專利名稱：一種乙酰谷酰胺注射液的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種腦功能改善藥物乙酰谷酰胺注射液的制備方法，具體地說，涉及一種以乙酰谷酰胺為主成份的小容量注射劑，乙酰谷酰胺與磷酸鹽緩沖液共同配制，經(jīng)超聲、冷藏、超濾等技術(shù)處理，得到乙酰谷酰胺超濾液，在避光條件下再與乙二胺四醋酸二鈉溶液混合后，灌裝，最后經(jīng)過滅菌、燈檢、包裝制成小容量注射劑，屬于化學(xué)藥品制劑領(lǐng)域。該產(chǎn)品可以靜脈滴注經(jīng)臨床試驗(yàn)證明可以靜脈滴注，乙酰谷酰胺通過血腦-脊液屏障后分解為谷氨酸γ-氨基丁酸(GABA)，參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信息傳遞，參與蛋白質(zhì)和糖類代謝，對細(xì)胞修復(fù)有重要作用，可改善神經(jīng)細(xì)胞代謝，維持神經(jīng)應(yīng)激能力及降低血氨的作用，改善腦功能。主要用于肝昏迷、偏癱、神經(jīng)外科手術(shù)等引起的昏迷、癱瘓及智力減退、記憶力障礙等。
背景技術(shù)：
乙酰谷酰胺又名醋谷胺，亦稱為腦素，是谷氨酰胺的乙?；衔铮瑸槟X功能、神經(jīng)功能改善藥物，具有改善神經(jīng)細(xì)胞代謝、維持神經(jīng)應(yīng)激機(jī)能及降低血氨的作用。通過血腦屏障，直接作用于大腦皮質(zhì)，具有激活、保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的作用，改善腦的功能。促進(jìn)大腦對氧和葡萄糖的利用，加強(qiáng)大腦能量代謝的運(yùn)轉(zhuǎn)，加快大腦功能恢復(fù)。在體內(nèi)分布廣泛，能透過血腦屏障，以腦、肝、腎濃度較高，在腎小管細(xì)胞內(nèi)經(jīng)谷氨酸分解，分解出氨而變成醋谷胺酸，氨從腎小管分泌排出，醋谷胺酸被吸收，參與體內(nèi)代謝，目前，國內(nèi)市場上的乙酰谷酰胺注射液有多家企業(yè)生產(chǎn)，均采用傳統(tǒng)工藝配制而成，其存在的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性差，藥液刺激性強(qiáng)，澄明度不合格率高，pH值下降，含量下降，療效不穩(wěn)定等問題始終無法解決。我公司乙酰谷酰胺注射液工藝的突破從根本上解決了上述問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種乙酰谷酰胺注射液的制備方法。
本發(fā)明所述的制備方法包括如下步驟先將乙酰谷酰胺與磷酸鹽緩沖液共同配制，經(jīng)超聲、冷藏、超濾等技術(shù)處理，得到乙酰谷酰胺超濾液，在避光條件下再與乙二胺四醋酸二鈉溶液混合后，灌裝，最后經(jīng)過滅菌、燈檢、包裝制成小容量注射劑。
本發(fā)明所述的制備方法具體過程如下
A)取配制量70～90％80～90℃新鮮注射用水，加入處方中的磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉，攪拌溶解，降溫至10～25℃，調(diào)pH5.0～6.0，避光，加入處方中的乙酰谷酰胺，超聲處理10～30分鐘，0～10℃冷藏12～48小時，用截留分子量1萬～3萬的超濾膜超濾，得超濾液。
B)取配制量5～15％80～90℃的新鮮注射用水，加入處方中的乙二胺四醋酸二鈉，攪拌溶解，加入0.05～0.5％的活性炭，加熱煮沸15～30分鐘，降溫至30～60℃后，用0.45μm濾膜脫炭過濾，得超濾液。
C)將上述兩種藥液在避光條件下混合，超聲處理10～30分鐘后定容，調(diào)pH值5.0～6.5，中間產(chǎn)品檢驗(yàn)合格后，將藥液經(jīng)0.22μm濾膜除菌過濾，避光、冷藏、滅菌、燈檢、包裝，即得乙酰谷酰胺注射液成品。
更為優(yōu)選的制備方法包括如下步驟A)取配制量90％80℃新鮮注射用水，加入處方中的磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉，攪拌溶解，降溫至20℃，調(diào)pH5.5，避光，加入處方中的乙酰谷酰胺，超聲處理15分鐘，4℃冷藏24小時，用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液。
