組合物加入到最終配方中是優(yōu)選的。
本發(fā)明允許將親脂性的助劑和活性物質(zhì)保留在蓋侖制劑中，特別是當(dāng)基質(zhì)是以本發(fā)明的微球形式存在時(shí)，保留在所述制劑中，而不用乳化劑，例如，當(dāng)圍繞微球的體系是凝膠或溶液時(shí)。在這些體系中可以避免這類(lèi)物質(zhì)的皮膚炎癥或過(guò)敏性質(zhì)。水分散體系即固/液型體系，被認(rèn)為是本發(fā)明不加乳化劑的制劑的優(yōu)選實(shí)施方案。
該制劑中的顆粒分布狀態(tài)允許活性物質(zhì)的活性表面積減少，區(qū)域化大大降低了活性物質(zhì)的反應(yīng)性。
即使是具有嚴(yán)重氣味問(wèn)題的活性物質(zhì)，根據(jù)本發(fā)明，可以在高濃度下進(jìn)行處理，而在制劑中沒(méi)有怪味需要忍受。
最終的化妝品和藥物制劑，其高度有利的作用也是顯著的。不僅其摻入的活性物質(zhì)以及制劑本身是高度穩(wěn)定的，而且特別是在局部用藥時(shí)可以發(fā)現(xiàn)其具有高的活性物質(zhì)控釋或靶向釋放能力。
例如，關(guān)于釋出率和活性物質(zhì)完全釋出的釋出特性，含有本發(fā)明的含有活性物質(zhì)的微球的化妝品或藥物制劑，與那些不用周?chē)|(zhì)且含有相同活性物質(zhì)的化妝品或藥物制劑相比，沒(méi)有很大的不同。這一點(diǎn)在預(yù)制豬皮膚上體外滲透實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)。在根據(jù)本發(fā)明的制劑中，活性物質(zhì)，特別是咖啡因和α-生育酚乙酸酯，不會(huì)從基質(zhì)或微球中擴(kuò)散至周?chē)橘|(zhì)中。
因此可以預(yù)料，從基質(zhì)系統(tǒng)釋出所給活性物質(zhì)較慢或不完全。
進(jìn)而，借助于RanzimatTest(由Metrohm)的測(cè)試，測(cè)定本發(fā)明制劑的穩(wěn)定作用，特別是本發(fā)明微球的穩(wěn)定性溫度激發(fā)(temp-eraturestress)后，例如，易于氧化的夜櫻草油在一相對(duì)較長(zhǎng)的潛伏時(shí)間后才被破壞，這段時(shí)間比在現(xiàn)有技術(shù)的常規(guī)配方中的長(zhǎng)，甚至比夜櫻草油在微囊中或被抗氧劑保護(hù)的配方中長(zhǎng)。這同樣適用于神經(jīng)酰胺和神經(jīng)酰胺類(lèi)物質(zhì)。
下述實(shí)施例旨在解釋本發(fā)明的性質(zhì)，并不把本發(fā)明限制在這些實(shí)施例范圍。本領(lǐng)域的技術(shù)人員基于他本人的專(zhuān)業(yè)知識(shí)，能夠作出比較大的改進(jìn)，但是這些改進(jìn)并不超出本發(fā)明的范圍。配方或?qū)嵤├械牧恳灾亓康陌俜直缺硎?，除非特別指出。
配方Ⅰ%重量活性物質(zhì)Ⅰ(夜櫻草油)25.00活性物質(zhì)Ⅱ(Eucerit)2.50活性物質(zhì)Ⅲ(神經(jīng)酰胺HO3，來(lái)自Rahn/Sederma)3.00山萮醇52.00鯨蠟醇十六酸酯8.50抗血壞酸棕櫚酸酯適量高度分散的二氧化硅7.50上述配方在約40℃～50℃加熱，取分散熔融物，劇烈攪拌使該熔融物均勻，并將其從控溫容器中直接轉(zhuǎn)移入霧化儀(NIRO-ATOMI-ZER，用于NIROP7)。
儀器參數(shù)
霧化單元盤(pán)D，14，000rpm供給空氣溫度9℃排出空氣溫度12℃空氣流量400m3/h產(chǎn)物流量15.5kg/h，Watson-Marlow泵502S，泵容量25%所得微球大小范圍約10～450μm，產(chǎn)率＞90%。