B)取配制量10％80℃的新鮮注射用水，加入處方中的乙二胺四醋酸二鈉，攪拌溶解，加入0.1％的活性炭，加熱煮沸20分鐘，降溫至50℃后，用0.45μm濾膜脫炭過濾，得超濾液。
C)將上述兩種藥液在避光條件下混合，超聲處理10分鐘后定容，調(diào)pH值5.5，中間產(chǎn)品檢驗(yàn)合格后，將藥液經(jīng)0.22μm濾膜除菌過濾，避光、冷藏、滅菌、燈檢、包裝，即得乙酰谷酰胺注射液成品。
上述制備方法中，采用截流分子量為1萬的超濾膜超濾，是所配制藥液中無效成份的控制步驟，所用超濾膜為市售產(chǎn)品。其生產(chǎn)商應(yīng)為行業(yè)認(rèn)可的生產(chǎn)單位。
上述制備方法中，避光條件是藥液配制、灌裝過程的關(guān)鍵步驟。
上述制備方法中，終端除菌過濾所使用的濾膜孔徑為0.22μm。為使產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，濾膜應(yīng)盡可能由固定生產(chǎn)商供應(yīng)。
上述制備方法中，為使產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，所用pH值調(diào)節(jié)劑為30％氫氧化鈉溶液，pH值嚴(yán)格控制在5.5～6.5。
本發(fā)明所述之乙酰谷酰胺注射液臨床應(yīng)用時靜脈滴注，用5％或10％葡萄糖溶液250ml稀釋后緩慢滴注。
本發(fā)明所述之乙酰谷酰胺注射液是腦功能、神經(jīng)功能改善藥物，具有改善神經(jīng)細(xì)胞代謝、維持神經(jīng)應(yīng)激機(jī)能及降低血氨的作用。通過血腦屏障，直接作用于大腦皮質(zhì)，具有激活、保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的作用，改善腦的功能。促進(jìn)大腦對氧和葡萄糖的利用，加強(qiáng)大腦能量代謝的運(yùn)轉(zhuǎn)，加快大腦功能恢復(fù)。主要用于肝昏迷、偏癱、神經(jīng)外科手術(shù)等引起的昏迷、癱瘓及智力減退、記憶力障礙等。
本發(fā)明過程中乙酰谷酰胺與磷酸鹽緩沖液共同配制并經(jīng)冷藏、超聲、超濾技術(shù)處理，同時嚴(yán)格控制pH值、溫度、濃度、離子強(qiáng)度等工藝參數(shù)，確保了無效成份被完全去除，有效避免了乙酰谷酰胺的水解，減少了制劑中的有關(guān)物質(zhì)，使制成的制劑穩(wěn)定性好、刺激性小、澄明度改善、臨床療效確切。
具體實(shí)施例方式
下面用實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但所述實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。
實(shí)施例1A)取配制量70％80℃新鮮注射用水，加入處方中的磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉，攪拌溶解，降溫至15℃，調(diào)pH6.0，避光，加入處方中的乙酰谷酰胺，超聲處理15分鐘，4℃冷藏24小時，用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液。
B)取配制量15％80℃的新鮮注射用水，加入處方中的乙二胺四醋酸二鈉，攪拌溶解，加入0.1％的活性炭，加熱煮沸25分鐘，降溫至40℃后，用0.45μm濾膜脫炭過濾，得超濾液。
C)將上述兩種藥液在避光條件下混合，超聲處理15分鐘后定容，調(diào)pH值5.8，中間產(chǎn)品檢驗(yàn)合格后，將藥液經(jīng)0.22μm濾膜除菌過濾，避光、冷藏、滅菌、燈檢、包裝，即得乙酰谷酰胺注射液成品。
實(shí)施例2A)取配制量80％90℃新鮮注射用水，加入處方中的磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉，攪拌溶解，降溫至25℃，調(diào)pH5.7，避光，加入處方中的乙酰谷酰胺，超聲處理30分鐘，6℃冷藏12小時，用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液。
B)取配制量15％80℃的新鮮注射用水，加入處方中的乙二胺四醋酸二鈉，攪拌溶解，加入0.2％的活性炭，加熱煮沸15分鐘，降溫至50℃后，用0.45μm濾膜脫炭過濾，得超濾液。