配方Ⅱ%重量夜櫻草油25.00山萮醇66.00鯨蠟醇十六酸酯7.50棓酸丙酯0.02高度分散的二氧化硅1.98上述配方在約40℃～50℃加熱，取澄明熔融物。劇烈攪拌使該熔融物均勻并將其從控溫容器中直接轉(zhuǎn)移入霧化儀(NIRO-ATOMIZER，用于NIROP7)。
儀器參數(shù)霧化單元盤(pán)D，14，000rpm供給空氣溫度12℃排出空氣溫度21℃空氣流量400m3/h產(chǎn)物流量15.5kg/h，Watson-Marlow泵502S，泵容量25%所得微囊大小約10～450μm，產(chǎn)率＞90%。
配方Ⅲ%重量α-生育酚乙酸酯30.00
山萮醇65.00鯨蠟醇十六烷酸酯3.50抗血壞酸棕櫚酸酯0.50高度分散的二氧化硅1.00上述配方在約40℃～50℃加熱，取澄明熔融物，劇烈攪拌使該熔融物均勻，并將其從控溫容器中直接轉(zhuǎn)移入霧化儀(NIRO-ATOMIZER，用于NIROP7)。
儀器參數(shù)霧化單元盤(pán)D，14，000rpm供給空氣溫度11℃排出空氣溫度18℃空氣流量400m3/h產(chǎn)物流量15.5kg/h，Watson-Marlow泵502S，泵容量25%所得微球大小約10～450μm，產(chǎn)率＞95%。
配方Ⅳ%重量神經(jīng)酰胺HO33.50Eucerit2.50夜櫻草油25.00山萮醇63.50鯨蠟醇十六烷酸酯4.50抗血壞酸棕櫚酸酯0.50高度分散的二氧化硅0.50將上述配方在約40℃～50℃加熱，取澄清熔融物。劇烈攪拌使該熔融物使其均勻并將其從控溫容器中直接轉(zhuǎn)移入霧化儀(NIRO-ATOMIZER，用于NIROP7)。
儀器參數(shù)霧化單元盤(pán)D，14，000rpm供給空氣溫度9℃排出空氣溫度12℃空氣流量400m3/h產(chǎn)物流量15.5kg/h，Watson-Marlow泵502S，泵容量25%所得微球大小約10～450μm，產(chǎn)率＞90%。
配方Ⅴ%重量咖啡因1.50鯨蠟基十八烷醇21.00鯨蠟醇十六烷酸酯76.50高度分散的二氧化硅1.50上述配方在約40℃～50℃加熱，取分散熔融物，劇烈攪拌該熔融物使其均勻并將其從控溫容器中直接轉(zhuǎn)移入霧化儀(NIRO-ATOMI-ZER，用于NIROP7)。
儀器參數(shù)霧化單元盤(pán)D，14，000rpm供給空氣溫度9℃排出空氣溫度12℃空氣流量400m3/h產(chǎn)物流量15.5kg/h，Watson-Marlow泵502S，泵容量25%所得微球大小約10～450μm，產(chǎn)率＞90%。
在下述實(shí)施例中，這些微球是根據(jù)配方Ⅰ-Ⅴ制備的
實(shí)施例1水制劑(面部營(yíng)養(yǎng))%重量PEG-40-氫化蓖麻油0.811丙二醇2.534聚乙二醇(8)(PEG-8)1.521乙二胺四乙酸三鈉0.253PolymerJR1250.025配方Ⅰ0.750全去離子水加至100.000實(shí)施例2含水組合物%重量多脂肪酸酯(CetiolHE)16.000十四烷基聚氧丙烯(3)醚1.000(WitconolAPM)丙二醇3.000甘油40.000配方Ⅱ0.500全去離子水至100.000實(shí)施例3水凝膠(聚丙烯酯凝膠)%重量丙烯酸聚合物(CarbopolP81)1.000三羥甲基氨基甲烷(Tris)1.000甘油2.000丙二醇2.000
配方Ⅲ12.500全去離子水加至100.000實(shí)施例4高含水乳劑(極溫和型)%重量Ceteareth(CremophorA25)0.100十六/十八醇(LanetteO)0.400白凡士林，DAB912.500礦物油，DAB911.000十六/十八烷基聚氧乙烯(6)醚和6.000硬脂醇的混合物(CremophorA6)配方Ⅳ11.000全去離子水加至100.000實(shí)施例5高含水型乳劑%重量Ceteareth-25(CremophorA25)1.500十六/十八醇(LanetteO)8.500配方Ⅴ8.000全去離子水加至100.000實(shí)施例6高含水型乳劑%重量Ceteareth-25(CremophorA25)2.000十六/十八醇(LanetteO)8.000白凡士林，DAB910.000礦物油，DAB910.000
配方Ⅰ10.000全去離子水加至100.000實(shí)施例7O/W水包油型乳劑%重量PEG-100-硬脂酸酯(Arlacel165)5.000十六/十八醇(LanetteO)3.000礦物油，DAB925.000Paraben混合物根據(jù)需要配方Ⅲ7.300全去離子水加至100.000實(shí)施例8O/W水包油型乳劑%重量Polysorbate-60(Tween60)3.000脫水山梨酸硬脂酸酯(Arlacel60)2.000十六/十八醇(LanetteO)3.000礦物油，DAB925.000Paraben混合物根據(jù)需要配方Ⅳ0.035全去離子水加至100.000實(shí)施例9離子型O/W乳劑%重量硬脂酸5.000十六/十八醇(LanetteO)3.000礦物油，DAB925.000
Paraben混合物根據(jù)需要三乙醇胺1.000配方Ⅳ17.000全去離子水加至100.000實(shí)施例10可濾除紫外光的水分散凝膠%重量配方Ⅲ7.5002-苯基苯并咪唑-5-磺酸0.800(“Eusolex232”，Merck)Allantoin2.000液體山梨醇(“KarionF”，Merck)2.000“Carbopol934”，B.F.Goodrich1.500三羥甲基氨基甲烷2.700丙二醇1.000乙醇10.000香料、改進(jìn)劑、附加劑適量抗氧劑、穩(wěn)定劑水加至100.000實(shí)施例11可濾除紫外光的日霜(O/W乳劑)%重量配方Ⅲ2.500PEG-5硬脂酸甘油酯2.000硅油1.500
Eucerit0.500異丙醇棕櫚酸酯2.000C12-C15烷基苯甲酸酯 2.000辛基十二烷醇1.000丁二醇2.000鯨蠟醇3.000辛基甲氧基月桂酸酯0.500TiO20.200全去離子水加至100.000本制劑用檸檬酸緩沖液調(diào)至pH5實(shí)施例12輕質(zhì)晚霜(O/W乳劑)%重量配方Ⅱ7.000氫化椰子脂酸甘油酯5.000辛基十二烷醇4.000Eucerit0.500硅油1.000C12-C15烷基苯甲酸酯 4.000PEG-5硬脂酸甘油酯1.500PEG-5硬脂酸十八烷酸酯1.500Squalane0.500鯨蠟醇2.000Carbopol9340.200牛油樹(shù)脂2.000
紅沒(méi)藥醇0.800Allantoin0.200透明質(zhì)酸鈉0.100Panthenol1.000全去離子水加至100.000本制劑用檸檬酸緩沖液調(diào)pH至5。
實(shí)施例13%重量配方Ⅳ6.500辛酸/辛酸甘油三酯2.500液體石蠟DAB93.500Simethicone0.200異丙基棕櫚酸酯1.500甘油3.000丁二醇1.500聚乙烯酸1502.000丙烯酯/C10-C30烷基丙烯酯共聚物 0.400硅酸鎂/鋁0.400聚乙烯吡咯烷酮0.500ZnSO40.400NaOH0.400乙醇1.000全去離子水加至100.000本制劑用檸檬酸緩沖液調(diào)pH至5。
權(quán)利要求
1.含有下列組分的組合物(a)一種或多種脂肪醇，選自分支或不分支的16～22個(gè)碳原子的烷基醇，(b)一種或多種蠟酯，(c)任選的高度分散的二氧化硅，(d)任選的一種或多種化妝品和/或藥物活性物質(zhì)，(e)及任選的常規(guī)的藥物或化妝品的助劑和/或添加劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于該組合物包括(a)一種或多種脂肪醇，選自分支或不分支的含有16～22個(gè)碳原子的烷基醇，該脂肪醇占重量的5～90%，(b)一種或多種蠟酯占重量的1～90%，(c)高度分散的二氧化硅占重量的0～20%，(d)任選的一種或多種化妝品的和/或藥物的活性物質(zhì)，(e)如果需要，加入常規(guī)的藥物或化妝品的助劑和/或添加劑(適量)