C)將上述兩種藥液在避光條件下混合，超聲處理10分鐘后定容，調(diào)pH值6.2，中間產(chǎn)品檢驗(yàn)合格后，將藥液經(jīng)0.22μm濾膜除菌過濾，避光、冷藏、滅菌、燈檢、包裝，即得乙酰谷酰胺注射液成品。
實(shí)施例3A)取配制量75％85℃新鮮注射用水，加入處方中的磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉，攪拌溶解，降溫至20℃，調(diào)pH5.0，避光，加入處方中的乙酰谷酰胺，超聲處理25分鐘，6℃冷藏12小時，用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液。
B)取配制量5％85℃的新鮮注射用水，加入處方中的乙二胺四醋酸二鈉，攪拌溶解，加入0.4％的活性炭，加熱煮沸30分鐘，降溫至60℃后，用0.45μm濾膜脫炭過濾，得超濾液。
C)將上述兩種藥液在避光條件下混合，超聲處理25分鐘后定容，調(diào)pH值5.7，中間產(chǎn)品檢驗(yàn)合格后，將藥液經(jīng)0.22μm濾膜除菌過濾，避光、冷藏、滅菌、燈檢、包裝，即得乙酰谷酰胺注射液成品。
實(shí)施例4A)取配制量90％85℃新鮮注射用水，加入處方中的磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉，攪拌溶解，降溫至15℃，調(diào)pH5.4，避光，加入處方中的乙酰谷酰胺，超聲處理10分鐘，8℃冷藏48小時，用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液。
B)取配制量10％85℃的新鮮注射用水，加入處方中的乙二胺四醋酸二鈉，攪拌溶解，加入0.05％的活性炭，加熱煮沸25分鐘，降溫至30℃后，用0.45μm濾膜脫炭過濾，得超濾液。
C)將上述兩種藥液在避光條件下混合，超聲處理30分鐘后定容，調(diào)pH值6.1，中間產(chǎn)品檢驗(yàn)合格后，將藥液經(jīng)0.22μm濾膜除菌過濾，避光、冷藏、滅菌、燈檢、包裝，即得乙酰谷酰胺注射液成品。
實(shí)施例5A)取配制量85％80℃新鮮注射用水，加入處方中的磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉，攪拌溶解，降溫至20℃，調(diào)pH5.8，避光，加入處方中的乙酰谷酰胺，超聲處理20分鐘，5℃冷藏36小時，用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液。
B)取配制量15％80℃的新鮮注射用水，加入處方中的乙二胺四醋酸二鈉，攪拌溶解，加入0.5％的活性炭，加熱煮沸20分鐘，降溫至50℃后，用0.45μm濾膜脫炭過濾，得超濾液。
C)將上述兩種藥液在避光條件下混合，超聲處理20分鐘后定容，調(diào)pH值5.9，中間產(chǎn)品檢驗(yàn)合格后，將藥液經(jīng)0.22μm濾膜除菌過濾，避光、冷藏、滅菌、燈檢、包裝，即得乙酰谷酰胺注射液成品。
實(shí)驗(yàn)例1本實(shí)驗(yàn)例為本發(fā)明所制備的乙酰谷酰胺注射液的性狀、pH值及注射劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定項(xiàng)目的檢測。
性狀本品為無色澄明液體，符合規(guī)定。
PH值取本品，依法測定(中國藥典2000年版二部附錄VIH)，pH值為4.5～7.0，符合規(guī)定。
其他符合注射劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(中國藥典2000年版二部附錄IB)。
實(shí)驗(yàn)例2本實(shí)驗(yàn)例為本發(fā)明所制備的乙酰谷酰胺注射液的定性測定。
鑒別取本品約5ml，加鹽酸溶液(1→2)2ml，加熱煮沸約30分鐘，并不斷補(bǔ)充水分，冷卻后調(diào)節(jié)pH為5～6，去本品2ml，加茚三酮約2mg，放置或加熱，溶液顯藍(lán)紫色，符合規(guī)定以上實(shí)驗(yàn)說明本發(fā)明所制備的乙酰谷酰胺注射液中含有確定的組分。
實(shí)驗(yàn)例3本實(shí)驗(yàn)例為本發(fā)明所制備的乙酰谷酰胺注射液的含量測定。