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于該組合物包括(a)一種或多種脂肪醇，選自分支或不分支的含有16～22個(gè)碳原子的烷基醇，該脂肪醇占重量的40～80%，(b)一種或多種蠟酯占重量的2～50%，(c)高度分散的二氧化硅占重量的0.5～5%，(d)任選的一種或多種化妝品的和/或藥物的活性物質(zhì)，(e)常規(guī)的藥物或化妝品的助劑和/或添加劑(適量)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于該脂肪醇選自鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟/硬脂醇及山萮醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于該蠟酯選自大分子量的脂肪醇的酯，優(yōu)選那些其中碳原子數(shù)大于約22個(gè)的脂肪醇的酯，和其中碳原子數(shù)大于14的較大分子量的脂肪酸的酯。
6.用于化妝品或藥物制劑的微囊，其特征在于該微囊基本上由下列組分組成(a)一種或多種脂肪醇，選自分支或不分支具有16～22個(gè)碳原子的烷基醇，(b)一種或多種蠟酯，(c)任選的高度分散的二氧化硅，(d)任選的一種或多種化妝品的和/或藥物的活性物質(zhì)，(e)任選的常規(guī)的藥物或化妝品的助劑和/或添加劑。
7.化妝品或藥物制劑，其特征在于該制劑含有微囊，該微囊由下列組分組成(a)一種或多種脂肪醇，選自分支或不分支含16～22個(gè)碳原子的烷基醇，(b)一種或多種蠟酯，(c)任選的高度分散的二氧化硅，(d)任選的一種或多種化妝品的和/或藥物的活性物質(zhì)，(e)任選的常規(guī)的藥物或化妝品的助劑和/或添加劑。
8.制備權(quán)利要求6的微囊的方法，其特征在于熔融物先進(jìn)行機(jī)械分割然后將分割的熔融物固化，該熔融物包括(a)一種或多種脂肪醇，選自分支或不分支含16～22個(gè)碳原子的烷基醇，(b)一種或多種蠟酯，(c)任選的高度分散的二氧化硅，(d)任選的一種或多種以溶解或分散形式的化妝品的和/或藥物的活性物質(zhì)，(e)任選的常規(guī)的藥物或化妝品的助劑和/或添加劑。
9.應(yīng)用組合物使化妝品的和/或藥物的活性物質(zhì)穩(wěn)定化，防止分解，該組合物包括(a)一種或多種脂肪醇，選自分支或不分支含有16～22個(gè)碳原子的烷基醇，(b)一種或多種蠟酯，(c)任選的高度分散的二氧化硅，(d)任選的一種或多種易于分解的化妝品的和/或藥物的活性物質(zhì)，(e)任選的常規(guī)的藥物或化妝品的助劑和/或添加劑。
10.應(yīng)用微囊使化妝品和/或藥物活性物質(zhì)穩(wěn)定化、防止其降解，該微囊基本上由下列組分組成(a)一種或多種脂肪醇，選自分支或不分支含有16～22個(gè)碳原子的烷基醇，(b)一種或多種蠟酯，(c)任選的高度分散的二氧化硅，(d)一種或多種易于分解的化妝品的和/或藥物的活性物質(zhì)，(e)任選的常規(guī)的藥物或化妝品的助劑和/或添加劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含下列組分的組合物(a)一種或多種脂肪醇，選自分支或不分支的16～22個(gè)碳原子的烷基醇，(b)一種或多種蠟酯，(c)任選的高度分散的二氧化硅，(d)任選的一種或多種化妝品和/或藥物活性物質(zhì)，(e)任選的常規(guī)的藥物或化妝品的助劑和/或添加劑。
文檔編號(hào)A61K8/00GK1095953SQ9410290
公開(kāi)日1994年12月7日 申請(qǐng)日期1994年3月16日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月16日
發(fā)明者弗里德里克·海因策, 馬丁那·克拉森 申請(qǐng)人:貝耶爾德夫公司