含量測定精密量取本品適量(約相當(dāng)于乙酰谷酰胺0.25g)置蒸餾瓶中，加入200ml水與20％氫氧化鈉溶液75ml，加熱蒸餾，餾出液導(dǎo)入含有甲基紅-溴甲酚綠混合指示液數(shù)滴的4％硼酸溶液40ml中，先緩緩煮沸20分鐘，隨即增大火力，氨餾凈，停止蒸餾，用硫酸滴定(0.5mol/L)滴定，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml硫酸滴定液(0.5mol/L)相當(dāng)于18.82mg的C7H12N2O4。
標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定含乙酰谷酰胺(C7H12N2O4)應(yīng)為標(biāo)示量的90％～110％。
通過三批的含量測定，結(jié)果見下表

實(shí)驗(yàn)例4本實(shí)驗(yàn)例為本發(fā)明所制備的乙酰谷酰胺注射液的安全性檢查。
無菌取本品，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄XIH)，符合規(guī)定。
熱原按中國藥典2000年版二部附錄XID檢查，符合規(guī)定。
長期毒性測定連續(xù)給藥三個月觀察血尿檢查、病理檢查均未見異常。
通過以上實(shí)驗(yàn)說明本發(fā)明所制備的乙酰谷酰胺注射液的安全性符合注射劑要求，無任何毒性作用，應(yīng)用人體安全。
比較例1本比較例說明本發(fā)明所制備的乙酰谷酰胺注射液的澄明度優(yōu)于用常規(guī)制備方法生產(chǎn)的。
澄明度判斷標(biāo)準(zhǔn)
(1)未發(fā)現(xiàn)有異物或僅帶微量白點(diǎn)者，作合格論。
(2)每瓶含短于0.5cm的毛和0.1～0.2mm的白點(diǎn)、白塊或色點(diǎn)總數(shù)未超過5個者，作合格論。
(3)不合格率未超過5％，該批產(chǎn)品作合格論。有關(guān)概念白塊系指用規(guī)定的檢查方法，能看到有明顯的平面或棱角的白色物質(zhì)。
白點(diǎn)不能辨清平面或棱角的按白點(diǎn)計。
微量白點(diǎn)在規(guī)定的時間內(nèi)僅見到3個或3個以下白點(diǎn)者。
異物包括玻璃屑、纖維、色點(diǎn)、色塊及其它外來異物。
檢查方法分別取采用本發(fā)明所制備的乙酰谷酰胺注射液和采用常規(guī)工藝制備的產(chǎn)品各200支，按《澄明度檢查細(xì)則和判斷標(biāo)準(zhǔn)》和以上標(biāo)準(zhǔn)檢查，結(jié)果見下表。

通過以上實(shí)驗(yàn)說明本發(fā)明所制備的乙酰谷酰胺注射液的澄明度明顯優(yōu)于用常規(guī)制備方法生產(chǎn)的。
比較例2本比較例說明本發(fā)明所制備的乙酰谷酰胺注射液在臨床應(yīng)用時刺激性較小。

比較例3
本比較例說明采用本發(fā)明所制備的多種微量元素注射液與采用常規(guī)制備方法生產(chǎn)的多種微量元素注射液通過六個月加速實(shí)驗(yàn)的穩(wěn)定性比較，結(jié)果見下表。
標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定含量含乙酰谷酰胺(C7H12N2O4)應(yīng)為標(biāo)示量的90％～110％。
pH值應(yīng)為4.5～7.0澄明度合格率應(yīng)不低于95％顏 色無色澄明液體 通過以上實(shí)驗(yàn)可以看出，發(fā)明組在經(jīng)過加速實(shí)驗(yàn)六個月后，其含量、pH值、澄明度、顏色并未發(fā)生明顯變化，而常規(guī)組的含量、pH值均有明顯降低，澄明度、顏色均不符合規(guī)定，表明本發(fā)明所制備的乙酰谷酰胺注射液明顯優(yōu)于采用常規(guī)制備方法生產(chǎn)的。
權(quán)利要求
1.一種乙酰谷酰胺注射液的制備方法，所述的制備方法具體過程如下A)取新鮮注射用水，加入處方中的磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉，攪拌溶解，降溫，調(diào)pH，避光，加入處方中的乙酰谷酰胺超聲處理后，遮光、冷藏，超濾，得超濾液；B)取新鮮注射用水，加入處方中的乙二胺四醋酸二鈉，攪拌溶解，加入活性炭，加熱煮沸，降溫后脫炭過濾，得濾液；C)將上述兩種藥液在避光條件下混合，超聲處理，定容，調(diào)pH值，中間產(chǎn)品檢驗(yàn)合格后，將藥液經(jīng)終端過濾，避光、冷藏、滅菌、燈檢、包裝，即得乙酰谷酰胺注射液成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求書1所述的制備方法，其特征在于包括如下步驟A)取配制量70～90％80～90℃新鮮注射用水，加入處方中的磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉，攪拌溶解，降溫至10～25℃，調(diào)pH5.0～6.0，避光，加入處方中的乙酰谷酰胺，超聲處理10～30分鐘，0～10℃冷藏12～48小時，用截留分子量1萬～3萬的超濾膜超濾，得超濾液；B)取配制量5～15％80～90℃的新鮮注射用水，加入處方中的乙二胺四醋酸二鈉，攪拌溶解，加入0.05～0.5％的活性炭，加熱煮沸15～30分鐘，降溫至30～60℃后，用0.45μm濾膜脫炭過濾，得超濾液；C)將上述兩種藥液在避光條件下混合，超聲處理10～30分鐘后定容，調(diào)pH值5.0～6.5，中間產(chǎn)品檢驗(yàn)合格后，將藥液經(jīng)0.22μm濾膜除菌過濾，避光、冷藏、滅菌、燈檢、包裝，即得乙酰谷酰胺注射液成品。
3.根據(jù)權(quán)利要求書1所述的制備方法，其特征在于包括如下步驟A)取配制量90％80℃新鮮注射用水，加入處方中的磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉，攪拌溶解，降溫至20℃，調(diào)pH5.5，避光，加入處方中的乙酰谷酰胺，超聲處理15分鐘，4℃冷藏24小時，用截留分子量1萬的超濾膜超濾，得超濾液；B)取配制量10％80℃的新鮮注射用水，加入處方中的乙二胺四醋酸二鈉，攪拌溶解，加入0.1％的活性炭，加熱煮沸20分鐘，降溫至50℃后，用0.45μm濾膜脫炭過濾，得超濾液。；C)將上述兩種藥液在避光條件下混合，超聲處理10分鐘后定容，調(diào)pH值5.5，中間產(chǎn)品檢驗(yàn)合格后，將藥液經(jīng)0.22μm濾膜除菌過濾，避光、冷藏、滅菌、燈檢、包裝，即得乙酰谷酰胺注射液成品。
4.根據(jù)權(quán)利要求書1、2、或3A)中注射用水量為配制量的70～90％，配制產(chǎn)品時其溫度控制在10～25℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求書1、2、或3所述的B)中活性炭的量為0.05～0.5％，煮沸時間為15～30分鐘，脫炭溫度為30～60℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求書1、2或3所述的制備方法，其特征在于配制產(chǎn)品時pH控制在5.5～6.5。所用pH值調(diào)節(jié)劑為30％氫氧化鈉溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求書1、2或3所述的制備方法，其特征在于超聲處理的時間為10～30分鐘。超聲所使用的超濾膜為截留分子量1萬～3萬的超濾膜。
8.根據(jù)權(quán)利要求書1、2或3所述的制備方法，其特征在于在配制過程中的條件為避光。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種腦功能改善藥物乙酰谷酰胺注射液的制備方法。本方法將乙酰谷酰胺與磷酸鹽緩沖液共同配制，經(jīng)超聲、冷藏、超濾等技術(shù)處理，得到乙酰谷酰胺超濾液，在避光條件下與乙二胺四醋酸二鈉溶液共同配制、灌裝，再經(jīng)滅菌、燈檢、包裝后制成乙酰谷酰胺小容量注射劑。本工藝過程中乙酰谷酰胺與磷酸鹽緩沖液共同配制并經(jīng)冷藏、超聲、超濾技術(shù)處理，同時嚴(yán)格控制pH值、溫度、濃度、離子強(qiáng)度等工藝參數(shù)，確保了無效成份被完全去除，有效避免了乙酰谷酰胺的水解，減少了制劑中的有關(guān)物質(zhì)，使制成的制劑穩(wěn)定性好、刺激性小、澄明度改善、臨床療效確切。主要用于肝昏迷、偏癱、神經(jīng)外科手術(shù)等引起的昏迷、癱瘓及智力減退、記憶力障礙等。
文檔編號A61P25/00GK1830425SQ20051005146
公開日2006年9月13日 申請日期2005年3月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月8日
發(fā)明者郭智華 申請人:巴里莫爾制藥(通化)有限公司